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西田 基宏(にしだ もとひろ) データ更新日:2018.06.22

教授 /  薬学研究院 臨床薬学部門 創薬育薬研究施設統括室


主な研究テーマ
心臓の線維化の分子メカニズム解析
キーワード:線維化、細胞外ヌクレオチド、プリン受容体,心臓
2005.04.
心血管組織リモデリングにおける受容体作動性TRPC Ca2+ channel群の役割解析
キーワード:心血管リモデリング、TRPチャネル、カルシウムシグナル
2005.04.
活性酸素による心臓の老化制御機構の解析
キーワード:心筋老化,活性酸素,シグナリング
2010.04.
細胞内セカンドメッセンジャーの時空間的制御機構の解析
キーワード:reactive oxygen species, calcium, second messenger, heart failure
1996.04~2004.12.
従事しているプロジェクト研究
内分泌誘導型Ca2+チャネルを標的とした新規創薬展開
2011.04~2016.03, 代表者:西田基宏, 九州大学大学院薬学研究院, 日本
心血管リモデリングにおける内分泌誘導型Ca2+チャネル群の役割を明らかにし、新規心不全治療薬の開発に結びつける..
心血管組織リモデリングにおけるシルニジピンの評価
2011.04~2012.03, 代表者:西田基宏, 九州大学大学院薬学研究院, 日本
心血管リモデリングにおけるL/N型Ca2+チャネル拮抗薬シルニジピンの保護作用およびそのメカニズムを明らかにする..
システイン修飾による活性酸素受容体機能制御機構の解析
2008.04~2012.03, 代表者:西田基宏, 九州大学大学院薬学研究院, 日本
シグナルタンパク分子に含まれるシステイン残基の翻訳後修飾によって惹起される受容体発現変化とその生理機能との関連を明らかにする。.
心不全におけるG蛋白質の役割解析と新たな創薬標的の探索
2007.04~2010.03, 代表者:西田基宏, 九州大学大学院薬学研究院, 日本
心臓リモデリングに関わるG蛋白質シグナル経路の解析および心不全治療につながる新たな創薬シーズを探索する。.
保健医療分野における基礎研究推進事業(医薬基盤研究所)
2006.09~2007.03, 代表者:西田基宏, 九州大学薬学部, 日本
心臓の線維化形成に関わるシグナル経路の解明および線維化抑制薬探索に向けた新しいスクリーニング系を構築する。.
研究業績
主要著書
1. Nishida M, Sunggip C, Kitajima N & Kurose H, Angiotensin: New Research, Redox regulation of angiotensin receptor signaling in the heart., NOVA Publishers (New York), 2012.03.
2. Nishida M, Ohba M, Nakaya M & Kurose H., Heart Failure: Symptoms, Causes and Treatment Options, NOVA Publishers (New York), Edited by Wright MS. 51-72頁, 2011.03, Structural remodeling of the heart, including myocardial hypertrophy and fibrosis, is a key determinant for the clinical outcome of heart failure. A variety of evidence indicates the importance of neurohumoral factors, such as endothelin-1, angiotensin II, and norepinephrine for the initial phase of the development of cardiac remodeling. These agonists stimulate seven transmembrane spanning receptors that are coupled to heterotrimeric GTP-binding proteins (G proteins) of the Gi, Gq and G12 subfamilies. The pathophysiological roles of each G protein-mediated signaling have been revealed by studies using transgenic and knockout mice. Using specific pharmacological tools to assess the involvement of G protein signaling pathways, we have found that diacylglycerol-activated transient receptor potential canonical (TRPC) channels (TRPC3 and TRPC6), one of the downstream effectors regulated by Gαq, work as a key mediator in the development of cardiac hypertrophy. In contrast, we also revealed that activation of Gα12 family proteins in cardiomyocytes mediates pressure overload-induced cardiac fibrosis. Stimulation of purinergic P2Y6 receptors by extracellular nucleotides released by mechanical stretch is a trigger of Gα12-mediated fibrotic responses of the heart. Although cardiac fibrosis is believed to accompany with Gαq-mediated pathological hypertrophy that eventually results in heart failure, our results clearly show that cardiac fibrosis and hypertrophy are independent processes. These findings will provide a new insight into the molecular mechanisms underlying pathogenesis of heart failure..
主要原著論文
1. Shimauchi T, Numaga-Tomita T, Ito T, Nishimura A, Matsukane R, Oda S, Hoka S, Ide T, Koitabashi N, Uchida K, Sumimoto H, Mori Y, Nishida M, TRPC3-Nox2 complex mediates doxorubicin-induced myocardial atrophy, JCI Insight. Aug 3;2(15). pii: 93358 (2017). doi: 10.1172/jci.insight.93358., doi: 10.1172/jci.insight.93358., 2017.08, Myocardial atrophy is a wasting of cardiac muscle due to hemodynamic unloading. Doxorubicin is a highly effective anticancer agent but also induces myocardial atrophy through a largely unknown mechanism. Here, we demonstrate that inhibiting transient receptor potential canonical 3 (TRPC3) channels abolishes doxorubicin-induced myocardial atrophy in mice. Doxorubicin increased production of ROS in rodent cardiomyocytes through hypoxic stress–mediated upregulation of NADPH oxidase 2 (Nox2), which formed a stable complex with TRPC3. Cardiomyocyte-specific expression of TRPC3 C-terminal minipeptide inhibited TRPC3-Nox2 coupling and suppressed doxorubicin-induced reduction of myocardial cell size and left ventricular (LV) dysfunction, along with its upregulation of Nox2 and oxidative stress, without reducing hypoxic stress. Voluntary exercise, an effective treatment to prevent doxorubicin-induced cardiotoxicity, also downregulated the TRPC3-Nox2 complex and promoted volume load–induced LV compliance, as demonstrated in TRPC3-deficient hearts. These results illustrate the impact of TRPC3 on LV compliance and flexibility and, focusing on the TRPC3-Nox2 complex, provide a strategy for prevention of doxorubicin-induced cardiomyopathy..
