九州大学-研究者情報 [宇留野武人 (准教授) 生体防御医学研究所個体機能制御学部門]

宇留野武人（うるのたけひと）

データ更新日：2024.03.07

准教授　／　生体防御医学研究所個体機能制御学部門免疫遺伝学分野

1 主な研究テーマ

2 従事しているプロジェクト研究

3 研究業績

3.1 原著論文

3.2 総説, 論評, 解説,...

3.3 学会発表等

4 学会活動

4.1 所属学会名

4.2 学会大会・会議・シンポ...

5 受賞

6 研究資金

6.1 競争的資金(受託研究を...

主な研究テーマ

疾患免疫代謝制御学: DOCKファミリー分子、SULTファミリーの構造と生体機能/がん・免疫・アレルギー疾患に関わる新規分子標的の同定とその創薬応用/メタボライト生物学
キーワード：がん、免疫、シグナル伝達、細胞骨格制御、創薬研究
2009.05～2033.03.

従事しているプロジェクト研究

基盤研究(B) 腫瘍の免疫特権環境形成における硫酸化コレステロールの役割と創薬応用
2021.04～2024.03, 代表者：宇留野　武人, 九州大学生体防御医学研究所, 九州大学（日本）
腫瘍の免疫特権環境形成における硫酸化コレステロールの役割と創薬応用、機能生物化学関連分野.

AMED革新的がん医療実用化研究事業、「RAS変異を有する難治性がんの新規分子標的治療薬の非臨床評価」
2019.07～2022.03, 代表者：宇留野武人.

基盤研究(B) 腫瘍の免疫回避機構におけるRac活性化因子DOCK1の機能
2018.04～2021.03, 代表者：宇留野武人, 九州大学生体防御医学研究所.

革新的先端研究開発支援事業インキュベートタイプ（LEAP） DOCKファミリー分子の生体機能と動作原理の理解に基づく革新的医薬品の創出
2015.11～2020.03, 代表者：福井宣規, 九州大学生体防御医学研究所.

リジン水酸化酵素Jmjd6を介したAire発現制御の分子基盤とその進化学的考察
2016.04～2019.03, 代表者：福井宣規, 九州大学生体防御医学研究所.

基盤研究(C)　ヒト変異型Racによる細胞癌化におけるDOCKファミリー分子の役割
2014.04～2017.03, 代表者：宇留野　武人, 九州大学生体防御医学研究所.

創薬等支援技術基盤プラットフォーム事業「大型創薬研究基盤を活用した創薬オープンイノベーションの推進（九州大学拠点推進事業）」
2014.04～2016.03, 代表者：井上　和秀, 九州大学薬学部.

次世代がん研究戦略推進プロジェクト
2014.04～2015.03, 代表者：福井　宣規, 九州大学生体防御医学研究所.

橋渡し研究・新規開発シーズA
2014.04～2015.03, 代表者：福井　宣規, 九州大学生体防御医学研究所.

基盤研究（A)　DOCKファミリー分子の生体機能と動作原理の統合的理解
2014.01～2016.03, 代表者：福井　宣言, 九州大学生体防御医学研究所.

