骨組成を模倣した多孔体材料・骨セメントの創製と生体反応の評価
キーワード：炭酸アパタイト, 多孔体, 骨補填材, 骨セメント, 硬化反応
2018.07.
| 岸田 良（きしだ りよう） | データ更新日：2023.11.28 |
主な研究テーマ
従事しているプロジェクト研究
多孔体形成性炭酸アパタイトセメントの開発と応用
2023.06～2025.03, 代表者：岸田 良, 九州大学, 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
迅速に骨に置換される高速骨置換型炭酸アパタイトセメントを開発する。臨床使用に耐えられる充分な機械的強度・迅速な硬化時間・非崩壊性（出血部でも崩れずに硬化する性質）を具備することを目指す。これまでに開発してきた炭酸アパタイトセメントを多孔体化することで、骨組織の侵入を促進し、新しい骨に置換される速度を向上する。多孔体化の検討には、気孔率の向上・マクロ気孔（100 μm以上）の導入・気孔連通性の向上の3つのアプローチから実施する。多孔性と骨再生の関係をin vivo評価で明らかにする。.
2023.06～2025.03, 代表者：岸田 良, 九州大学, 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
迅速に骨に置換される高速骨置換型炭酸アパタイトセメントを開発する。臨床使用に耐えられる充分な機械的強度・迅速な硬化時間・非崩壊性（出血部でも崩れずに硬化する性質）を具備することを目指す。これまでに開発してきた炭酸アパタイトセメントを多孔体化することで、骨組織の侵入を促進し、新しい骨に置換される速度を向上する。多孔体化の検討には、気孔率の向上・マクロ気孔（100 μm以上）の導入・気孔連通性の向上の3つのアプローチから実施する。多孔性と骨再生の関係をin vivo評価で明らかにする。.
骨模倣セメントによる骨再生環境・生体流動マニピュレーションの探索
2023.04～2026.04, 代表者：岸田 良, 九州大学, 日本学術振興会
骨再生に用いられる人工骨は、内部で栄養やシグナルが血流により効率よく交通できるような構造を有することが好ましい。血流を左右する主因子は流入・流出部となる表面の開口性であると考えられる。そこで本研究では、骨と同じ組成(炭酸アパタイト)のセメントを用いて人工骨の表面開口性を制御した炭酸アパタイト複合多孔体を作製する。血流・骨再生への影響を数値流体力学的・病理組織学的観点から明らかにすることを目指す。.
2023.04～2026.04, 代表者：岸田 良, 九州大学, 日本学術振興会
骨再生に用いられる人工骨は、内部で栄養やシグナルが血流により効率よく交通できるような構造を有することが好ましい。血流を左右する主因子は流入・流出部となる表面の開口性であると考えられる。そこで本研究では、骨と同じ組成(炭酸アパタイト)のセメントを用いて人工骨の表面開口性を制御した炭酸アパタイト複合多孔体を作製する。血流・骨再生への影響を数値流体力学的・病理組織学的観点から明らかにすることを目指す。.
