2025/04/15 更新

お知らせ

 

写真a

ミゾカミ アキコ
溝上 顕子
MIZOKAMI AKIKO
所属
歯学研究院 歯学部門 准教授
歯学部 歯学科(併任)
歯学府 口腔科学専攻(併任)
歯学府 歯学専攻(併任)
職名
准教授
連絡先
メールアドレス
電話番号
0926426320
プロフィール
アルツハイマー型認知症(AD)の発症・進行には性差があり、女性に多い。脳内のアミロイドβ(Aβ)の凝集はADの病態の特徴である。脳内の免疫細胞であるミクログリアは、Aβの除去において重要な役割を果たすことから、ADの発症において、ミクログリアを中心とする神経細胞周囲の環境の影響が重要視されている。ミクログリアの性質にも性差があることが報告され、ADの性差はミクログリアの性差に起因する可能性がある。我々は、特に男女ミクログリアの違いに着目し、バイオインフォマティクス解析と生物学的実験を組み合わせて、アルツハイマー型認知症にみられる性差の背後にある分子基盤を解明を目指している。

学位

  • 博士(歯学)

経歴

  • 該当なし   

    該当なし

  • 該当なし   

研究テーマ・研究キーワード

  • 研究テーマ: ヒアルロン酸を介した1型糖尿病増悪機構の解明

    研究キーワード: 1型糖尿病、ヒアルロン酸、α細胞

    研究期間: 2023年4月 - 2025年6月

  • 研究テーマ: 神経変性疾患における性差

    研究キーワード: 性差, ミクログリア, 神経変性疾患, miRNA

    研究期間: 2022年4月 - 2025年3月

  • 研究テーマ: 抗腫瘍免疫を賦活化する新しい制癌シグナル分子の機能解明研究

    研究キーワード: 腫瘍微小環境, 腫瘍免疫, PRIP

    研究期間: 2021年4月 - 2023年3月

  • 研究テーマ: 脂肪細胞表面受容体GPRC6Aを介した脂質代謝調節機構 -肥満の形成における性差の解明-

    研究キーワード: 肥満 性差 脂肪細胞

    研究期間: 2019年9月 - 2020年3月

  • 研究テーマ: オステオカルシン によるサルコペニア肥満回避機構の解明

    研究キーワード: サルコペニア肥満 オステオカルシン

    研究期間: 2018年4月 - 2021年3月

  • 研究テーマ: 骨基質タンパク質を用いたメタボリックシンドローム改善薬の開発

    研究キーワード: オステオカルシン メタボリックシンドローム 骨

    研究期間: 2015年1月 - 2016年1月

  • 研究テーマ: 骨基質成分オステオカルシンの内分泌作用の解明

    研究キーワード: オステオカルシン、インクレチン、糖代謝、

    研究期間: 2013年8月

  • 研究テーマ: GABAシグナリング調節分子による摂食調節機構の解明

    研究キーワード: PRIP、 エネルギー代謝

    研究期間: 2010年4月 - 2014年3月

受賞

  • ソロプチミスト日本財団女性研究者賞 クラブ賞

    2020年10月   国際ソロプチミスト福岡-第2クラブ  

  • 第32回 学会奨励賞

    2020年9月   歯科基礎医学会   The 32nd Japanese Association for Oral Biology Encouragement Award

  • 2019 International Congress on Obesity and Metabolic Syndrome & Asia-Oceania Conference on Obesity Travel Grant

    2019年8月   Scientific Committee of the Korean Society for the Study of Obesity (KSSO)  

  • 岩垂育英会賞

    2015年3月   一般財団法人 岩垂育英会  

論文

  • Sex differences in the neuroinflammatory signaling pathway: effect of miRNAs on fatty acid synthesis in microglia 査読 国際共著 国際誌

    Zheng, HL; Mizokami, A; Romera-Giner, S; Llera-Oyola, J; Yamawaki, Y; Sano, T; Jimi, E; García-García, F; Kanematsu, T

    BIOLOGY OF SEX DIFFERENCES   16 ( 1 )   9 - 9   2025年2月   eISSN:2042-6410

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    担当区分:責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Biology of Sex Differences  