2. 西田 基宏, The purinergic P2Y6 receptor heterodimerizes with the angiotensin AT1 receptor to promote angiotensin II-induced hypertension, Science Signaling, doi: 10.1126/scisignal.aac9187., Vol. 9, Issue 411, ra7, 2016.01, The angiotensin (Ang) type 1 receptor (AT1R) promotes functional and structural integrity of the arterial wall to contribute to vascular homeostasis, but this receptor also promotes hypertension. In our investigation of how Ang II signals are converted by the AT1R from physiological to pathological outputs, we found that the purinergic P2Y6 receptor (P2Y6R), an inflammation-inducible G protein (heterotrimeric guanine nucleotide–binding protein)–coupled receptor (GPCR), promoted Ang II–induced hypertension in mice. In mice, deletion of P2Y6R attenuated Ang II–induced increase in blood pressure, vascular remodeling, oxidative stress, and endothelial dysfunction. AT1R and P2Y6R formed stable heterodimers, which enhanced G protein–dependent vascular hypertrophy but reduced β-arrestin–dependent AT1R internalization. Pharmacological disruption of AT1R-P2Y6R heterodimers by the P2Y6R antagonist MRS2578 suppressed Ang II–induced hypertension in mice. Furthermore, P2Y6R abundance increased with age in vascular smooth muscle cells. The increased abundance of P2Y6R converted AT1R-stimulated signaling in vascular smooth muscle cells from β-arrestin–dependent proliferation to G protein–dependent hypertrophy. These results suggest that increased formation of AT1R-P2Y6R heterodimers with age may increase the likelihood of hypertension induced by Ang II..
3. Motohiro Nishida, Nakaya Michio, Hitoshi Kurose, Tajima M, Hashimoto A, GRK6 deficiency in mice causes autoimmune disease due to impaired apoptotic cell clearance., Nature Communications, doi: 10.1038/ncomms2540, 4, 1532, 2013.04.
4. Motohiro Nishida, 北島直幸, Hitoshi Kurose, Recombinant mitochondrial transcription factor A protein inhibits nuclear factor of activated T cells signaling and attenuates pathological hypertrophy of cardiac myocytes., Mitochondrion, 12, 449-458, 2012.09.
5. Motohiro Nishida, 北島直幸, Hitoshi Kurose, Hydrogen sulfide anion regulates redox signaling via electrophile sulfhydration., Nature Chemical Biology, 8, 714-724, 2012.07, クスリはリスクである反面、毒も低用量で使えば薬になりうる。硫化水素は呼吸停止を誘発する猛毒ガスとして知られている。我々は、低用量の硫化水素が心筋梗塞後の慢性心不全を抑制することを初めて明らかにした。すなわち、硫化水素(H2S)はpH7.4の溶液中でほとんどが求核性の高いアニオン(HS-)として存在し、生体内で生じる親電子物質と反応し、これを消去することを新たに見出した。マウス心臓では、心筋梗塞後の心臓に8-nitro-cGMPをはじめとする親電子性の高い酸化物質が生成し、親電子物質が細胞内シグナルタンパク質の一つであるH-Ras(GTP結合タンパク質)に機能修飾を与え、心筋老化を誘導することがわかった。HS-はこれを直接抑制することで心不全を改善することを個体レベルで実証した。.
6. Kitajima N, Watanabe K, Morimoto S, Sato Y, Kiyonaka S, Hoshijima M, Ikeda Y, Nakaya M, Ide T, Mori Y, Kurose H and Nishida M., TRPC3-mediated Ca2+ influx contributes to Rac1-mediated production of reactive oxygen species in MLP-deficient mouse hearts., Biochemical Biophysical Research Communications, 409, 108-113, 2011.05.
7. Nishida M, Ogushi M, Suda R, Toyotaka M, Saiki S, Kitajima N, Nakaya M, Kim K-M, Ide T, Sato Y, Inoue K and Kurose H., Heterologous down-regulation of angiotensin type1 receptors by purinergic P2Y2 receptor stimulation through S-nitrosylation of NF-kB., Proceedings of National Academy of Sciences USA, 108, 6662-6667, 2011.04, 遺伝子の構成成分である核酸(ヌクレオチド)は細胞外で重要なシグナル伝達物質として働くことが知られている。しかし、心臓における細胞外ヌクレオチドの役割についてはよくわかっていない。我々は、細胞外ヌクレオチドが細胞内で一酸化窒素の生成を誘導することで炎症性の転写因子(NF-kB)を抑制し、結果的に心血管病の重要仲介因子であるアンジオテンシンIIの作用する受容タンパク質(AT1受容体)の発現量を低下させることを見出した。細胞外ヌクレオチドは高血圧などの物理的圧負荷によって遊離されることから、細胞外ヌクレオチドがレニン・アンジオテンシン系の負のチューナーとして働く可能性が初めて示された。.
8. Nishida M, Ogushi M, Suda R, Toyotaka M, Saiki S, Kitajima N, Nakaya M, Kim K-M, Ide T, Sato Y, Inoue K and Kurose H, Heterologous down-regulation of angiotensin type1 receptors by purinergic P2Y2 receptor stimulation through S-nitrosylation of NF-kB., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 10.1073/pnas.1017640108, 108, 6662-6667, 2011.04.
