九州大学-研究者情報 [遠藤誠 (講師) 九州大学病院整形外科]

Liddy Shriver Sarcoma Initiative Myxoid Liposarcoma Collaborative Study
2012.01～2014.12, 代表者：Torsten O. Nielsen, University of British Columbia, Liddy Shriver Sarcoma Initiative.

高悪性度骨軟部腫瘍に対する標準治療確立のための研究
2017.04～2019.03, 代表者：尾崎　敏文, 岡山大学整形外科, JCOG
JCOG骨軟部腫瘍グループによる多施設共同臨床試験.

研究業績

主要原著論文

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Makoto Endo, Hidetaka Yamamoto, Nokitaka Setsu, Kenichi Kohashi, Yusuke Takahashi, Takeaki Ishii, Kei-ichiro Iida, Yoshihiro Matsumoto, Michiyuki Hakozaki, Mikiko Aoki, Hiroshi Iwasaki, Yoh Dobashi, Kenichi Nishiyama, Yukihide Iwamoto, Yoshinao Oda, Prognostic Significance of AKT/mTOR and MAPK Pathways and Antitumor Effect of mTOR Inhibitor in NF1-Related and Sporadic Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors, Clinical Cancer Research, 10.1158/1078-0432.CCR-12-1067, 19, 2, 450-461, 2013.01, PURPOSE:
Malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) is a rare soft tissue sarcoma with poor prognosis. MPNSTs occur frequently in patients with neurofibromatosis type 1 (NF1), in which NF1 gene deficiency leads to Ras hyperactivation. Ras activation causes the subsequent activation of the AKT/mTOR and Raf/MEK/ERK pathways and regulates cellular functions. However, the activation profiles of the AKT/mTOR and MAPK pathways in MPNSTs are poorly understood. The purposes of this study are to examine the correlation between the activation of these pathways and clinicopathologic or prognostic factors and to identify candidate target molecules in MPNST. Moreover, we assessed the antitumor effects of the inhibitor of candidate target.
EXPERIMENTAL DESIGN:
Immunohistochemistry was conducted to evaluate the activation profiles of AKT/mTOR and MAPK pathways using 135 tumor specimens. Immunohistochemical expressions were confirmed by Western blotting. Then, an in vitro study was conducted to examine the antitumor effect of the mTOR inhibitor on MPNST cell lines.
RESULTS:
Phosphorylated-AKT (p-AKT), p-mTOR, p-S6RP, p-p70S6K, p-4E-BP1, p-MEK1/2, and p-ERK1/2 expressions were positive in 58.2%, 47.3%, 53.8%, 57.1%, 62.6%, 93.4%, and 81.3% of primary MPNSTs, respectively. Positivity for each factor showed no difference between NF1-related and sporadic MPNSTs. Univariate prognostic analysis revealed that p-AKT, p-mTOR, and p-S6RP expressions were associated with poor prognosis. Furthermore, activation of each p-mTOR and p-S6RP was an independent poor prognostic factor by multivariate analysis. mTOR inhibition by Everolimus showed antitumor activity on MPNST cell lines in vitro.
CONCLUSION:
mTOR inhibition is a potential treatment option for both NF1-related and sporadic MPNSTs..