    Background: Significant sex differences exist in the prevalence and incidence of Alzheimer’s disease (AD). Notably, testosterone has been reported to regulate cognitive functions in the brain, with low serum testosterone levels correlating with increased AD risk. However, the specific mechanisms underlying this relationship remain unclear. Recent studies have demonstrated that microglia, the primary innate immune cells in the brain, play a crucial role in AD development. Therefore, this study aimed to explore sex differences in microglial function, specifically focusing on the role of testosterone in miRNA-mediated regulation of microglial gene expression. Methods: Microglia were isolated from pooled hippocampal tissue of five 8-month-old male and female mice. Total RNA was extracted and subjected to miRNA microarray analysis. The mouse microglial cell line MG6 was used for in vitro experiments. Following testosterone treatment, miRNA, gene, and protein expression levels were investigated. An inflammatory response was induced using lipopolysaccharide (LPS) stimulation, and subsequent p65 phosphorylation was assessed. Results: Sex-dependent differences were observed in miRNA-mediated biological processes, with males exhibiting greater changes. Male-enriched miRNAs were associated with fatty acid synthesis and metabolism pathways. In MG6 cells, testosterone treatment upregulated the expression of several miRNAs enriched in male microglia, particularly those targeting genes related to fatty acid synthesis. Additionally, testosterone significantly reduced the gene expression of fatty acid synthase (FASN). This testosterone-induced inhibition of FASN expression attenuated NF-κB/p65 phosphorylation. Consequently, the suppression of FASN expression led to reduced expression and secretion of tumor necrosis factor-alpha following LPS stimulation in MG6 cells. Conclusions: These findings suggest that testosterone modulates inflammation in male microglia by regulating fatty acid synthesis, potentially contributing to the observed sex differences in AD pathogenesis.

    DOI: 10.1186/s13293-025-00686-8

    Web of Science

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  • The role of microRNAs in understanding sex-based differences in Alzheimer's disease 査読 国際共著

    Llera-Oyola, J; Carceller, H; Andreu, Z; Hidalgo, MR; Soler-Sáez, I; Gordillo, F; Gómez-Cabañes, B; Roson, B; de la Iglesia-vayá, M; Mancuso, R; Guerini, FR; Mizokami, A; García-García, F

    BIOLOGY OF SEX DIFFERENCES   15 ( 1 )   13   2024年1月   eISSN:2042-6410

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Biology of Sex Differences  

    Background: The incidence of Alzheimer's disease (AD)—the most frequent cause of dementia—is expected to increase as life expectancies rise across the globe. While sex-based differences in AD have previously been described, there remain uncertainties regarding any association between sex and disease-associated molecular mechanisms. Studying sex-specific expression profiles of regulatory factors such as microRNAs (miRNAs) could contribute to more accurate disease diagnosis and treatment. Methods: A systematic review identified six studies of microRNA expression in AD patients that incorporated information regarding the biological sex of samples in the Gene Expression Omnibus repository. A differential microRNA expression analysis was performed, considering disease status and patient sex. Subsequently, results were integrated within a meta-analysis methodology, with a functional enrichment of meta-analysis results establishing an association between altered miRNA expression and relevant Gene Ontology terms. Results: Meta-analyses of miRNA expression profiles in blood samples revealed the alteration of sixteen miRNAs in female and 22 miRNAs in male AD patients. We discovered nine miRNAs commonly overexpressed in both sexes, suggesting a shared miRNA dysregulation profile. Functional enrichment results based on miRNA profiles revealed sex-based differences in biological processes; most affected processes related to ubiquitination, regulation of different kinase activities, and apoptotic processes in males, but RNA splicing and translation in females. Meta-analyses of miRNA expression profiles in brain samples revealed the alteration of six miRNAs in female and four miRNAs in male AD patients. We observed a single underexpressed miRNA in female and male AD patients (hsa-miR-767-5p); however, the functional enrichment analysis for brain samples did not reveal any specifically affected biological process. Conclusions: Sex-specific meta-analyses supported the detection of differentially expressed miRNAs in female and male AD patients, highlighting the relevance of sex-based information in biomedical data. Further studies on miRNA regulation in AD patients should meet the criteria for comparability and standardization of information.

    DOI: 10.1186/s13293-024-00588-1

    Web of Science

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    CiNii Research

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    その他リンク: https://link.springer.com/article/10.1186/s13293-024-00588-1/fulltext.html

  • RANKL elevation activates NIK/NF-κB pathway, inducing obesity in ovariectomized mice 査読 国際誌

    #Kayo Mori, Akiko Mizokami, Tomomi Sano, @Satoru Mukai, #Fumitaka Hiura, Yasunori Ayukawa, Kiyoshi Koyano, Takashi Kanematsu, Eijiro Jim