骨組成セメントの創製
2021.04～2022.03, 代表者：石川邦夫, 九州大学, 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
骨組成は炭酸アパタイトであるが、製造上の問題から、炭酸基を排除した水酸アパタイト顆粒が臨床応用されてきた。申請者は、溶解析出反応で炭酸アパタイト顆粒が調製できることを見出した。炭酸アパタイト顆粒は、多施設治験を行い2017年に薬事承認、2018年から臨床応用されている。また、2020年にはFDAからも薬事承認された。炭酸アパタイト顆粒は水酸アパタイト顆粒に比較して圧倒的な骨伝導性を示し、自家骨と同様に新しい骨に置換されるが、顆粒であるため、欠損部から流出する場合がある。本研究では硬化して骨組成（炭酸アパタイト）となる骨組成セメントを創製する。
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2021.04～2022.03, 代表者：石川邦夫, 九州大学, 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
骨組成は炭酸アパタイトであるが、製造上の問題から、炭酸基を排除した水酸アパタイト顆粒が臨床応用されてきた。申請者は、溶解析出反応で炭酸アパタイト顆粒が調製できることを見出した。炭酸アパタイト顆粒は、多施設治験を行い2017年に薬事承認、2018年から臨床応用されている。また、2020年にはFDAからも薬事承認された。炭酸アパタイト顆粒は水酸アパタイト顆粒に比較して圧倒的な骨伝導性を示し、自家骨と同様に新しい骨に置換されるが、顆粒であるため、欠損部から流出する場合がある。本研究では硬化して骨組成（炭酸アパタイト）となる骨組成セメントを創製する。
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炭酸アパタイト過飽和溶液を用いた新規骨再建システムの創製と生体反応評価
2020.10～2021.03, 代表者：岸田良, 九州大学, 九州大学
本研究は、硬化性炭酸アパタイト過飽和溶液をデザインし、炭酸アパタイト顆粒と反応させることで多孔体形成を検討し、その生体反応を評価することで、「足場材料の連続性と骨形成の関係」を理解する一助となることを目的とする。硬化反応については、リン酸カルシウムセメントの技術を応用し、αリン酸三カルシウムに炭酸塩を混合することで炭酸アパタイトを形成して硬化する反応を検討する。さらに、この反応系を炭酸アパタイト顆粒と接触させ、顆粒同士の連結・多孔体形成を検討する。「過飽和溶液＋顆粒」系を実験動物の骨欠損部に埋植し、骨系細胞の侵入および骨新生・生体吸収・骨への置換を病理組織学的に解析することで、母床骨から材料全体に渡る連続的な足場が骨形成に与える影響の解明に挑戦する。.
2020.10～2021.03, 代表者：岸田良, 九州大学, 九州大学
本研究は、硬化性炭酸アパタイト過飽和溶液をデザインし、炭酸アパタイト顆粒と反応させることで多孔体形成を検討し、その生体反応を評価することで、「足場材料の連続性と骨形成の関係」を理解する一助となることを目的とする。硬化反応については、リン酸カルシウムセメントの技術を応用し、αリン酸三カルシウムに炭酸塩を混合することで炭酸アパタイトを形成して硬化する反応を検討する。さらに、この反応系を炭酸アパタイト顆粒と接触させ、顆粒同士の連結・多孔体形成を検討する。「過飽和溶液＋顆粒」系を実験動物の骨欠損部に埋植し、骨系細胞の侵入および骨新生・生体吸収・骨への置換を病理組織学的に解析することで、母床骨から材料全体に渡る連続的な足場が骨形成に与える影響の解明に挑戦する。.
二階層細孔分布を有する炭酸アパタイト三次元多孔体の創製と生体反応の評価
2020.04～2023.03, 代表者：岸田良, 九州大学, 日本学術振興会
二階層細孔分布（連通気孔＋微細粗面）を有する炭酸アパタイト三次元多孔体を作製し、骨補填材としての生体反応を評価する。.
2020.04～2023.03, 代表者：岸田良, 九州大学, 日本学術振興会
二階層細孔分布（連通気孔＋微細粗面）を有する炭酸アパタイト三次元多孔体を作製し、骨補填材としての生体反応を評価する。.
アパタイト系骨補填材の組成および形態が骨伝導性および骨置換性に及ぼす影響
2018.10～2020.03, 代表者：岸田良, 九州大学大学院歯学研究院, 日本学術振興会
アパタイト系材料を調製し、その骨伝導性、骨置換性を骨芽細胞、破骨細胞および実験動物を用いて解明し、生体と人工骨補填材との関わりについて学理構築の一助を目指す。 炭酸アパタイトを組成とするハニカム構造体を作製し、これが水酸アパタイト組成や緻密体形態と比較して、生体反応にどのような違いが見られるかについて、知見を得ることを目指す。.
2018.10～2020.03, 代表者：岸田良, 九州大学大学院歯学研究院, 日本学術振興会
アパタイト系材料を調製し、その骨伝導性、骨置換性を骨芽細胞、破骨細胞および実験動物を用いて解明し、生体と人工骨補填材との関わりについて学理構築の一助を目指す。 炭酸アパタイトを組成とするハニカム構造体を作製し、これが水酸アパタイト組成や緻密体形態と比較して、生体反応にどのような違いが見られるかについて、知見を得ることを目指す。.