Makoto Endo, Chikashi Kobayashi, Nokitaka Setsu, Yusuke Takahashi, Kenichi Kohashi, Hidetaka Yamamoto, Sadafumi Tamiya, Shuichi Matsuda, Yukihide Iwamoto, Masazumi Tsuneyoshi, Yoshinao Oda, Prognostic Significance of p14(ARF), p15(INK4b), and p16(INK4a) Inactivation in Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors, Clinical Cancer Research, 10.1158/1078-0432.CCR-10-2393, 17, 11, 3771-3782, 2011.06, PURPOSE:
p14(ARF), p15(INK4b), and p16(INK4a) are tumor suppressor genes that are located closely at 9p21 and are often coinactivated by genetic or epigenetic alterations. Malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) is a rare sarcoma with poor prognosis. However, the prognostic implications of inactivation of p14(ARF), p15(INK4b), and p16(INK4a) in MPNSTs have not been adequately investigated. Here we carried out a genetic, epigenetic, and expression analysis of p14(ARF), p15(INK4b), and p16(INK4a), and clarified the prognostic significance of their inactivation in MPNSTs.
EXPERIMENTAL DESIGN:
p14(ARF), p15(INK4b), and p16(INK4a) protein expressions were assessed by immunohistochemistry in 129 formalin-fixed samples of MPNST including 85 primary tumors. Thirty-nine samples, for which frozen material was available, were also investigated by Western blotting and quantitative reverse transcription PCR (RT-PCR) to detect p14(ARF), p15(INK4b), and p16(INK4a) protein and mRNA expression, and by multiplex real-time PCR, PCR single strand conformation polymorphism and methylation-specific PCR to detect p14(ARF), p15(INK4b), and p16(INK4a) gene alterations.
RESULTS:
Immunohistochemically decreased expressions of p14(ARF), p15(INK4b), and p16(INK4a) were observed in 48%, 54%, and 49% of primary MPNSTs, respectively, and were significantly correlated with their concordant mRNA levels. As for gene alterations, homozygous deletion of CDKN2A was detected in one third of the cases. Inactivation of p14(ARF) and p16(INK4a) was associated with poor prognosis by both univariate and multivariate analyses. Furthermore, cases with inactivation of all p14(ARF), p15(INK4b), and p16(INK4a) genes showed the worst prognosis in a combined prognostic assessment.
CONCLUSION:
A comprehensive analysis of p14(ARF), p15(INK4b), and p16(INK4a) inactivation status provides useful prognostic information in MPNSTs..

主要総説, 論評, 解説, 書評, 報告書等

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主要学会発表等

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Quincy S-C Chu, Thierry Alcindor, Abha Gupta, Makoto Endo, Angela Goytain, Hao Xu, Shaliendra Verma, Richard Tozer, Meg Knowling, Vivien Bramwell, Jean Powers, Lesley Seymour, Torsten Nielsen, A Phase II Study of SB939, A Novel Pan-Histone Deacetylase Inhibitor, in Patients With Translocation-Associated Recurrent/Metastatic Sarcomas - NCIC-CTG IND 200., The 18th Annual Meeting of Connective Tissue Oncology Society, 2013.10.

Makoto Endo, Davis R. Ingram, Simin Lim, Dina C. Lev, Marieke A. de Graaff, Judith V.M.G. Bovée, Alexander J. Lazar, Torsten O. Nielsen, NY-ESO-1 Expression in Myxoid Liposarcoma and Other Mesenchymal Tumors: An International Validation Study, The 18th Annual Meeting of Connective Tissue Oncology Society, 2013.10.

学会活動

所属学会名

日本サルコーマ治療研究学会

日本リハビリテーション医学会

European Society for Medical Oncology

Connective Tissue Oncology Society

日本癌治療学会

日本整形外科学会

日本臨床腫瘍学会

日本癌学会

西日本整形災害外科学会

学協会役員等への就任

2018.02～2024.01, 日本サルコーマ治療研究学会（JSTAR), 評議員.

学会大会・会議・シンポジウム等における役割

2017.12.07～2017.12.08, 第28回日本小児整形外科学会学術集会, シンポジスト.

2016.11.19～2016.11.20, The 21st Annual Scientific Symposium of the Hong Kong Cancer Institute / Immuno-Oncology Hong Kong 2016, シンポジスト.

2015.09.11～2015.09.12, 第64回東日本整形災害外科学会, シンポジスト.

学会誌・雑誌・著書の編集への参加状況

2020.01～2024.07, Japanese Journal of Clinical Oncology, 国際, 査読委員.

2016.03～2024.07, International Cancer Conference Journal, 国際, 編集委員.

学術論文等の審査

年度	外国語雑誌査読論文数	日本語雑誌査読論文数	国際会議録査読論文数	国内会議録査読論文数	合計
2013年度	6	4			10

その他の研究活動

海外渡航状況, 海外での教育研究歴

University of British Columbia, Canada, 2012.02～2013.01.

受賞

Current Oncology 2022 Outstanding Reviewer Award, MDPI, 2023.03.

Top Peer Reviewer Award, Web of Science Group, 2019.09.