9. Kinoshita H, Kuwahara K, Nishida M, Jiang Z, Rong X, Kiyonaka S, Kuwabara Y, Kurose H, Inoue R, Mori Y, Li Y, Nakagawa Y, Usami S, Fujiwara M, Yamada Y, Minami T, Ueshima K and Nakao K., Inhibition of TRPC6 channel activity contributes to the anti-hypertrophic effects of natriuretic peptides-guanylyl cyclase-A signaling in the heart., Circulation Research, in press, 2010.06.
10. Nishida M, Watanabe K, Sato Y, Nakaya M, Kitajima K, Ide T, Inoue R and Kurose H., Phosphorylation of TRPC6 channels at Thr69 is required for anti-hypertrophic effects of phosphodiesterase 5 inhibition., J. Biol. Chem., 285, 13244-13253, 2010.05, ctivation of Ca2+ signaling induced by receptor stimulation and mechanical stress plays a critical role in the development of cardiac hypertrophy. A canonical transient receptor potential protein subfamily member TRPC6, which is activated by diacylglycerol (DAG) and mechanical stretch, works as an upstream regulator of Ca2+ signaling pathway. Although activation of protein kinase G (PKG) inhibits TRPC6 channel activity and cardiac hypertrophy, respectively, it is unclear whether PKG suppresses cardiac hypertrophy through inhibition of TRPC6. Here, we show that inhibition of cGMP-selective phosphodiesterase 5 (PDE5) suppresses endothelin-1-, DAG analog- and mechanical stretch-induced hypertrophy through inhibition of Ca2+ influx in rat neonatal cardiomyocytes. Inhibition of PDE5 suppressed the increase in frequency of Ca2+ spikes induced by agonists or mechanical stretch. However, PDE5 inhibition did not suppress the hypertrophic responses induced by high KCl or the activation of protein kinase C, suggesting that PDE5 inhibition suppresses Ca2+ influx itself or molecule(s) upstream of Ca2+ influx. PKG activated by PDE5 inhibition phosphorylated TRPC6 proteins at Thr69 and prevented TRPC6-mediated Ca2+ influx. Substitution of Ala for Thr69 in TRPC6 abolished the anti-hypertrophic effects of PDE5 inhibition. In addition, chronic PDE5 inhibition by oral sildenafil treatment actually induced TRPC6 phosphorylation in mouse hearts. Knockdown of regulator of G protein signaling 2 (RGS2) and RGS4, both of which are activated by PKG to reduce Gαq-mediated signaling, did not affect the suppression of receptor-activated Ca2+ influx by PDE5 inhibition. These results suggest that phosphorylation and functional suppression of TRPC6 underlies prevention of pathological hypertrophy by PDE5 inhibition..
11. Nishida M, Suda R, Tanabe S, Onohara N, Nakaya M, Kanaho Y, Sumimoto H, Sato Y and Kurose H., Pertussis toxin upregulates angiotensin type1 receptors through TLR4-mediated Rac activation., J. Biol. Chem., 285, 15268-15277, 2010.05, Pertussis toxin (PTX) is recognized as a specific tool that uncouples receptors from Gi and Go through ADP-ribosylation. During the study analyzing the effects of PTX on AT1R function in cardiac fibroblasts, we found that PTX increases the number of angiotensin type 1 receptor (AT1R) and enhances AT1R-mediated response. Microarray analysis revealed that PTX increases the induction of interleukin (IL)-1β among cytokines. Inhibition of IL-1β suppressed the enhancement of AT1R-mediated response by PTX. PTX increased the expression of IL-1β and AT1R through NF-κB, and a small GTP-binding protein Rac mediated PTX-induced NF-κB activation through NADPH oxidase-dependent production of reactive oxygen species. PTX induced biphasic increases in Rac activity and the Rac activation in a late but not an early phase was suppressed by IL-1β siRNA, suggesting that IL-1β-induced Rac activation contributes to the amplification of Rac-dependent signaling induced by PTX. Furthermore, inhibition of Toll-like receptor 4 (TLR4) abolished PTX-induced Rac activation and enhancement of AT1R function. However, ADP-ribosylation of Gi/Go by PTX was not affected by inhibition of TLR4. Thus, PTX binds to two receptors: one is TLR4 that activates Rac, and another is the binding site that is required for ADP-ribosylation of Gi /Go..
12. Numaga T, Nishida M, Kiyonaka S, Kato K, Katano M, Mori E, Kurosaki T, Inoue R, Hikida M, Putney JW Jr, and Mori Y., Ca2+ influx and protein scaffolding via TRPC3 sustain PKCβ and ERK activation in B cells., Journal of Cell Science, 123, 927-938, 2010.03.
13. Kiyonaka S, Kato K, Nishida M, Mio K, Numaga T, Sawaguchi Y, Yoshida T, Wakamori M, Mori E, Numata T, Ishii M, Takemoto H, Ojida A, Watanabe K, Uemura A, Kurose H, Morii T, Kobayashi T, Sato Y, Sato C, Hamachi I and Mori Y., Selective and direct inhibition of TRPC3 channels underlies biological activities of a pyrazole compound., Proc Natl Acad Sci USA. , Vol. 106, No.13, 5400-5405, 2009.03.
14. Nishida M, Sato Y, Uemura A, Narita Y, Tozaki-Saitoh H, Nakaya M, Ide T, Suzuki K, Inoue K, Nagao T & Kurose H., P2Y6 receptor-Ga12/13 signalling in cardiomyocytes triggers pressure overload-induced cardiac fibrosis, The EMBO Journal, Vol27, No.23, 3104-3115, 2008.12.
