記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Oncogenesis  

Glioblastoma is a difficult-to-cure disease owing to its malignancy. Under normal circumstances, cancer is dependent on the glycolytic system for growth, and mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) is not well utilized. Here, we investigated the efficacy of mitochondria-targeted glioblastoma therapy in cell lines including U87MG, LN229, U373, T98G, and two patient-derived stem-like cells. When glioblastoma cells were exposed to a glucose-starved condition (100 mg/l), they rely on mitochondrial OXPHOS for growth, and mitochondrial translation product production is enhanced. Under these circumstances, drugs that inhibit mitochondrial translation, called antimicrobial agents, can cause mitochondrial dysfunction and thus can serve as a therapeutic option for glioblastoma. Antimicrobial agents activated the nuclear factor erythroid 2-related factor 2–Kelch-like ECH-associated protein 1 pathway, resulting in increased expression of heme oxygenase-1. Accumulation of lipid peroxides resulted from the accumulation of divalent iron, and cell death occurred via ferroptosis. In conclusion, mitochondrial OXPHOS is upregulated in glioblastoma upon glucose starvation. Under this condition, antimicrobial agents cause cell death via ferroptosis. The findings hold promise for the treatment of glioblastoma.

DOI： 10.1038/s41389-022-00437-z

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：iScience  

The occurrence of diet-induced obesity has been increasing worldwide and has become a major health concern. Mitochondria are densely distributed in brown adipose tissue and are involved in lipid consumption. Therefore, increasing energy expenditure through the activation of brown adipocytes may be a potential therapy for obesity. Our findings showed that mitochondrial transcription factor A (TFAM) homozygous transgenic (TgTg) mice had highly activated brown adipocytes and increased expression of oxidative phosphorylation, leading to resistance to obesity. Transplantation models of TFAM-expressing brown adipocytes could mimic the phenotype of TFAM TgTg mice, and proving their anti-obesity effect. We found that brown adipocytes secrete exosomes which enable self-activation in an autocrine and paracrine manner. The secretion was enhanced in TFAM TgTg brown adipocytes, resulting in a higher activation. These findings may lead to a promising treatment strategy for obesity through selective stimulation of exosome secretion.

DOI： 10.1016/j.isci.2022.104889

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.15252/embj.2020105268

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1038/s41598-017-15414-5

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1093/cvr/cvx095

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1093/nar/gks774

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1111/j.1349-7006.2010.01828.x

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

記述言語：英語  

DOI： 10.21037/cco-24-ab029

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記述言語：英語   出版者・発行元：Life Science Alliance  

Mitochondrial transcription factor A, TFAM, is essential for mitochondrial function. We examined the effects of overexpressing the TFAM gene in mice. Two types of transgenic mice were created: TFAM heterozygous (TFAM Tg) and homozygous (TFAM Tg/Tg) mice. TFAM Tg/Tg mice were smaller and leaner notably with longer lifespans. In skeletal muscle, TFAM overexpression changed gene and protein expression in mitochondrial respiratory chain complexes, with down-regulation in complexes 1, 3, and 4 and up-regulation in complexes 2 and 5. The iMPAQT analysis combined with metabolomics was able to clearly separate the metabolomic features of the three types of mice, with increased degradation of fatty acids and branched-chain amino acids and decreased glycolysis in homozygotes. Consistent with these observations, comprehensive gene expression analysis revealed signs of mitochondrial stress, with elevation of genes associated with the integrated and mitochondrial stress responses, including Atf4, Fgf21, and Gdf15. These found that mitohormesis develops and metabolic shifts in skeletal muscle occur as an adaptive strategy.

DOI： 10.26508/lsa.202302498

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記述言語：英語   出版者・発行元：iScience  

Lysosomes, the hub of metabolic signaling, are associated with various diseases and participate in autophagy by supplying nutrients to cells under nutrient starvation. However, their function and regulation under glucose starvation remain unclear and are studied herein. Under glucose starvation, lysosomal protein expression decreased, leading to the accumulation of damaged lysosomes. Subsequently, cell death occurred via ferroptosis and iron accumulation due to DMT1 degradation. GPX4, a key factor in ferroptosis inhibition located on the outer membrane of lysosomes, accumulated in lysosomes, especially under glucose starvation, to protect cells from ferroptosis. ALDOA, GAPDH, NAMPT, and PGK1 are also located on the outer membrane of lysosomes and participate in lysosomal function. These enzymes did not function effectively under glucose starvation, leading to lysosomal dysfunction and ferroptosis. These findings may facilitate the treatment of lysosomal-related diseases.