    Journal of Endocrinology   2022年4月

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    担当区分:責任著者   記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Menopausal women are susceptible to visceral obesity, which increases the risk of metabolic disorders. However, the mechanisms of menopause-induced visceral fat accumulation are not fully understood. Circulating levels of receptor activator of nuclear factor kappa B (NF-κB) ligand (RANKL) are elevated in an animal model of menopause. RANKL, a multifunctional cytokine, activates the NF-κB pathway, which serves as a pivotal mediator of inflammatory responses. Here, we investigated whether RANKL-induced non-canonical NF-κB pathway activation induces inflammation and lipid accumulation in adipose tissues. RANKL induced Tnfa expression via the non-canonical NF-κB pathway in bone marrow cells. We therefore analyzed aly/aly mice, in which the non-canonical NF-κB pathway is not activated, owing to an inactive form of NF-κB-inducing kinase. A postmenopausal obesity model was generated by ovariectomy and subsequent high-fat and high-sucrose diet feeding. In aly/aly mice with postmenopausal obesity, serum RANKL levels were elevated, and hepatic lipid accumulation and adipocyte hypertrophy were suppressed, resulting in reduced macrophage infiltration and inflammatory cytokine mRNA expression in visceral adipose tissue. Furthermore, aly/aly mice showed protection from glucose intolerance and insulin resistance, which were observed in ovariectomized wild-type obese mice. These findings indicate that non-canonical NF-κB pathway activation via serum RANKL elevation contributes to postmenopausal obesity.

    DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-21-0424

  • Adipocyte-specific GPRC6A ablation promotes diet-induced obesity by inhibiting lipolysis 査読 国際誌

    Satoru Mukai, Akiko Mizokami, @Takahito Otani, Tomomi Sano, Miho Matsuda, Sakura Chishaki, Jing Gao, Tomoyo Kawakubo-Yasukochi, #Ronghao Tang, Takashi Kanematsu, @Hiroshi Takeuchi, Eijiro Jimi, @Masato Hirata

    Journal of Biological Chemistry   296   2021年1月

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    記述言語:その他   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    The G protein-coupled receptor GPRC6A regulates various physiological processes in response to its interaction with multiple ligands, such as extracellular basic amino acids, divalent cations, testosterone, and the uncarboxylated form of osteocalcin (GluOC). Global ablation of GPRC6A increases the susceptibility of mice to diet-induced obesity and related metabolic disorders. However, given that GPRC6A is expressed in many tissues and responds to a variety of hormonal and nutritional signals, the cellular and molecular mechanisms underlying the development of metabolic disorders in conventional knockout mice have remained unclear. On the basis of our previous observation that long-term oral administration of GluOC markedly reduced adipocyte size and improved glucose tolerance in WT mice, we examined whether GPRC6A signaling in adipose tissue might be responsible for prevention of metabolic disorders. We thus generated adipocyte-specific GPRC6A knockout mice, and we found that these animals manifested increased adipose tissue weight, adipocyte hypertrophy, and adipose tissue inflammation when fed a high-fat and high-sucrose diet compared with control mice. These effects were associated with reduced lipolytic activity because of downregulation of lipolytic enzymes such as adipose triglyceride lipase and hormone-sensitive lipase in adipose tissue of the conditional knockout mice. Given that, among GPR6CA ligands tested, GluOC and ornithine increased the expression of adipose triglyceride lipase in cultured 3T3-L1 adipocytes in a manner dependent on GPRC6A, our results suggest that the constitutive activation of GPRC6A signaling in adipocytes by GluOC or ornithine plays a key role in adipose lipid handling and the prevention of obesity and related metabolic disorders.

    DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100274

  • GLP-1 signaling is required for improvement of glucose tolerance by osteocalcin 査読 国際誌

    Mizokami A., Mukai S., Gao J., Kawakubo-Yasukochi T., Otani T., Takeuchi H., Jimi E., Hirata M.

    Journal of Endocrinology   2020年1月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.1530/JOE-19-0288

  • An extract from pork bones containing osteocalcin improves glucose metabolism in mice by oral administration 査読

    Akiko Mizokami, Da Guang Wang, Mitsuru Tanaka, Jing Gao, Hiroshi Takeuchi, Toshiro Matsui, Masato Hirata

    Bioscience, Biotechnology and Biochemistry   80 ( 11 )   2176 - 2183   2016年11月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Osteocalcin (OC) is a bone-derived hormone that regulates energy metabolism. OC exists in two forms, carboxylated (GlaOC) and uncaboxylated (GluOC), but only the latter appears to have an endocrine function. In this study, we prepared an extract containing both Gla- and GluOC from boiled pork bone using 0.2 M carbonate buffer at pH 9.5, and tested whether the extract had beneficial effects on improving metabolic parameters in obese mice. The extract equivalent of 1.2 μg of GluOC/mouse was orally administrated to C57BL/6 female mice fed a high-fat, high-sucrose diet. Daily oral administration of the extract for four weeks decreased blood glucose levels and promoted glucose tolerance as well as insulin sensitivity. Our study shows for the first time that boiled pork bones are a source material for osteocalcin in the large-scale production of supplements designed to improve glucose metabolism.