15. Nishida M, Onohara N, Sato Y, Suda R, Ogushi M, Tanabe S, Inoue R, Mori Y & Kurose H., Galpha12/13-mediated upregulation of TRPC6 negatively regulates endothelin-1-induced cardiac myofibroblast formation and collagen synthesis through NFAT activation., The Journal of Biological Chemistry, 282, 23117-23128, 2007.08.
16. Onohara N, Nishida M, Inoue R, Kobayashi H, Sumimoto H, Sato Y, Mori Y, Nagao T & Kurose H., TRPC3 and TRPC6 are essential for angiotensin II-induced cardiac hypertrophy., The EMBO Journal, 25, 5305-5316, 2006.11.
17. Nishida M, Tanabe S, Maruyama Y, Mangmool S, Urayama K, Nagamatsu Y, Takagahara S, Turner JH, Kozasa T, Kobayashi H, Sato Y, Kawanishi T, Inoue R, Nagao T, and Kurose H., Ga12/13-and reactive oxygen species-dependent activation of c-Jun NH2-terminal kinase and p38 MAPK by angiotensin receptor stimulation in rat neonatal cardiomyocytes., The Journal of Biological Chemistry, 10.1074/jbc.M409710200, 280, 18, 18434-18441, 280, 18434-18441, 2005.04.
18. Nishida M, Sugimoto K, Hara Y, Mori E, Morii T, Kurosaki T & Mori Y, Amplification of receptor signalling by Ca2+ entry-mediated translocation and activation of PLCg2 in B lymphocytes., The EMBO Journal, 22, 4677-4688, 2003.09.
19. Nishida M, Schey KL, Takagahara S, Kontani K, Katada T, Urano Y, Nagano T, Nagao T & Kurose H, Activation mechanism of Gi and Go by reactive oxygen species., The Journal of Biological Chemistry, 277, 9036-9042, 2002.03.
20. Nishida M, Takagahara S, Maruyama Y, Sugimoto Y, Nagao T & Kurose H, Gbg counteracts Gaq signaling upon a1-adrenergic receptor stimulation., Biochemical and Biophysical Research Communication, 291, 995-1000, 2002.02.
21. Nishida M, Maruyama Y, Tanaka R, Kontani K, Nagao T, & Kurose H, Gai and Gao are target proteins of reactive oxygen species., Nature, 408, 492-495, 2000.12.
22. Nishida M, Urushidani T, Sakamoto K & Nagao T, l-cis Diltiazem attenuates intracellular Ca2+ overload by metabolic inhibition in guinea pig myocytes., The European Journal of Pharmacology, 385, 225-230, 1999.12.
23. Nishida M, Nagao T & Kurose H, Activation of Rac1 increases c-Jun NH2-terminal kinase activity and DNA fragmentation in a calcium-dependent manner in rat myoblast cell line H9c2., Biochemical and Biophysical Research Communication, 262, 350-354, 1999.08.
24. Nishida M, Sakamoto K, Urushidani T & Nagao T, Treatment with l-cis diltiazem before reperfusion reduces infarct size in the ischemic rabbit heart in vivo., The Journal of Pharmaceutical Sciences, 80, 319-325, 1999.07.
主要総説, 論評, 解説, 書評, 報告書等
1. Nishida M, Roles of heterotrimetric GTP-binding proteins in the progression of heart failure., J. Pharmacol. Sci., 2011.06, [URL].
2. Nishida M, Kitajima N, Saiki S, Nakaya M & Kurose H, Regulation of angiotensin II receptor signaling by cysteine modification of NF-kB., Nitric Oxide, 2011.08, [URL].
3. Nishida M, Kitajima N, Saiki S, Nakaya M & Kurose H., Regulation of angiotensin II receptor signaling by cysteine modification of NF-kB., Nitric Oxide, in press..
4. Nishida M. , Heterotrimetric G protein signaling in Heart Failure. , J. Pharmacol. Sci., in press..
5. 西田基宏,齊木翔太,北島直幸,仲矢道雄,佐藤陽治,黒瀬等, TRPCチャネルのリン酸化による心血管機能制御, 薬学雑誌, 2010.12.
6. 西田基宏,黒瀬等, アンジオテンシンIIと活性酸素シグナル, Heart View, 2010.10.
7. 西田基宏,大場三奈,仲矢道雄,黒瀬等, 三量体G蛋白質シグナリングを介した心不全発症の分子機構, 日本薬理学雑誌, 2010.05.
8. 西田基宏,渡辺健太,仲矢道雄,黒瀬等, ジアシルグリセロール感受性TRPCチャネルを介した心肥大誘導のメカニズム, 薬学雑誌, 2010.03.
9. 西田基宏,仲矢道雄,黒瀬等, G12/13タンパク質による活性酸素シグナリング, 実験医学 増刊, Vol. 27, No.15, 75-79, 2009.09.
10. 西田基宏,佐藤陽治,仲矢道雄,黒瀬等, Gタンパク質共役型受容体-TRPCチャネルタンパク複合体形成による心肥大シグナル制御, 日本薬理学雑誌, Vol. 134, No.3, 131-136 , 2009.09.
11. 西田基宏, 心不全治療の新たな標的としてのTRPCチャネル, 日本薬理学雑誌, Vol. 132, No.8, 130-131, 2008.08.
12. Nishida M, Kurose H, Roles of TRP channels in the development of cardiac hypertrophy., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. , Vol.378,395-406, 2008.07.
13. Nishida M, Hara Y, Yoshida T, Inoue R & Mori Y., TRP channels: formation of signal complex and regulation of cellular functions, Microcirculation, 13, 535-550, 2006.09.
