・慢性疼痛および慢性掻痒のメカニズム解析および治療薬の探索
・グリーンファルマ研究
キーワード：創薬探索, 神経障害性疼痛, 痒み, Mas関連Gタンパク質共役受容体, 脊髄後根神経節ニューロン, ミクログリア, ATP受容体
2018.04.
| 山下 智大（やました ともひろ） | データ更新日：2023.10.06 |
主な研究テーマ
研究業績
主要学会発表等
| 1. | Tomohiro Yamashita, Sawako Kamikaseda, Aya Tanaka, Hidetoshi Tozaki-Saitoh, Jose M. M. Caaveiro, Kazuhide Inoue, Makoto Tsuda, Therapeutic Approach for the Treatment of Neuropathic Pain by the Inhibition of Microglial P2X7 Receptors by Approved Drugs, Purines 2021, 2021.06, [URL]. |
| 2. | 山下智大, Drug discovery technologies to achieve pain relief through drug repositioning approaches（ドラッグリポジショニングによる疼痛緩和を達成するための創薬技術）, 第92回日本薬理学会年会, 2019.03. |
| 3. | Tomohiro Yamashita, Microglial ATP receptors in neuropathic pain, PURINES 2018, 2018.06, [URL], Neuropathic pain is a debilitating pain state, which is often caused by peripheral nerve injury (PNI) by autoimmune disease, diabetes, cancer or physical injury. The hallmark symptom of neuropathic pain is tactile allodynia (pain hypersensitivity to innocuous light touching). Tactile allodynia is refractory to available medicines such as non-steroidal anti-inflammatory drugs and opioids. The mechanism of the neuropathic pain was still largely unknown. We found that activated spinal microglia of dorsal horn over-expressed P2X4 receptors（P2X4R）which cause to release brain-derived neurotrophic factor (BDNF) after the stimulation of ATP. BDNF evokes a collapse of their transmembrane anion gradient in the secondary neurons of dorsal hone resulting in tactile allodynia (Tsuda et al. Nature 424, 778-783, 2003; Coull et al. Nature, 438, 1017-1021, 2005). Now we know that various molecules in microglia play important roles in the relation to the neuropathic pain. We examined what regulates the expression of these molecules and found that the transcription factor interferon-regulatory factor 8 (IRF8) is a critical regulator of the gene expression of these molecules in microglia. Recently, we also have found the important role of IRF5-IRF8 for the expression of P2X4R in microglia (Masuda et al. Nat Commun.5:3771, 2014). ATP is released from primary afferent neurons of spinal dorsal horn (SDH) and various glia cells. We found that not microglia nor astrocytes but SDH inhibitory interneurons that express vesicular nucleotide transporter (VNUT) are a candidate source of the ATP (Masuda, et al. Nat. Commun. 7:12529, 2016; Inoue & Tsuda Nature Rev Neurosci, 19, 138-152, 2018). The role of purinergic P2X4R function in microglia in the mechanisms of neuropathic pain provides exciting insights in its pathogenesis, and suggests P2X4R inhibitors may be potential candidates for new medicines against neuropathic pain. We are finding such inhibitors from already approved medicines as the drug-developing system namely “Eco-Pharma” for providing benefits of science to patients as soon as possible. We will present some examples of Eco-Pharma in the symposium.. |
学会活動
学術論文等の審査
| 年度 | 外国語雑誌査読論文数 | 日本語雑誌査読論文数 | 国際会議録査読論文数 | 国内会議録査読論文数 | 合計 |
|---|---|---|---|---|---|
| 2022年度 | 2 | 2 | |||
| 2021年度 | 2 | 2 | |||
| 2020年度 | 2 | 2 | |||
| 2018年度 | 2 | 2 | |||
| 2017年度 | 1 | 1 | |||
| 2016年度 | 2 | 2 |
研究資金
科学研究費補助金の採択状況(文部科学省、日本学術振興会)
2022年度～2024年度, 基盤研究(C), 分担, PTPN3を標的とする非抗体型免疫チェックポイント阻害剤を用いた癌免疫治療開発.
2021年度～2023年度, 基盤研究(C), 代表, かゆみ伝達に対するMRGPRの包括的研究および創薬シーズの探索.
2021年度～2023年度, 基盤研究(C), 分担, 抗P2X4抗体Fabの構造を基盤とした大腸菌発現の改良およびFabの高機能化.
2019年度～2021年度, 若手研究, 代表, 制御化合物から紐解くかゆみ伝達におけるMrgprの役割そして創薬への応用.
2019年度～2023年度, 基盤研究(S), 分担, 神経障害性疼痛に直結する神経回路動作異常メカニズムの解明と創薬への応用.
2018年度～2020年度, 基盤研究(C), 分担, P2X4に対する高親和性抗体を利用した痛みを抑制する誘導体化抗体の開発.
2017年度～2018年度, 若手研究(A,B), 連携, オートファジーによるミトコンドリアDNA分解の分子機構と生理的意義の解析.
2017年度～2018年度, 若手研究(B), 代表, ミクログリアに起因する慢性炎症を制御する新規治療薬の探索研究.
2015年度～2016年度, 若手研究(A,B), 連携, オートファジーによって分解されるミトコンドリアの形態制御機構の解明.
2013年度～2014年度, 萌芽研究, 分担, ミトコンドリアオートファジー関連薬物の探索.
競争的資金(受託研究を含む)の採択状況
2022年度～2026年度, AMED 創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業, 分担, グリーンファルマ創薬構造解析による支援高度化の推進.
2021年度～2023年度, AMED 創薬基盤推進研究事業, 分担, 非天然α-アミノ酸を用いた中分子ペプチド医薬品創成.
2017年度～2021年度, AMED 創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業, 分担, グリーンファルマを基盤にした創薬オープンイノベーションの推進.
2016年度～2021年度, AMED 革新的先端研究開発支援事業, 分担, 慢性疼痛における糖脂質シグナルの作動機序解明と創薬に向けた研究.
2016年度～2018年度, AMED 免疫アレルギー疾患等実用化研究事業, 分担, 免疫アレルギー疾患等実用化研究事業, 分担, 皮膚バリアに影響する一次求心性神経由来シグナル分子の特定.
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