DOI： 10.1016/j.isci.2024.109735

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記述言語：日本語   出版者・発行元：Scientific Reports  

Glioblastoma, a malignant tumor, has no curative treatment. Recently, mitochondria have been considered a potential target for treating glioblastoma. Previously, we reported that agents initiating mitochondrial dysfunction were effective under glucose-starved conditions. Therefore, this study aimed to develop a mitochondria-targeted treatment to achieve normal glucose conditions. This study used U87MG (U87), U373, and patient-derived stem-like cells as well as chloramphenicol (CAP) and 2-deoxy-d-glucose (2-DG). We investigated whether CAP and 2-DG inhibited the growth of cells under normal and high glucose concentrations. In U87 cells, 2-DG and long-term CAP administration were more effective under normal glucose than high-glucose conditions. In addition, combined CAP and 2-DG treatment was significantly effective under normal glucose concentration in both normal oxygen and hypoxic conditions; this was validated in U373 and patient-derived stem-like cells. 2-DG and CAP acted by influencing iron dynamics; however, deferoxamine inhibited the efficacy of these agents. Thus, ferroptosis could be the underlying mechanism through which 2-DG and CAP act. In conclusion, combined treatment of CAP and 2-DG drastically inhibits cell growth of glioblastoma cell lines even under normal glucose conditions; therefore, this treatment could be effective for glioblastoma patients.

DOI： 10.1038/s41598-023-37483-5

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記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112530

記述言語：日本語   出版者・発行元：日本香粧品学会  

DOI： 10.11469/koshohin.47.6

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記述言語：日本語   出版者・発行元：公益社団法人日本生化学会  

DOI： 10.14952/seikagaku.2022.940882

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記述言語：英語   出版者・発行元：Springer Nature  

Fetal growth restriction (FGR) and pre-eclampsia with fetal growth restriction (PE/FGR) are high-risk perinatal diseases that may involve high levels of human chorionic gonadotropin (hCG) and mitochondrial dysfunction. However, little is known about how these factors affect placental function. We investigated how mitochondrial dysfunction and high hCG expression affected placental function in unexplained FGR and PE/FGR. We observed elevated expression of hCGβ and growth differentiation factor 15 mRNA and protein levels in the placenta with both diseases. Likewise, antiangiogenic factors, such as Ang2, IP10, sFlt1, IL8, IL1B, and TNFα, were also upregulated at the mRNA level. In addition, the expression of COXI and COXII which encoded by mitochondrial DNA were significantly decreased in both diseases, suggesting that mitochondrial translation was impaired. Treatment with hCG increased Ang2, IP10, IL8, and TNFα mRNA levels in a dose-dependent manner via the p38 and JNK pathways. Mitochondrial translation inhibitors increased hCGβ expression through stabilization of HIF1α, and increased IL8 and TNFα mRNA expression. These results revealed that high expression of hCG due to mitochondrial translational dysfunction plays an important role in the pathogenesis of FGR and PE/FGR.

DOI： 10.1038/s41598-022-07893-y

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Scientific Reports  

Chemotherapy is a standard therapy for muscle-invasive bladder cancer (MIBC). However, genomic alterations associated with chemotherapy sensitivity in MIBC have not been fully explored. This study aimed to investigate the genomic landscape of MIBC in association with the response to chemotherapy and to explore the biological role of genomic alterations. Genomic alterations in MIBC were sequenced by targeted exome sequencing of 409 genes. Gene expression in MIBC tissues was analyzed by western blotting, immunohistochemistry, and RNA microarray. Cellular sensitivity to gemcitabine and gemcitabine metabolite was examined in bladder cancer cells after modulation of candidate gene. Targeted exome sequencing in 20 cases with MIBC revealed various genomic alterations including pathogenic missense mutation of DPYD gene encoding dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD). Conversely, high DPYD and DPD expression were associated with poor response to gemcitabine-containing chemotherapy among patients with MIBC, as well as gemcitabine resistance in bladder cancer cells. DPD suppression rendered cells sensitive to gemcitabine, while DPD overexpression made cells gemcitabine-resistant through reduced activity of the cytotoxic gemcitabine metabolite difluorodeoxycytidine diphosphate. This study revealed the novel role of DPD in gemcitabine metabolism. It has been suggested that DPYD genomic alterations and DPD expression are potential predictive biomarkers in gemcitabine treatment.