14. Mori Y, Nishida M, Shimizu S, Ishii M, Yoshinaga T, Ino M, Sawada K & Niidome T, Mice lacking the a1B subunit (CaV 2.2) reveals a predominant role of N-type Ca2+ channels in the sympathetic regulation of circulatory system., Trends in Cardiovascular Medicine, 12, 270-275, 2002.12.
15. 西田基宏、長尾拓、黒瀬等, 虚血障害とGタンパク質 , ファルマシア, 37巻 285-289, 2001.04.
主要学会発表等
1. 西田 基宏, New strategies for drug development of heart failure, Medical Research Seminar in Malaysia Sabah University, 2017.01.
2. 西田 基宏, Myocardial early senescence mediated by mitochondria-cytoskeleton interaction, The 39th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan, 2016.12, Myocardial early senescence mediated by mitochondria-cytoskeleton interaction.
3. 西田 基宏, Regulation of cardiac oxygen remodeling via electrophilic modification of Drp1, The 89th Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society, 2017.09.
4. 西田 基宏, TRPC channels in cardiovascular stress resilience, International and Interdisciplinary Symposium 2016 “Towards a New Era of Cardiovascular Research, 2016.07.
5. 西田 基宏, Redox regulation of G proteins in cardiac remodeling, The 9th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide, 2016.05.
6. 西田基宏, 心臓リモデリングにおけるTRPCチャネルの役割, 細胞電気薬理研究会, 2012.03.
7. 西田基宏,北島直幸,仲矢道雄,黒瀬等, 心臓の線維化におけるジアシルグリセロール活性化型TRPCチャネルの役割, 日本薬理学会年会, 2012.03.
8. 西田基宏, 心臓リモデリングにおける親電子修飾の役割と硫化水素による保護効果, 第2回日本学術振興会レドックス・ライフイノベーション第170委員会, 2011.07.
9. 西田基宏, 心不全におけるG蛋白質の酸化修飾と硫化水素による制御, 千里ライフサイエンスセミナー「ストレス応答の分子メカニズム」, 2011.11.
10. Motohiro Nishida, Sulfhydration of electrophiles underlies protection against reactive oxygen species-mediated cardiac senescence by hydrogen sulfide., The 10th JBS Biofrontier Symposium -New aspects of phospholipid biology and medicine 2011, 2011.11.
11. 西田基宏, Study on the role of heterotrimeric G protein signaling pathways for the treatment of heart failure, 第84回日本薬理学会年会, 2011.03.
12. 西田基宏、大串真理子、須田玲子、仲矢道雄、黒瀬等, 活性酸素/NOシグナル複合体形成によるNF-kBの機能制御, 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会BMB2010, 2010.12.
13. Nishida M, Ogushi M, Suda R, Nakaya M & Kurose H., ATP decreases angiotensin type 1 receptor expression through S-nitrosylation of nuclear factor kB., The 6th international conference on the biology, chemistry, and therapeutic applications of nitric oxide (NO2010), 2010.06, Expression of Angiotensin (Ang) II type 1 receptor (AT1R) is one of major factors that determine Ang II-induced cardiovascular functions. We here demonstrated that AT1R-induced increase in intracellular Ca2+ concentration ([Ca2+]i increase) is inhibited by ATP treatment in rat cardiac fibroblasts. The number of AT1R was decreased by ATP. ATP increased nuclear factor of activated T cells (NFAT) activity through P2Y2 receptor. NFAT activation increased the expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS), and the suppression of AT1R-induced [Ca2+]i increase by ATP was canceled by the inhibition of iNOS. Expression of AT1R is regulated by NF-κB activity and iNOS-induced NO inhibits NF-κB activity through S-nitrosylation of p65 subunit of NF-κB at Cys38. The suppression of AT1R-induced [Ca2+]i increase by ATP was canceled by overexpression of p65 (C38S) mutant. Furthermore, p65 was coprecipitated with iNOS and inhibition of p65-iNOS interaction canceled the S-nitrosylation of p65 induced by ATP stimulation. These results suggest that locally generated NO leads to S-nitrosylation of p65 at Cys38 via interaction of p65 with iNOS proteins, and S-nitrosylation of p65 underlies heterologous down-regulation of AT1R by purinergic P2Y2 receptor stimulation in rat cardiac fibroblasts..
14. Nishida M, Kitajima N, Nakaya M, Ide T, Sato Y & Kurose H., Inhibition of phosphodiesterase 5 prevents cardiac hypertrophy through phosphorylation of TRPC6 at Thr69., XX World Congress of the International Society for Heart Research 2010 Kyoto (ISHR2010), 2010.05.
15. 西田基宏,西岡絹恵,有吉麻里奈,仲矢道雄,黒瀬等, TRPCチャネルのリン酸化による血管緊張性の制御, 日本薬学会第130年会, 2010.03.
16. 西田基宏,黒瀬等,渡辺健太,清中茂樹,森泰生, 心肥大を仲介するTRPCチャネル, 第83回日本薬理学会年会, 2010.03.
17. 西田基宏, 心不全を制御する三量体G蛋白質, 京都大学先端医工学研究ユニットH21年度研究発表交流会, 2010.03.
18. 西田基宏,仲矢道雄,黒瀬等, S-ニトロシル化修飾によるアンジオテンシン受容体シグナリングの調節, 第83回日本薬理学会年会, 2010.03.