    DOI: 10.1080/09168451.2016.1214530

  • Long-term oral administration of osteocalcin induces insulin resistance in male mice fed a high-fat, high-sucrose diet 査読

    Yu Yasutake, Akiko Mizokami, Tomoyo Kawakubo-Yasukochi, Sakura Chishaki, Ichiro Takahashi, Hiroshi Takeuchi, Masato Hirata

    American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism   310 ( 8 )   E662 - E675   2016年4月

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    記述言語:英語  

    Uncarboxylated osteocalcin (GluOC), a bone-derived hormone, regulates energy metabolism by stimulating insulin secretion, pancreatic β-cell proliferation, and adiponectin expression in adipocytes. Previously, we showed that long-term intermittent or daily oral administration of GluOC reduced the fasting blood glucose level, improved glucose tolerance, and increased the fasting serum insulin concentration as well as pancreatic β-cell area in female mice fed a normal or high-fat, high-sucrose diet. We have now performed similar experiments with male mice and found that such GluOC administration induced glucose intolerance, insulin resistance, and adipocyte hypertrophy in those fed a high-fat, high-sucrose diet. In addition, GluOC increased the circulating concentration of testosterone and reduced that of adiponectin in such mice. These phenotypes were not observed in male mice fed a high-fat, high-sucrose diet after orchidectomy, but they were apparent in orchidectomized male mice or intact female mice that were fed such a diet and subjected to continuous testosterone supplementation. Our results thus reveal a sex difference in the effects of GluOC on glucose homeostasis. Given that oral administration of GluOC has been considered a potentially safe and convenient option for the treatment or prevention of metabolic disorders, this sex difference will need to be taken into account in further investigations.

    DOI: 10.1152/ajpendo.00334.2015

  • Oral administration of osteocalcin improves glucose utilization by stimulating glucagon-like peptide-1 secretion 査読

    Akiko Mizokami, Yu Yasutake, Sen Higashi, Tomoyo Kawakubo-Yasukochi, Sakura Chishaki, Ichiro Takahashi, Hiroshi Takeuchi, Masato Hirata

    Bone   69   68 - 79   2014年9月

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    記述言語:英語  

    Uncarboxylated osteocalcin (GluOC), a bone-derived hormone, regulates energy metabolism by stimulating insulin secretion and pancreatic β-cell proliferation. We previously showed that the effect of GluOC on insulin secretion is mediated largely by glucagon-like peptide-1 (GLP-1) secreted from the intestine in response to GluOC exposure. We have now examined the effect of oral administration of GluOC on glucose utilization as well as the fate of such administered GluOC in mice. Long-term intermittent or daily oral administration of GluOC reduced the fasting blood glucose level and improved glucose tolerance in mice without affecting insulin sensitivity. It also increased the fasting serum insulin concentration as well as the β-cell area in the pancreas. A small proportion of orally administered GluOC reached the small intestine and remained there for at least 24. h. GluOC also entered the general circulation, and the serum GLP-1 concentration was increased in association with the presence of GluOC in the intestine and systemic circulation. The putative GluOC receptor, GPRC6A was detected in intestinal cells, and was colocalized with GLP-1 in some of these cells. Our results suggest that orally administered GluOC improved glucose handling likely by acting from both the intestinal lumen and the general circulation, with this effect being mediated in part by stimulation of GLP-1 secretion. Oral administration of GluOC warrants further study as a safe and convenient option for the treatment or prevention of metabolic disorders.

    DOI: 10.1016/j.bone.2014.09.006

  • Osteocalcin Induces Release of Glucagon-Like Peptide-1 and Thereby Stimulates Insulin Secretion in Mice 査読

    Akiko Mizokami, Yu Yasutake, Jing Gao, Miho Matsuda, Ichiro Takahashi, Hiroshi Takeuchi, Masato Hirata

    PLoS One   8 ( 2 )   2013年2月

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    記述言語:英語  

    The uncarboxylated form (ucOC), but not the γ-carboxylated form (GlaOC), of the bone-derived protein osteocalcin stimulates insulin secretion and regulates energy metabolism in insulin target tissues. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is an insulin secretagogue that is released from the gut in response to food intake. We have now found that Gprc6a, a putative ucOC receptor, is expressed in epithelial cells of the mouse small intestine as well as in STC-1 enteroendocrine cells. Secretion of GLP-1 by STC-1 cells was stimulated by ucOC but not by GlaOC. The serum GLP-1 concentration in mice was increased by intraperitoneal or oral administration of ucOC, whereas GlaOC was effective in this regard only after oral application. Serum insulin levels were also increased by ucOC, and this effect was potentiated by an inhibitor of dipeptidyl peptidase IV and blocked by a GLP-1 receptor antagonist. Intravenous injection of ucOC in mice increased the serum GLP-1 concentration, and also increased the serum level of insulin. Our results suggest that ucOC acts via Gprc6a to induce GLP-1 release from the gut, and that the stimulatory effect of ucOC on insulin secretion is largely mediated by GLP-1.