DOI： 10.1038/s41598-022-12528-3

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記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

その他リンク： https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101654

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.celrep.2018.10.057

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1038/s41389-017-0009-3

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.ajhg.2017.08.015

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.ebiom.2017.05.018

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.jdermsci.2016.08.533

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.7150/jca.13207

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.18632/oncotarget.12117

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1038/ncomms4634

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1111/j.1872-034X.2012.01103.x

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1042/BSR20120097

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1042/BSR20120046

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.mito.2012.02.004

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1042/BJ20111728

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.bbamem.2011.11.019

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1093/nar/gkq305

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.bbamem.2010.01.019

開催年月日： 2020年9月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：横浜   国名：日本国  

老化に伴う多くの疾患はミトコンドリア機能、オートファジー機能, 血中NAD量低下などが関与すると考えられている。ミトコンドリア機能の特にATP産生能低下、活性酸素の増加による細胞障害が疾患の原因とされてきた。飢餓時の蛋白のリサイクリング、損傷蛋白質の除去を司る生体内維持機構としてオートファジーが重要であるが、このオートファジーも老化に伴う疾患に関与することが示唆されている。また老化に伴いNAD量が減少することが疾患の原因となる報告も多い。そこで我々はミトコンドリア機能低下によってNAD量が減少しオートファジー機構の特にリソソーム機能を抑制することが疾患に繋がることを見出しその詳細なメカニズムを解明した。 我々が作製したミトコンドリア機能不全マウス（p32cKO）の解析により、心筋特異的ノックアウトマウスは早期に拡張型心筋症を発症し約500日で死亡することがわかった。このノックアウトマウスの心筋では、(1)メタボローム解析よりNAD量が低下することを見出した。(2)細胞質に存在するNAD合成酵素(nmnat2)の発現が低下していた。(3)心筋特異的p32cKOマウスではオートファジー関連因子であるp62の発現亢進やLC3-IIの増加、局在変化を認めた。このことはオートファジー機能低下、特にリソソーム機能低下を伴うことが示唆された。(4)電子顕微鏡像によりミトコンドリア形態異常、及びリソソーム形態異常を認めた。リソソーム機能はリソソーム内の酸性化が重要であり、ATP依存的なv-ATPaseによりリソソーム内は酸性に保たれる。そこで、リソソーム機能に重要なATP産生は、ミトコンドリア機能に依存するNAD合成系と連関する可能性が考えられた。

開催年月日： 2020年9月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

国名：日本国  

ミトコンドリアは老化に伴い機能が低下することが知られている。そのため、メタボリックシンドローム、神経変性疾患、心筋症、癌、などを発症すると考えられている。さらに老化に伴う疾患の原因として、オートファジー機能低下、ATP産生能低下、NAD量低下、あるいは活性酸素増加などによる細胞障害が推測されるが、その詳細な分子機構は明らかではない。 我々はミトコンドリアタンパク質p32の機能解析を行ってきた。p32はミトコンドリアのRNAとリボソームの会合に重要な役割を果たすシャペロンとして機能し、ミトコンドリア翻訳に関与することを見出してきた。さらに様々な臓器特異的p32ノックアウトマウスを作製し、臓器ごとに異なるフェノタイプを報告している。その中でも特に、心臓特異的p32ノックアウトマウス(p32cKO)においてオートファジーに変化を見出したためそのメカニズムについて詳しく解析した。 このp32cKOは、早期に拡張型心筋症を発症し約500日で死亡した。その死亡原因を突き止めるためにメタボローム解析を行った。するとp32cKO心臓組織においてNAD量が減少していた。最近の研究では老化に伴い生体内のNAD量が減少し、老化関連疾患を引き起こすと考えられている。p32cKOではNAD合成酵素の特にサルベージ経路の酵素発現が低下しており、その経路の酵素であるNmnatは酵素活性も低下していた。さらにオートファジー関連因子の発現量や形態の変化、リソソーム形態異常などが観察された。NAD合成酵素の一つであるNamptを阻害するとリソソーム活性が減少することもわかった。したがって、生体内NAD量とオートファジーの特にリソソーム機能には関連性があること、そしてミトコンドリア機能に依存していることについて報告したい。

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

種別：大会・シンポジウム等