中外製薬奨励賞, 整形災害外科学研究助成財団, 2016.02.

若手癌研究助成賞, 安田記念医学財団, 2015.10.

日本癌学会奨励賞, 日本癌学会, 2015.10.

がん研究助成金優秀賞, 福岡県すこやか健康事業団, 2013.12.

研究資金

科学研究費補助金の採択状況(文部科学省、日本学術振興会)

2022年度～2026年度, 基盤研究(C), 分担, 金属結合蛋白メタロチオネインの破骨細胞分化と機能解明と骨粗鬆症治療への応用.

2023年度～2026年度, 基盤研究(C), 代表, 骨軟部腫瘍に対する免疫療法とゲノム医療を組み合わせた精密個別化医療の研究.

2018年度～2021年度, 若手研究, 代表, 肉腫における新規薬剤の耐性獲得機序の解明とその予防法の探索.

2014年度～2017年度, 若手研究(A), 代表, 骨軟部腫瘍における薬剤感受性・耐性機構の解明に基づいた新規個別化薬物治療の開発.

2011年度～2012年度, 特別研究員奨励費, 代表, 悪性骨軟部腫瘍における新規薬物治療開発のための基礎的研究.

2013年度～2013年度, 研究活動スタート支援, 代表, 悪性末梢神経鞘腫瘍の高悪性化機序の解明を基盤とした新規薬物治療の開発.

科学研究費補助金の採択状況(文部科学省、日本学術振興会以外)

2020年度～2021年度, 厚生労働科学研究費補助金 (厚生労働省), 分担, 希少がんの情報提供・相談支援ネットワークの形成に関する研究.

競争的資金(受託研究を含む)の採択状況

2021年度～2023年度, 日本医療研究開発機構研究費(AMED) 革新的がん医療実用化研究事業, 分担, MAGE-A4抗原を発現する切除不能進行・再発腫瘍に対するCAR-T細胞療法の医師主導第I相治験.

2022年度～2024年度, 日本医療研究開発機構研究費(AMED) 革新的がん医療実用化研究事業, 分担, 進行軟部肉腫に対する二次治療における標準治療の開発のための研究.

2020年度～2020年度, 医療研究開発推進事業費補助金, 分担, X染色体転座を伴う軟部肉腫特異的分子標的治療の実施に向けた前臨床研究.

2019年度～2021年度, 日本医療研究開発機構研究費, 分担, 進行軟部肉腫に対する二次治療における標準治療の開発のための研究.

2016年度～2017年度, 公益財団法人金原一郎記念医学医療振興財団, 代表, ゼブラフィッシュを用いた肉腫患者由来異種移植片（PDX)モデルおよび遺伝子改変肉腫モデルの作成.

2016年度～2016年度, ノバルティスファーマ研究助成, 代表, 希少がんである悪性軟部腫瘍に対する新規免疫療法の開発.

2016年度～2018年度, 整形災害外科学研究助成財団中外製薬奨励賞, 代表, 骨軟部腫瘍に対する新規免疫療法の開発.

2015年度～2016年度, 安田記念医学財団若手癌研究助成, 代表, 悪性骨軟部腫瘍に対する新規免疫療法の開発.

2013年度～2015年度, 福岡県すこやか健康事業団がん研究助成金, 代表, 遺伝性疾患に好発する骨軟部腫瘍の腫瘍発生・悪性化メカニズムの解明と新規治療ターゲットの探索.

共同研究、受託研究(競争的資金を除く)の受入状況

2017.09～2019.08, 分担, 進行性滑膜肉腫に対するNY-ESO-1抗原特異的TCR遺伝子導入 Tリンパ球輸注による腫瘍免疫療法の多施設共同第I/II相治験.

2017.09～2019.03, 分担, びまん型腱滑膜巨細胞腫（色素性絨毛結節性滑膜炎）及び根治切除不能な限局型腱滑膜巨細胞腫（腱鞘巨細胞腫）患者に対するザルトプロフェンのプラセボ対照ランダム化二重盲検比較試験.

九大関連コンテンツ

pure2017年10月2日から、「九州大学研究者情報」を補完するデータベースとして、Elsevier社の「Pure」による研究業績の公開を開始しました。

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