戦略的イノベーション創出推進プログラム「革新的硬組織再生・再建システム創製」
2016.03～2020.03, 代表者：石川邦夫, 九州大学大学院歯学研究院, 独立行政法人科学技術振興機構
硬組織欠損の再生再建を総合的に行うために、骨の無機主成分である炭酸アパタイトを基本組成とする多孔性骨補填材を開発し、社会実装することを目標とする。炭酸アパタイトを連通多孔体化することなどにより骨置換速度を飛躍的に促進することを目指す。また、骨や歯の機能を代替するインプラント材に関しては、インプラント材が早くかつ強く骨と結合する事 を目標にチタンやポリエーテルエーテルケトン材料表面の化学修飾および形態制御による骨伝導性の向上を目指す。.
2016.03～2020.03, 代表者：石川邦夫, 九州大学大学院歯学研究院, 独立行政法人科学技術振興機構
硬組織欠損の再生再建を総合的に行うために、骨の無機主成分である炭酸アパタイトを基本組成とする多孔性骨補填材を開発し、社会実装することを目標とする。炭酸アパタイトを連通多孔体化することなどにより骨置換速度を飛躍的に促進することを目指す。また、骨や歯の機能を代替するインプラント材に関しては、インプラント材が早くかつ強く骨と結合する事 を目標にチタンやポリエーテルエーテルケトン材料表面の化学修飾および形態制御による骨伝導性の向上を目指す。.
産学連携医療イノベーション創出プログラム「組織再生自己硬化型細胞遮断膜の創製」
2017.09～2019.03, 代表者：石川邦夫, 九州大学大学院歯学研究院, 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
GBR（Guided Bone Regeneration）などに用いられる細胞遮断膜に自己硬化性を付与した組織再生自己硬化型細胞遮断膜を創製し、炭酸アパタイト顆粒やリン酸三カルシウム顆粒などの骨補填材顆粒と組み合わせることによりGBRによる骨再生術式を飛躍的に簡便化するとともに、骨再生能を向上させることを目的とする。.
2017.09～2019.03, 代表者：石川邦夫, 九州大学大学院歯学研究院, 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
GBR（Guided Bone Regeneration）などに用いられる細胞遮断膜に自己硬化性を付与した組織再生自己硬化型細胞遮断膜を創製し、炭酸アパタイト顆粒やリン酸三カルシウム顆粒などの骨補填材顆粒と組み合わせることによりGBRによる骨再生術式を飛躍的に簡便化するとともに、骨再生能を向上させることを目的とする。.
研究業績
主要原著論文
| 1. | Maab Elsheikh, Ryo Kishida, Koichiro Hayashi, Akira Tsuchiya, Masaya Shimabukuro, Kunio Ishikawa, Effects of pore interconnectivity on bone regeneration in carbonate apatite blocks, Regenerative Biomaterials, 10.1093/rb/rbac010, 9, 9, 2022.04, Porous architecture in bone substitutes, notably the interconnectivity of pores, is a critical factor for bone ingrowth. However, controlling the pore interconnectivity while maintaining the microarchitecture has not yet been achieved using conventional methods, such as sintering. Herein, we fabricated a porous block using the crystal growth of calcium sulfate dihydrate, and controlled the pore interconnectivity by limiting the region of crystal growth. The calcium sulfate dihydrate blocks were transformed to bone apatite, carbonate apatite (CO3Ap) through dissolution–precipitation reactions. Thus, CO3Ap blocks with 15% and 30% interconnected pore volumes were obtained while maintaining the microarchitecture: they were designated as CO3Ap-15 and CO3Ap-30, respectively. At 4 weeks after implantation in a rabbit femur defect, new bone formed throughout CO3Ap-30, whereas little bone was formed in the center region of CO3Ap-15. At 12 weeks after implantation, a large portion of CO3Ap-30 was replaced with new bone and the boundary with the host bone became blurred. In contrast, CO3Ap-15 remained in the defect and the boundary with the host bone was still clear. Thus, the interconnected pores promote bone ingrowth, followed by replacement of the material with new bone. These findings provide a useful guide for designing bone substitutes for rapid bone regeneration. <p></p>. |
| 2. | Pery Freitas, Ryo Kishida, Koichiro Hayashi, Akira Tsuchiya, Masaya Shimabukuro, Kunio Ishikawa, Fabrication and histological evaluation of porous carbonate apatite blocks using disodium hydrogen phosphate crystals as a porogen and phosphatization accelerator, Journal of Biomedical Materials Research Part A, 10.1002/jbm.a.37374, 110, 6, 1278-1290, 110, 6, 1278-1290, 2022.02. |
