九州大学-研究者情報 [八尾尚幸 (助教) 医学研究院応用幹細胞医科学部門]

Hisayuki Yao, Trevor T. Price, Matthew J. Warner, Gaia Cantelli, Lindsey Olivere, Brandon Ngo, Sarah Ridge, Joe Therrien, Stacey Tannheimer, Chad McCall, Anjen Chenn & Dorothy A. Sipkins, Acute lymphoblastic leukemia cells invade the central nervous system by secret paths to avoid blood brain barrier, 日本血液学会, 2018.10, Acute lymphoblastic leukemia (ALL) cells are well known to tend to metastasize to the central nervous system (CNS). Compared to brain metastases of solid tumors, ALL seldom involve the brain parenchyma but is isolated to the leptomeninges. While CNS metastasis is characteristic of all subtypes of ALL, a unifying mechanism for invasion has not been determined. Here we show that ALL cells in circulation are unable to breach the blood brain barrier; instead they migrate into the CNS along vessels that passage directly between the meninges en route through the adjacent skull or vertebral bodies to bone marrow (BM). The basement membrane of these bridging vessels is enriched in laminin, known to coordinate neuronal progenitor cell pathfinding in the CNS. α6 integrin, a subunit of two cell surface laminin receptors, is expressed in most of ALL cases. We found that both α6 and laminin were required for ALL migration toward cerebrospinal fluid (CSF) in in vitro invasion assays. The inhibition of PI3Kδ signaling that blocks MLCK-mediated chemotaxis also decreased α6 integrin expression of ALL cells and inhibited cell migration toward CSF along laminin. ALL-xenografted mice treated with either the PI3Kδ inhibitor or with specific α6 neutralizing antibodies showed a significant decrease in ALL transit along bridging vessels, in CSF blast counts and CNS disease symptoms despite equivalent BM disease burden compared to vehicle-treated mice. Further, immunohistochemical staining of ALL patient bone marrow biopsies for alpha6 integrin have shown a correlation between the degree of alpha6 expression and occurrence of CNS relapse. Our data suggest that expression of α6 integrin, common in ALL, allows cells to coopt neural migratory pathways to invade the CNS..

学会活動

所属学会名

日本血液学会

日本内科学会

学術論文等の審査

年度	外国語雑誌査読論文数	日本語雑誌査読論文数	国際会議録査読論文数	国内会議録査読論文数	合計
2022年度	1				1

研究資金

科学研究費補助金の採択状況(文部科学省、日本学術振興会)

2019年度～2021年度, 基盤研究(C), 代表, 多発性骨髄腫の微小環境の病態解明と治療法の開発.

2022年度～2024年度, 基盤研究(C), 代表, 化学療法後の白血病再発における骨髄微小環境の解析.

寄附金の受入状況

2021年度, 日本先進医療研究財団, 令和3年度　新日本先進医療研究財団　助成金.

2020年度, 日本血液学会, 2020年度日本血液学会研究助成事業.

2019年度, 新日本先進医療研究財団, 令和元年度新日本先進医療研究財団助成金
骨髄微小環境の加齢性変化と多発性骨髄腫発症の関連性についての基礎的研究.

2019年度, 武田科学振興財団, 2019年度武田科学振興財団医学系研究助成.

2019年度, 金原一郎記念医学医療振興財団, 2019年金原一郎記念医学医療振興財団基礎医学医療研究助成金
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2019年度, 持田記念医学薬学振興財団, 2019年度持田記念研究助成金
加齢に伴う多発性骨髄腫発症メカニズムの解明.

九大関連コンテンツ

pure2017年10月2日から、「九州大学研究者情報」を補完するデータベースとして、Elsevier社の「Pure」による研究業績の公開を開始しました。

QIR　九州大学学術情報リポジトリシステム情報科学研究院

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