    DOI: 10.1371/journal.pone.0057375

  • Phosholipase C-related inactive protein is involved in trafficking of γ2 subunit-containing GABAA receptors to the cell surface 査読 国際誌

    Akiko Mizokami, Takashi Kanematsu, Hitoshi Ishibashi, Taku Yamaguchi, Isei Tanida, Kei Takenaka, Keiichi Nakayama, Kiyoko Fukami, Tadaomi Takenawa, Eiki Kominami, Stephen J. Moss, Tsuneyuki Yamamoto, Junichi Nabekura, Masato Hirata

    Journal of Neuroscience   27 ( 7 )   1692 - 1701   2007年2月

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    記述言語:英語  

    The subunit composition of GABAA receptors is known to be associated with distinct physiological and pharmacological properties. Previous studies that used phospholipase C-related inactive protein type 1 knock-out (PRIP-1 KO) mice revealed that PRIP-1 is involved in the assembly and/or the trafficking of γ2 subunit-containing GABAA receptors. There are two PRIP genes in mammals; thus the roles of PRIP-1 might be compensated partly by those of PRIP-2 in PRIP-1 KO mice. Here we used PRIP-1 and PRIP-2 double knock-out (PRIP-DKO) mice and examined the roles for PRIP in regulating the trafficking of GABAA receptors. Consistent with previous results, sensitivity to diazepam was reduced in electrophysiological and behavioral analyses of PRIP-DKO mice, suggesting an alteration of γ2 subunit-containing GABAA receptors. The surface numbers of diazepam binding sites (α/γ2 subunits) assessed by [3H]flumazenil binding were reduced in the PRIP-DKO mice as compared with those of wild-type mice, whereas the cell surface GABA binding sites (α/β subunits, assessed by [3H]muscimol binding) were increased in PRIP-DKO mice. The association between GABAA receptors and GABAA receptor-associated protein (GABARAP) was reduced significantly in PRIP-DKO neurons. Disruption of the direct interaction between PRIP and GABAA receptor β subunits via the use of a peptide corresponding to the PRIP-1 binding site reduced the cell surface expression of γ2 subunit-containing GABAA receptors in cultured cell lines and neurons. These results suggest that PRIP is implicated in the trafficking of γ2 subunit-containing GABAA receptors to the cell surface, probably by acting as a bridging molecule between GABARAP and the receptors.

    DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3155-06.2007

  • miR-6402 targets <i>Bmpr2</i> and negatively regulates mouse adipogenesis 査読 国際誌

    Elsheikh, M; Sano, T; Mizokami, A; Nakatsu, Y; Asano, T; Kanematsu, T

    ADIPOCYTE   14 ( 1 )   2474114 - 2474114   2025年12月   ISSN:2162-3945 eISSN:2162-397X

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Adipocyte  

    Obesity is characterized by macrophage infiltration into adipose tissue. White adipose tissue remodelling under inflammatory conditions involves both hypertrophy and adipogenesis and is regulated by transcription factors, which are influenced by bone morphogenetic protein (BMP) signalling. MicroRNAs (miRNAs) regulate gene expression and are involved in obesity-related processes such as adipogenesis. Therefore, we identified differentially expressed miRNAs in the epididymal white adipose tissue (eWAT) of mice fed a normal diet (ND) and those fed a high-fat diet (HFD). The expression of miR-6402 was significantly suppressed in the inflamed eWAT of HFD-fed mice than in ND-fed mice. Furthermore, Bmpr2, the receptor for BMP4, was identified as a target gene of miR-6402. Consistently, miR-6402 was downregulated in the inflamed eWAT of HFD-fed mice and in 3T3-L1 cells (preadipocytes) and differentiated 3T3-L1 cells (mature adipocytes), and BMPR2 expression in these cells was upregulated. Adipogenesis was induced in WAT by BMP4 injection (in vivo) and in 3T3-L1 cells by BMP4 stimulation (in vitro), both of which were inhibited by miR-6402 transfection. Inflamed eWAT showed higher expression of BMPR2 and the adipogenesis markers C/EBPβ and PPARγ, which was suppressed by miR-6402 transfection. Our findings suggest that miR-6402 is a novel anti-adipogenic miRNA that combats obesity by inhibiting the BMP4/BMPR2 signalling pathway and subsequently reducing adipose tissue expansion.

