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中別府 雄作(なかべっぷ ゆうさく) データ更新日:2019.08.19

教授 /  生体防御医学研究所 個体機能制御学部門 脳機能制御学分野


大学院(学府)担当

医学系学府 医科学専攻 脳機能制御学分野
医学系学府 医学専攻 脳機能制御学分野

その他の教育研究施設名

役職名

生体防御医学研究所長


電子メール
ホームページ
http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/nfg/index.html
九州大学 生体防御医学研究所 個体機能制御学部門 脳機能制御学分野 .
電話番号
092-642-6800
FAX番号
092-642-6791
就職実績-他大学
就職実績有, Research Associate, Howard Hughes Medical Institute, School of Medicine, Johns Hopkins University
1989年9月〜1990年8月
取得学位
理学博士
学位取得区分(国外)
なし
専門分野
生化学、分子生物学、神経科学
ORCID(Open Researcher and Contributor ID)
http://orcid.org/0000-0002-6739-242X
外国での教育研究期間(通算)
03ヶ年00ヶ月
活動概要
  我々は、生体がその代謝やシグナル伝達、生体防御反応、環境応答など種々の過程で産生する活性酸素による増殖性細胞の障害として「突然変異と発がん」に、さらに非増殖性細胞の障害として「細胞死と脳・神経変性」に注目して「活性酸素によるゲノム障害とその防御機構」の解明を進めている。
 8-オキソグアニン(8-oxoG)はほ乳動物の自然突然変異と発がんの原因であるが、MTH1(8-oxo-dGTPase)とOGG1(8-oxoG DNA glycosylase)はそのゲノム蓄積を抑制し、MUTYH(adenine DNA glycosylase)はゲノムに蓄積した8-oxoGに誤って取り込まれたアデニンを除去することで、突然変異と発がんを抑制する。8-oxoGは細胞死も誘導するが、MTH1とOGG1はそのゲノム蓄積を回避することで細胞死を抑制する。一方、MUTYHは8-oxoGに対合したアデニンの除去修復を介して細胞死を誘導する。そのため、酸化ストレスに曝された神経組織では、MUTYHに依存して神経細胞死とミクログリオーシスが誘導され、神経変性が進行する。
 ヌクレオチドプール中の(デオキシ)イノシン三リン酸は、ITPAとNUDT16により分解・排除される。ヒトやマウスにおけるITPAの欠損は、発育遅延と心機能異常、てんかん発作などを伴い、早期死の原因となる。ITPA/NUDT16欠損下でデオキシイノシンがゲノムに取り込まれるとMLH1/PMS2とp53に依存して細胞増殖が抑制される。
 アルツハイマー病(AD)患者の海馬ではインスリン産生低下によりグルコース代謝障害とミトコンドリア機能障害に陥るため、酸化ストレスの亢進が神経変性に関与することが死後脳のトランスクリプトーム解析から明らかになった(久山町研究)。ADモデルマウスにヒトミトコンドリア転写因子hTFAMを発現させると、ミトコンドリア機能の維持とTransthyretinの発現誘導により神経変性が抑制され、認知機能が改善される。AD大脳皮質では炎症反応や免疫疾患に関連する遺伝子の発現が顕著に増加しており、アミロイドーシスが脳内炎症応答を引き起こすことが示唆された。
 最初期遺伝子Fosbは脳ストレスに応答して発現が誘導されるが、海馬神経新生を促進することで海馬構造を維持し、てんかんを抑制する。Fosbはミクログリアの補体受容体C5aR1の発現を誘導し、脳内炎症応答を制御する。また、Fosbは神経幹細胞とアストロサイトのgalaectin-1発現を誘導するが、galectin-1も海馬神経新生を促進する。一方、筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者の運動神経の軸索腫大部にはgalectin-1が蓄積するが、ALSモデルマウスの軸索腫大はgalectin-1欠損で改善した。

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