19. Nishida M, Diacylglycerol-activated TRPC channels as a new therapeutic target of heart failure., The 9th International Symposium on ‘Recent Trends in Pharmaceutical Sciences’., 2010.02, In excitable cardiomyocytes, changes in the frequency, shape, or amplitude of Ca2+ transients evoked by Ca2+ influx-induced Ca2+ release have been suggested to encode signals for induction of hypertrophy. A partial depolarization of plasma membrane by receptor stimulation is reported to increase the frequency of Ca2+ oscillations leading to activation of the nuclear factor of activated T cells (NFAT), a hypertrophic transcription factor that is predominantly regulated by calcineurin. Canonical transient receptor potential (TRPC) subfamily proteins were recently identified as a molecular candidate of receptor-activated cation channels. Among 7 TRPC homologues (C1-C7), diacylglycerol (DAG)-activated TRPC channels (C3, C6, C7) have been implicated in agonist-induced membrane depolarization in vascular systems. It has been thought that the sustained increase in intracellular Ca2+ concentration ([Ca2+]i) for hypertrophy occurs via Gq-stimulated production of inositol-1,4,5-trisphosphate (IP3) and IP3-mediated release of Ca2+ from intracellular store. However, we found that DAG-activated TRPC3 and TRPC6 channels are responsible for agonist-induced membrane depolarization in rat neonatal cardiomyocytes. As inhibition of either TRPC3 or TRPC6 completely suppressed agonist-induced NFAT activation and hypertrophic responses, TRPC3 and TRPC6 may form a heterotetramer channels. In addition, treatment with a TRPC3-selective blocker, pyrazole-3, attenuates pressure overload-induced cardiac hypertrophy and impairment of left ventricular function in mice. As TRPC channels participate in pathological hypertrophy but not physiological contraction and the relaxation cycle, these results suggest that DAG-activated TPRC channels are a new target for the treatment of heart failure..
20. Nishida M, Role of diacylglycerol-activated TRPC channels in the development of heart failure., The 6th Japan-Korea Conference on Cellular Signaling for Young Scientists., 2009.11, In excitable cardiomyocytes, changes in the frequency, shape, or amplitude of Ca2+ transients evoked by Ca2+ influx-induced Ca2+ release have been suggested to encode signals for induction of hypertrophy. A partial depolarization of plasma membrane by receptor stimulation is reported to increase the frequency of Ca2+ oscillations leading to activation of the nuclear factor of activated T cells (NFAT), a hypertrophic transcription factor that is predominantly regulated by calcineurin. Canonical transient receptor potential (TRPC) subfamily proteins were recently identified as a molecular candidate of receptor-activated cation channels. Among 7 TRPC homologues (C1-C7), diacylglycerol (DAG)-activated TRPC channels (C3, C6, C7) have been implicated in agonist-induced membrane depolarization in vascular systems. It has been thought that the sustained increase in intracellular Ca2+ concentration ([Ca2+]i) for hypertrophy occurs via Gq-stimulated production of inositol-1,4,5-trisphosphate (IP3) and IP3-mediated release of Ca2+ from intracellular store. However, we found that DAG-activated TRPC3 and TRPC6 channels are responsible for agonist-induced membrane depolarization in rat neonatal cardiomyocytes. As inhibition of either TRPC3 or TRPC6 completely suppressed agonist-induced NFAT activation and hypertrophic responses, TRPC3 and TRPC6 may form a heterotetramer channels. In addition, treatment with a TRPC3-selective blocker, pyrazole-3, attenuates pressure overload-induced cardiac hypertrophy and impairment of left ventricular function in mice. As TRPC channels participate in pathological hypertrophy but not physiological contraction and the relaxation cycle, these results suggest that DAG-activated TPRC channels are a new target for the treatment of heart failure..
21. Nishida M, Down-regulation of angiotensin receptors by S-nitrosylation of NF-κB., Society for Free Radical Research (SFRR) International., 2009.09.
22. Nishida M, TRPC channels as a new therapeutic target for heart failure., The 36th Congress of the International Union of Physiological Sciences (IUPS2009), 2009.07.
23. Nishida M, Sato Y, Uemura A, Tozaki-Saitoh H, Nakaya M, Inoue K & Kurose H., P2Y6 receptor-Gα12/13 signaling triggers pressure overload-induced cardiac fibrosis., Fukuoka Purine 2009 (Joint with JSPS Core-to-Core Program A Satellite Symposium for IUPS2009), 2009.07.
24. 西田基宏、佐藤陽治、井上隆司、森泰生、黒瀬等, 心臓の病的肥大におけるTRPCチャネルの役割, 日本薬学会第129年会, 2009.03.
25. 西田基宏、佐藤陽治、仲矢道雄、井上隆司、森泰生、黒瀬等, 受容体-TRPCチャネルの機能的共役による心肥大シグナル制御, 第82回日本薬理学会年会, 2009.03.
26. Motohiro Nishida, Extracellular nucleotides trigger pressure overload-induced cardiac fibrosis through P2Y6R-Galpha12/13 signaling pathways., KUSCR Japan/Korea Conference on Cellular Signaling 2008, 2008.12.
27. 西田基宏、大串真理子、須田玲子、仲矢道雄、黒瀬等, S-ニトロシル化修飾によるアンジオテンシン受容体の調節機構, 生化学会・分子生物学会合同大会BMB2008, 2008.12.
特許出願・取得
特許出願件数  2件
特許登録件数  0件
学会活動
所属学会名
日本毒性学会
日本循環薬理学会
心脈管作動物質学会
日本生理学会
日本酸化ストレス学会
NO学会
日本生化学会
国際心臓研究学会
日本薬学会
日本薬理学会
学協会役員等への就任
2017.04, 日本薬学会生物系部会, 運営委員.