    DOI: 10.1080/21623945.2025.2474114

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  • Role of Testosterone Signaling in Microglia: A Potential Role for Sex-Related Differences in Alzheimer's Disease. 査読 国際誌

    Du H, Mizokami A, Ni J, Zhang S, Yamawaki Y, Sano T, Jimi E, Tanida I, Kanematsu T

    Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany)   e2413375   2025年3月   eISSN:2198-3844

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Advanced Science  

    Alzheimer's disease (AD) is less prevalent in men than in women, although mechanisms remain unclear. Microglia degrade aggregated amyloid β (Aβ) through the lysosomal system, including autophagy. G protein-coupled receptor family C group 6 member A (GPRC6A), predominantly expressed in mouse microglial MG6 cells, is a primary mediator of testosterone signaling. This study examines testosterone's role in modulating Aβ-induced autophagy in microglia. Testosterone promotes Aβ-induced autophagy leading to Aβ clearance in MG6 cells by suppressing extracellular signal-regulated kinase (ERK) phosphorylation and subsequently inhibiting mammalian target of rapamycin (mTOR) activation, which is abrogated by shRNA knockdown of GPRC6A. In in vivo experiments with male 5xFAD AD model mice, Aβ clearance activity is associated with autophagy in microglia and is reduced by orchiectomy, but restored by testosterone supplementation. ERK phosphorylation in the brains of male AD model mice is upregulated by orchiectomy. Therefore, testosterone is involved in autophagy-mediated Aβ clearance in microglia. Aβ accumulation in human brain samples from patients with AD is significantly lower in men than in women, with less pronounced colocalization of Aβ with p62 aggregates, suggesting enhanced autophagic activity in men. In conclusion, testosterone enhances Aβ-induced autophagy in microglia, possibly contributing to lower susceptibility to AD in men.

    DOI: 10.1002/advs.202413375

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  • Epicatechin suppresses the expression of C-C motif chemokine ligand 19 and ameliorates periodontitis

    Sano, T; Yuan, MQ; Li, RZ; Yasunaga, A; Mizokami, A; Nakatsu, Y; Asano, T; Kanematsu, T

    JOURNAL OF FUNCTIONAL FOODS   122   2024年11月   ISSN:1756-4646 eISSN:2214-9414

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    出版者・発行元:Journal of Functional Foods  

    Periodontitis is a prevalent chronic inflammatory disease requiring the development of drug-based therapies. Epicatechin is a major polyphenol in cocoa extract and possesses numerous pharmacological properties. This study aimed to investigate the suppressive effect of epicatechin on C-C motif chemokine ligand 19 (CCL19)-mediated periodontitis using a mouse model. CCL19 expression was high in mouse gingiva with ligature-induced periodontitis. CCL19 expression was increased by lipopolysaccharide stimulation in murine gingival fibroblasts ESK-1 cells, and CCL19 induced the production of tumor necrosis factor alpha and interleukin-1 beta in mouse macrophage-like RAW264.7 cells. Importantly, lipopolysaccharide-enhanced CCL19 expression in ESK-1 cells was significantly suppressed by pretreatment with epicatechin. In addition, epicatechin administration significantly reduced alveolar bone resorption, and expression of Ccl19 and proinflammatory cytokines in the inflamed gingiva in high-fat diet-fed mice. These results demonstrate that epicatechin protects against periodontitis by reducing CCL19 levels, which may be a promising countermeasure for periodontitis in clinical practice.

    DOI: 10.1016/j.jff.2024.106512

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  • Activation of NF-κB signaling regulates ovariectomy-induced bone loss and weight gain 査読 国際誌

    Huang, F; Gao, J; Li, AA; Mizokami, A; Matsuda, M; Aoki, K; Katagiri, T; Kawakubo-Yasukochi, T; Jimi, E

    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE   1870 ( 7 )   167320 - 167320   2024年10月   ISSN:0925-4439 eISSN:1879-260X