研究業績

主要原著論文

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1.	Tatsuguchi T, Uruno T, Sugiura Y, Sakata D, Izumi Y, Sakurai T, Hattori Y, Oki E, Kubota N, Nishimoto K, Oyama M, Kunimura K, Ohki T, Bamba T, Tahara H, Sakamoto M, Nakamura M, Suematsu M, Fukui Y., Cancer-derived cholesterol sulfate is a key mediator to prevent tumor infiltration by effector T cells, INTERNATIONAL IMMUNOLOGY, 10.1093/intimm/dxac002, 34, 5, 277-289, 2022.04, 本研究は、大腸癌臨床検体及びマウスの移植がんモデルを用いて、がん細胞によって産生されるコレステロール硫酸がリンパ球の腫瘍内浸潤を抑制してがんの免疫回避に寄与していることを明らかにした。.
2.	Tetsuya Sakurai, Mutsuko Kukimoto-Niino, Kazufumi Kunimura, Nana Yamane, Daiji Sakata, Ryosuke Aihara, Tomoharu Yasuda, Shigeyuki Yokoyama, Mikako Shirouzu, Yoshinori Fukui, Takehito Uruno, A conserved PI(4,5)P2–binding domain is critical for immune regulatory function of DOCK8, Life Science Alliance*, 10.26508/lsa.202000873, 4, 4, e202000873-e202000873, 2021.02, DOCK8 is a Cdc42-specific guanine-nucleotide exchange factor that is essential for development and functions of various subsets of leukocytes in innate and acquired immune responses. Although DOCK8 plays a critical role in spatial control of Cdc42 activity during interstitial leukocyte migration, the mechanism remains unclear. We show that the DOCK homology region (DHR)-1 domain of DOCK8 binds specifically to phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PI(4,5)P2) and is required for its recruitment to the plasma membrane. Structural and biochemical analyses reveal that DOCK8 DHR-1 domain consists of a C2 domain-like core with loops creating the upper surface pocket, where three basic residues are located for stereospecific recognition of phosphoinositides. Substitution of the two basic residues, K576 and R581, with alanine abolished PI(4,5)P2 binding in vitro, ablated the ability of DOCK8 to activate Cdc42 and support leukocyte migration in three-dimensional collagen gels. Dendritic cells carrying the mutation exhibited defective interstitial migration in vivo. Thus, our study uncovers a critical role of DOCK8 in coupling PI(4,5)P2 signaling with Cdc42 activation for immune regulation..
3.	Takehito Uruno, Targeting Ras-Driven Cancer Cell Survival and Invasion through Selective Inhibition of DOCK1., Cell reports, 10.1016/j.celrep.2017.04.016, 2017.05, Oncogenic Ras plays a key role in cancer initiation but also contributes to malignant phenotypes by stimulating nutrient uptake and promoting invasive migration. Because these latter cellular responses require Rac-mediated remodeling of the actin cytoskeleton, we hypothesized that molecules involved in Rac activation may be valuable targets for cancer therapy. We report that genetic inactivation of the Rac-specific guanine nucleotide exchange factor DOCK1 ablates both macropinocytosis-dependent nutrient uptake and cellular invasion in Ras-transformed cells. By screening chemical libraries, we have identified 1-(2-(3'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-oxoethyl)-5-pyrrolidinylsulfonyl-2(1H)-pyridone (TBOPP) as a selective inhibitor of DOCK1. TBOPP dampened DOCK1-mediated invasion, macropinocytosis, and survival under the condition of glutamine deprivation without impairing the biological functions of the closely related DOCK2 and DOCK5 proteins. Furthermore, TBOPP treatment suppressed cancer metastasis and growth in vivo in mice. Our results demonstrate that selective pharmacological inhibition of DOCK1 could be a therapeutic approach to target cancer cell survival and invasion..
4.	Takehito Uruno, The transcription factor EPAS1 links DOCK8 deficiency to atopic skin inflammation via IL-31 induction., Nature communications, 10.1038/ncomms13946, 2017.01, Mutations of DOCK8 in humans cause a combined immunodeficiency characterized by atopic dermatitis with high serum IgE levels. However, the molecular link between DOCK8 deficiency and atopic skin inflammation is unknown. Here we show that CD4+ T cells from DOCK8-deficient mice produce large amounts of IL-31, a major pruritogen associated with atopic dermatitis. IL-31 induction critically depends on the transcription factor EPAS1, and its conditional deletion in CD4+ T cells abrogates skin disease development in DOCK8-deficient mice. Although EPAS1 is known to form a complex with aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT) and control hypoxic responses, EPAS1-mediated Il31 promoter activation is independent of ARNT, but in collaboration with SP1. On the other hand, we find that DOCK8 is an adaptor and negative regulator of nuclear translocation of EPAS1. Thus, EPAS1 links DOCK8 deficiency to atopic skin inflammation via IL-31 induction in CD4+ T cells..