2017.04, 日本薬学会薬理系部会, 運営委員.
2017.01, 日本循環薬理学会, 評議員.
2018.01, 心脈管作動物質学会, 評議員.
2010.04, 国際心臓研究学会, 評議員.
2017.04, 日本生理学会, 評議員.
2017.04, 日本酸化ストレス学会, 評議員.
2017.04, 日本毒性学会, 評議員.
2017.04, 日本NO学会, 理事.
2012.04~2019.03, 日本薬学会.
2011.04~2012.03, 日本薬理学会, 評議員.
2009.05, 日本NO学会, 評議員.
学会大会・会議・シンポジウム等における役割
2018.05.17~2018.05.18, 日本酸化ストレス学会・日本NO学会合同学術集会, 座長.
2018.03.28~2018.03.30, 日本生理学会大会, 座長.
2012.12.14~2012.12.16, 第85回日本生化学会大会, 座長(Chairmanship).
2013.03.21~2013.03.23, 第86回日本薬理学会年会, 座長(Chairmanship).
2012.03.29~2012.03.31, 第132回日本薬学会年会, 座長(Chairmanship).
2012.06.13~2012.06.14, 第8回生理研TRPチャネル研究会, 司会(Moderator).
2012.03.14~2012.03.16, 第85回日本薬理学会年会, 座長(Chairmanship).
2010.05.13~2010.05.14, 第13回日本NO学会, 座長(Chairmanship).
2010.06.02~2010.06.03, 第7回生理研TRPチャネル研究会, 司会(Moderator).
2010.06.03~2010.06.04, 第6回生理研TRPチャネル研究会, 座長(Chairmanship).
2010.06~2010.06, 第6回国際NO学会, 座長(Chairmanship).
2010.12.07~2010.12.10, 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会BMB2010, 座長(Chairmanship).
2010.09.11~2010.09.11, 薬学会薬理系部会・次世代の会, 座長(Chairmanship).
2010.06.03~2009.06.04, 生理研TRPチャネル研究会, 座長(Chairmanship).
2010.03.28~2010.03.28, 日本薬学会第130回年会, 座長(Chairmanship).
2010.03.16~2010.03.18, 日本薬理学会年会, 座長(Chairmanship).
2009.11.25~2009.11.26, 生理研心血管チャネル・トランスポーター研究会, 座長(Chairmanship).
2009.10.21~2009.10.24, 第82回生化学会大会, 座長(Chairmanship).
2009.06.04~2009.06.05, 生理研TRPチャネル研究会, 座長(Chairmanship).
2009.05.16~2009.05.17, 生化学会・九州部会, 座長(Chairmanship).
2009.03.27~2009.03.27, 日本薬学会, 座長(Chairmanship).
2009.03.18~2009.03.18, 日本薬理学会, 座長(Chairmanship).
2008.11~2008.11, 生理研研究会・イオンチャネル・トランスポーターと心血管機能, 座長(Chairmanship).
2008.06~2008.06, 生理研TRPチャネル研究会, 座長(Chairmanship).
2008.03, 日本薬理学会, 優秀発表賞・審査員.
2008.03, 日本薬学会, 座長(Chairmanship).
2008.01, 若手合同ワークショップセミナー, 座長(Chairmanship).
2007.09, 生理研ATP研究会, 座長(Chairmanship).
2006.03, 日本薬学会, 座長(Chairmanship).
2012.04.01~2013.03.31, 日本薬理学会・次世代の会, シンポジウムにおける若手主催の企画.
2012.06.14~2012.06.15, 第8回生理研TRPチャネル研究会, 世話人.
2011.06.02~2011.06.03, 第7回生理研TRPチャネル研究会, 世話人.
2010.12.20~2010.12.20, 第一回九州エリア薬理・生理学若手研究会, 世話人.
2009.08.24~2009.08.24, 日本薬学会薬理系部会・若手の会, 若手主催シンポジウムの企画.
2009.03.01~2013.03.31, 日本薬理学会・次世代の会, シンポジウムにおける若手主催の企画.
学術論文等の審査
年度 外国語雑誌査読論文数 日本語雑誌査読論文数 国際会議録査読論文数 国内会議録査読論文数 合計
2017年度 52  53 
2016年度 36  36 
2011年度 12      12 
2010年度    
2009年度    
2008年度    
2007年度      
2006年度      
2005年度      
2004年度      
2003年度      
受賞
日本酸化ストレス学会学術賞 受賞, 日本酸化ストレス学会, 2018.05.
第25回 アステラス病態代謝研究会 最優秀理事長賞受賞, 財団法人アステラス病態代謝研究会, 2014.10.
優秀ポスター賞, The 33rd Naito Conference, 2012.06.
日本薬理学会学術奨励賞, 日本薬理学会, 2011.03.
国際NO学会Young Investigator Award (YIA)受賞, 国際NO学会, 2010.07.
九州大学 研究・産学官連携活動表彰, 九州大学, 2009.05.
文部科学大臣表彰若手科学者賞, 文部科学省, 2006.04.
国際心臓研究(ISHR)学会Young Investigator Award (YIA)受賞, 国際心臓研究(ISHR)学会, 2006.12.
日本薬理学会年会優秀発表者賞, 日本薬理学会, 2007.03.
研究資金
科学研究費補助金の採択状況(文部科学省、日本学術振興会)
2014年度~2018年度, 新学術領域研究, 分担, 酸素受容・活性化に伴うリガンドシグナルの生成と制御.
2016年度~2018年度, 基盤研究(B), 代表, 環境因子によるミトコンドリア機能変化を介する新しい老化モデル.