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease  

    Postmenopausal women experience bone loss and weight gain. To date, crosstalk between estrogen receptor signals and nuclear factor-κB (NF-κB) has been reported, and estrogen depletion enhances bone resorption by osteoclasts via NF-κB activation. However, it is unclear when and in which tissues NF-κB is activated after menopause, and how NF-κB acts as a common signaling molecule for postmenopausal weight gain and bone loss. Therefore, we examined the role of NF-κB in bone and energy metabolism following menopause. NF-κB reporter mice, which can be used to measure NF-κB activation in vivo, were ovariectomized (OVX) and the luminescence intensity after OVX increased in the metaphyses of the long bones and perigonadal white adipose tissue, but not in the other tissues. OVX was performed on wild-type (WT) and p65 mutant knock-in (S534A) mice, whose mutation enhances the transcriptional activity of NF-κB. Weight gain with worsening glucose tolerance was significant in S534A mice after OVX compared with those of WT mice. The bone density of the sham group in WT or S534A mice did not change, whereas in the S534A-OVX group it significantly decreased due to the suppression of bone formation and increase in bone marrow adipocytes. Disulfiram, an anti-alcoholic drug, suppressed OVX-induced activation of NF-κB in the metaphyses of long bones and white adipose tissue (WAT), as well as weight gain and bone loss. Overall, the activation of NF-κB in the metaphyses of long bones and WAT after OVX regulates post-OVX weight gain and bone loss.

    DOI: 10.1016/j.bbadis.2024.167320

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  • An integrated approach to identifying sex-specific genes, transcription factors, and pathways relevant to Alzheimer's disease 査読 国際共著

    Adolfo López-Cerdán, Zoraida Andreu, Marta R. Hidalgo, Irene Soler-Sáez, María de la Iglesia-Vayá, Akiko Mizokami, Franca R. Guerini, Francisco García-García

    Neurobiology of Disease   199   106605 - 106605   2024年9月   ISSN:0969-9961

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    掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Elsevier BV  

    DOI: 10.1016/j.nbd.2024.106605

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  • The role of adhesion molecules in osteocalcin-induced effects on glucose and lipid metabolism in adipocytes 査読 国際共著

    Otani, T; Mizokami, A; Takeuchi, H; Inai, T; Hirata, M

    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH   1871 ( 4 )   119701 - 119701   2024年4月   ISSN:0167-4889 eISSN:1879-2596

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Cell Research  

    Recent findings suggest that uncarboxylated osteocalcin (GluOC) promotes glucose and lipid metabolism via its putative receptor GPRC6A; however, its direct effect on adipocytes remains elusive. In this study, we elucidated the effects of GluOC on adipocytes, with an emphasis on the role of cell adhesion molecules. We determined that GluOC promoted the expression of adipocyte adhesion molecule (ACAM) and its transcription factor Krüppel-like factor 4 and enhanced the cortical actin filament assembly, which ameliorated lipid droplet hypertrophy. Additionally, GluOC upregulated the expression of integrin αVβ3 and activation of focal adhesion kinase (FAK) and prevented insulin receptor substrate 1 (IRS1) degradation by inhibiting the ubiquitin–proteasome system via the FAK–PLC–PKC axis, which activated IRS1–Akt-mediated glucose transporter 4 (GLUT4) transport. Furthermore, we showed that GluOC elevated the expression of the insulin-independent glucose transporters GLUT1 and GLUT8, which facilitated insulin stimulation-independent glucose transport. The GluOC-induced activation of integrin αVβ3 signaling promoted microtubule assembly, which improved glucose and lipid metabolism via its involvement in intracellular vesicular transport. GluOC treatment also suppressed collagen type 1 formation, which might prevent adipose tissue fibrosis in obese individuals. Overall, our results imply that GluOC promotes glucose and lipid metabolism via ACAM, integrin αVβ3, and GLUT1 and 8 expression, directly affecting adipocytes.

    DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119701

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  • The role of adhesion molecules in osteocalcin-induced effects on glucose and lipid metabolism in adipocytes 査読 国際誌

    @Takahito Otani, Akiko Mizokami, @Hiroshi Takeuchi, @Tetsuichiro Inai, @Masato Hirata

    Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research   1871 ( 4 )   119701   2024年2月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2024.119701

  • The role of microRNAs in understanding sex-based differences in Alzheimer’s disease. 査読 国際共著 国際誌

    @Jaime Llera-Oyola, @Héctor Carceller, @Zoraida Andreu, @Marta R. Hidalgo, @Irene Soler-Sáez, @Fernando Gordillo, @Borja Gómez-Cabañes, @Beatriz Roson, @Maria de la Iglesia-Vayá, @Roberta Mancuso, @Franca R. @Guerini, Akiko Mizokami & @Francisco García-García

    Biol Sex Differ.   2024年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Alzheimer's disease (AD)—a neurodegenerative disease mainly affecting older patients—is characterized by cognitive deterioration, memory loss, and progressive incapacitation in daily activities. While AD affects almost twice as many females as males, and cognitive deterioration and brain atrophy develop more rapidly in females, the biological causes of these differences remain poorly understood. MicroRNAs (miRNAs) regulate gene expression and impact a wide variety of biological processes; therefore, studying the differential expression of miRNAs in female and male AD patients could contribute to a better understanding of the disease. We reviewed studies of miRNA expression in female and male AD patients and integrated results using a meta-analysis methodology and then identified those genes regulated by the altered miRNAs to establish an association with biological processes. We found 16 (females) and 22 (males) miRNAs altered in the blood of AD patients. Functional enrichment revealed sex-based differences in the affected altered biological processes—protein modification and degradation and cell death in male AD patients and RNA processing in female AD patients. A similar analysis in the brains of AD patients revealed six (females) and four (males) miRNAs with altered expression; however, our analysis failed to highlight any specifically altered biological processes. Overall, we highlight the sex-based differential expression of miRNAs (and biological processes affected) in the blood and brain of AD patients.