| 3. | Ryo Kishida, Maab Elsheikh, Koichiro Hayashi, Akira Tsuchiya, Kunio Ishikawa, Fabrication of highly interconnected porous carbonate apatite blocks based on the setting reaction of calcium sulfate hemihydrate granules, Ceramics International, 10.1016/j.ceramint.2021.03.324, 47, 14, 19856-19863, 47, 19856, 2021.04, [URL], Interconnected porous carbonate apatite (CO3Ap) blocks that emulate cancellous bone have potential as an alternative to autografts. The present study aimed to evaluate the feasibility of fabricating a block via a stepwise compositional transformation to CO3Ap through dissolution-precipitation reactions of an interconnected porous calcium sulfate dihydrate (CSD) block, which was obtained by the setting reaction of calcium sulfate hemihydrate (CSH) granules. Exposure of the CSH granules to water resulted in a setting reaction. However, the gaps between the granules were clogged, preventing the fabrication of interconnected porous structures. Removing the water in the gaps using filter paper was beneficial in avoiding gap clogging and in fabricating interconnected porous CSD blocks. Although the CSD blocks transformed into CaCO3 blocks, which maintained the interconnected porous structure through a dissolution-precipitation reaction in a Na2CO3 solution, their mechanical strength was quite low (diametral tensile strength: DTS = 75 kPa). In contrast, a CaCO3 block with a much greater mechanical strength (DTS = 0.98 MPa) was fabricated when a calcium sulfate anhydrous block made via the heat treatment of the CSD block was used as a precursor. The CaCO3 block transformed into a CO3Ap block (DTS = 2.1 MPa), maintaining the interconnected porous structure through a dissolution-precipitation reaction when immersed in a Na2HPO4 solution. The CO3Ap block had macropores initiated by the gaps between the granules and micropores created by the setting reaction of CSH granules and the dissolution-precipitation reactions to form CO3Ap. The results obtained in the present study demonstrate that this method is useful for fabricating interconnected porous CO3Ap blocks.. |
主要学会発表等
学会活動
学術論文等の審査
| 年度 | 外国語雑誌査読論文数 | 日本語雑誌査読論文数 | 国際会議録査読論文数 | 国内会議録査読論文数 | 合計 |
|---|---|---|---|---|---|
| 2021年度 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 |
| 2022年度 | 3 | 0 | 0 | 0 | 3 |
| 2020年度 | 1 | 1 |
受賞
研究奨励賞（若手研究者部門）, 日本歯科理工学会, 2022.05.
株式会社 モリタ賞, 日本歯科理工学会 , 2019.10.
第40回バイオマテリアル学会 優秀研究ポスター賞, 日本バイオマテリアル学会, 2017.11.
研究資金
科学研究費補助金の採択状況(文部科学省、日本学術振興会)
2023年度～2025年度, 基盤研究(C), 代表, 骨模倣セメントによる骨再生環境・生体流動マニピュレーションの探索.
2020年度～2022年度, 若手研究, 代表, 二階層細孔分布を有する炭酸アパタイト三次元多孔体の創製と生体反応の評価.
2018年度～2019年度, 研究活動スタート支援, 代表, アパタイト系骨補填材の組成および形態が骨伝導性および骨置換性に及ぼす影響.
競争的資金(受託研究を含む)の採択状況
2023年度～2024年度, 橋渡し研究プログラム シーズA（国立研究開発法人日本医療研究開発機構、九州大学 生命科学革新実用化拠点）, 代表, 多孔体形成性炭酸アパタイトセメントの開発と応用.
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