2016年度~2018年度, 基盤研究(B), 代表, メカノ作動性分子による生体恒常性維持機構の解明と運動模倣薬のストラテジー構築
.
2013年度~2014年度, 挑戦的萌芽研究, 代表, 親電子シグナルを機軸とした心筋レドックス恒常性制御基盤の構築と心不全治療への応用.
2013年度~2015年度, 基盤研究(B), 代表, TRPC3/6複合体チャネル形成による心筋ホメオスタシス制御機構の解析.
2011年度~2012年度, 挑戦的萌芽研究, 代表, アミノ酸作動性チャネルによる細胞外マトリックス制御機構の解明.
2010年度~2011年度, 若手研究(A), 代表, 心臓リモデリングにおける受容体作動性カチオンチャネルTRPC3の役割解析.
2008年度~2012年度, 新学術領域研究, 代表, システイン修飾による活性酸素受容体機能制御機構の解明.
2007年度~2009年度, 若手研究(A), 代表, 心不全に関わるG蛋白質シグナリング経路の解析と新たな治療標的の探索.
2004年度~2005年度, 特定領域研究, 代表, PLCタンパク複合体形成による細胞死シグナル誘導のメカニズム.
2002年度~2003年度, 若手研究(B), 代表, 活性酸素によって活性化されるCa2+ channelの生理的役割の解明.
2002年度~2003年度, 特定領域研究, 代表, 活性酸素によるCa2+流入を介した細胞周期の制御機構の解明.
2001年度~2001年度, 特別研究員奨励費, 代表, 心筋の虚血時におこる細胞内情報伝達系の機構の解明.
競争的資金(受託研究を含む)の採択状況
2012年度~2013年度, 熊本大学発生医学研究所共同研究助成金, 代表, 低分子量G蛋白質H-Rasの酸化修飾による活性化の分子機構の解明.
2004年度~2005年度, 厚生労働科学研究費補助金 (厚生労働省), 代表, テーラーメイド医療に向けた不整脈誘起性薬剤の先端的スクリーニング系の開発に関する研究.
2006年度~2008年度, 医薬基盤研究所助成金, 代表, G蛋白質共役型受容体を介した心臓線維化のメカニズム解析と創薬への展開.
共同研究、受託研究(競争的資金を除く)の受入状況
2012.04~2013.03, 代表, シルニジピンの心筋保護作用に関する研究.
2012.04~2013.03, 代表, チャネル創薬共同研究/イオンチャネルの機能と疾患への関与を解析し、創薬標的としての可能性を検証する。.
2011.04~2012.03, 代表, 血管内皮障害に対するシルニジピンの薬効解析.
2010.05~2011.03, 代表, 心不全モデル動物を用いたシルニジピンの評価.
寄附金の受入状況
2010年度, 持田記念財団/持田製薬, 持田記念医学薬学振興財団助成金/
心不全におけるプリン作動性受容体シグナリングの役割解析.
2009年度, 内藤記念財団/エーザイ株式会社, 内藤記念財団助成金/
心肥大形成における電位非依存性TRPCチャネルの役割解析
.
2008年度, 中冨健康科学振興財団助成金, 中冨健康科学振興財団助成金/
心不全時に心筋が機能低下を示すメカニズムの解析
.
2008年度, サッポロ生物科学振興財団助成金, サッポロ生物科学振興財団助成金/
心不全治療に向けた新規治療薬スクリーニング法の構築.
2006年度, 武田科学振興財団, 武田科学振興財団薬学系研究奨励助成金/
線維化形成因子を指標とした心不全重症度の定量的評価法の確立.
2006年度, 花王芸術・科学財団/花王, 花王芸術・科学財団研究助成金/
機械的伸展刺激により活性化されるGタンパク質共役型受容体の解析.
2005年度, 中島記念国際交流財団/学術振興会, 中島記念国際交流財団 若手研究者助成金/
心不全形成におけるG13タンパク質を介したCa2+シグナル経路の役割の解析.
2005年度, 内藤記念科学振興財団/エーザイ, 内藤記念科学振興財団 科学奨励助成金/
心不全形成における三量体GTP結合タンパク質G13を介した新規シグナル経路の役割の解明.
2005年度, 医科学応用研究財団/スズケン, 医科学応用研究財団助成金/
圧負荷により引き起こされる心筋線維化のメカニズム解析.
2005年度, 日本心臓財団, 日本心臓財団研究奨励金/
Gタンパク質を介した心筋線維化のメカニズム解析.
2005年度, かなえ医薬振興財団, かなえ医薬振興財団助成金/
圧負荷による心筋線維化の分子メカニズムの解析.
2005年度, 上原記念生命科学財団/大正製薬, 上原記念生命科学財団助成金/
Gタンパク質の酸化と心不全形成との関連.
2004年度, 持田記念医学薬学振興財団, 持田記念医学薬学振興財団助成金/
テーラーメイド医療に向けた不整脈誘起性薬剤の先端的スクリーニング系の開発に関する研究.
2004年度, 黒住医学研究振興財団, 黒住医学研究振興財団助成金/
抗原の精製やスクリーニングを必要としない抗体遺伝子のクローニング法の確立.
学内資金・基金等への採択状況
2012年度~2013年度, 平成24年度 九州大学教育研究プログラム・研究拠点形成プロジェクト(P&P), 代表, G蛋白質の酸化的翻訳後修飾による心筋老化の制御機構の解明.

九大関連コンテンツ

pure2017年10月2日から、「九州大学研究者情報」を補完するデータベースとして、Elsevier社の「Pure」による研究業績の公開を開始しました。
 
 
九州大学知的財産本部「九州大学Seeds集」