主要総説, 論評, 解説, 書評, 報告書等

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主要学会発表等

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Takehito Uruo, Takaaki Tatsuguchi, Yuki Sugiura, Yoshinori Fukui, A tumor metabolite impacting immunotherapy efficacy: Cholesterol sulfate regulates tumor-immune interactions, Keystone Symposia on "Cancer Immunotherapy: Mechanisms of Response versus Resistance", 2023.03, Tumors constitute an ecosystem of heterogeneous metabolic environments where a variety of metabolites function as intra- and intercellular mediators that affect tumor development. We previously identified that cholesterol sulfate (CS) is an endogenous inhibitor of DOCK2, a Rac activator essential for leukocyte migration and activation. Thereby, local CS production creates immune-evasive/immunosuppressive microenvironments. Many types of human cancers express the SULT2B1 gene, encoding the steroid sulfotransferase SULT2B1b responsible for CS production, and in certain cancers, the gene expression associates with poor prognosis. In colon cancers, level of CS is higher in tumor tissues, and tumor regions with high CS were poorly infiltrated with CD8+ T cells. In syngeneic mouse models, CS-producing cancer cells formed larger tumors in a host-immunity-dependent manner, and exhibited resistance to immunotherapies via antigen-specific T cell transfer and immune-checkpoint blockade. A novel SULT2B1b inhibitor we identified counteracted the above phenotypes. Thus, cancer-derived CS is a key mediator of tumor-immune interactions, and CS/SULT2B1b may be a potential target for enhancing the efficacy of immunotherapies..

宇留野武人（オーガナイザー）、大石由美子（オーガナイザー）講演者リスト：佐藤隆一郎（東京大学大学院農学生命科学研究科) Esperanza Perucha（Centre for Inflammation Biology and Cancer Immunology;Centre for Rheumatic Diseases, King’s College London) 高橋勇人（慶應義塾大学医学部) 大石由美子（日本医科大学大学院医学研究科) 小黒秀行（University of Connecticut Health Center) 國村和史（九州大学生体防御医学研究所) 宇留野武人（九州大学生体防御医学研究所）, コレステロール代謝と疾患制御の新たな展開, 第95回日本生化学大会, 2022.11, [URL], コレステロールは、細胞膜の主要構成成分の一つであると共に、各種ステロイドホルモン生合成の起点となり、生命活動の維持に不可欠の役割を果たす。社会の長寿高齢化が進む中で、コレステロールと生活習慣病や慢性疾患の関係に大きな関心が寄せられているが、依然として不明な点が多く残されている。最近、その代謝過程で生じる様々なコレステロール代謝産物が、免疫応答やがん、炎症制御において重要な役割を担うことが次々と明らかにされ、トランスレーショナル・リサーチの観点からも大きな注目を集めている。そこで、本シンポジウムでは、これら最新の知見を紹介し、コレステロール代謝と生体機能・疾患制御の関係性を新たな視点から俯瞰することで、コレステロール・バイオロジーの更なる進化と発展を促す機会としたい。.

学会活動

所属学会名

日本がん免疫学会

日本生理学会

日本生化学会

学会大会・会議・シンポジウム等における役割

2014.11.07～2014.11.08, The 24th Hot Spring Harbor International Symposium 'Recent Advances in Immunology and Inflammtion', 事前準備、運営全般.

受賞

内藤記念科学奨励金・研究助成, 公益財団法人内藤記念科学振興財団, 2017.09.

研究資金

競争的資金(受託研究を含む)の採択状況

2019年度～2021年度, AMED 革新的がん医療実用化研究事業, 代表, RAS変異を有する難治性がんの新規分子標的治療薬の非臨床評価.

九大関連コンテンツ

pure2017年10月2日から、「九州大学研究者情報」を補完するデータベースとして、Elsevier社の「Pure」による研究業績の公開を開始しました。

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