    DOI: https://doi.org/10.1186/s13293-024-00588-1

  • miR-582-5p targets Skp1 and regulates NF-κB signaling-mediated inflammation. 査読 国際誌

    Li, RZ; Sano, T; Mizokami, A; Fukuda, T; Shinjo, T; Iwashita, M; Yamashita, A; Sanui, T; Nakatsu, Y; Sotomaru, Y; Asano, T; Kanematsu, T; Nishimura, F

    ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS   734   109501 - 109501   2022年12月   ISSN:0003-9861 eISSN:1096-0384

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Archives of Biochemistry and Biophysics  

    A well-tuned inflammatory response is crucial for an effective immune process. Nuclear factor-kappa B (NF-κB) is a key mediator of inflammatory and innate immunity responses, and its dysregulation is closely associated with immune-related diseases. MicroRNAs (miRNAs) are important inflammation modulators. However, miRNA-regulated mechanisms that implicate NF-κB activity are not fully understood. This study aimed to identify a potential miRNA that could modulate the dysregulated NF-κB signaling during inflammation. We identified miR-582-5p that was significantly downregulated in inflamed murine adipose tissues and RAW264.7 cells. S-phase kinase-associated protein 1 (SKP1), a core component of an E3 ubiquitin ligase that regulates the NF-κB pathway, was proposed as a biological target of miR-582-5p by using TargetScan. The binding of miR-582-5p to a 3'-untranslated region site on Skp1 was confirmed using a dual-luciferase reporter assay; in addition, transfection with a miR-582-5p mimic suppressed SKP1 expression in RAW264.7 cells. Importantly, exogenous miR-582-5p attenuated the production of pro-inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta, and interleukin-6 through suppressing the degradation of the NF-κB inhibitor alpha, followed by the nuclear translocation of NF-κB. Therefore, exogenously applied miR-582-5p can attenuate the NF-κB signaling pathway via targeting Skp1; this provides a prospective therapeutic strategy for treating inflammatory and immune diseases.

    DOI: 10.1016/j.abb.2022.109501

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  • Inhibition of the ATG4-LC3 pathway suppressed osteoclast maturation 査読 国際誌

    Hiura, F; Kawabata, Y; Aoki, T; Mizokami, A; Jimi, E

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS   632   40 - 47   2022年12月   ISSN:0006-291X eISSN:1090-2104

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    記述言語:その他   掲載種別:研究論文(学術雑誌)   出版者・発行元:Biochemical and Biophysical Research Communications  

    Autophagy is a non-selective action in which cells degrade parts of themselves, reusing degraded cellular components. Among autophagy-related gene (ATG) family members, ATG4 proteins play crucial roles in the microtubule-associated protein 1 light chain 3 (LC3) phosphatidylethanolamine (PE) system which is essential for autophagosome maturation. Although autophagy has been shown to be involved in osteoclastic bone resorption, the role of ATG4/LC3 in bone resorption remains unclear. When mouse bone marrow cells were treated with various concentrations of NSC185058 (NSC), a specific inhibitor of ATG4B, 1 h prior to treatment with receptor activator of NF-κB ligand (RANKL) in the presence of macrophage colony stimulating factor (M-CSF), NSC inhibited osteoclastogenesis in a dose-dependent manner. Addition of NSC in the late stages of osteoclast differentiation suppressed multinucleation and reduced the expression of markers for mature osteoclasts such as Dc-stamp, Mmp9, and Ctsk. NSC also suppressed actin ring formation and pit formation in mature osteoclasts. When a periodontitis model involving eight-week-old male mice in which the right maxillary second molar had been ligated with silk thread was injected with or without NSC, alveolar bone resorption was suppressed by a decrease in the number of osteoclasts in the NSC-treated group. These results suggest that LC3 is important for the maturation of osteoclasts and that LC3 inhibition is a new therapeutic strategy for periodontal disease.

    DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.09.065

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  • Phospholipase C-related but catalytically inactive protein acts as a positive regulator of insulin signalling in adipocytes. 査読 国際誌

    Jing Gao, Akiko Mizokami, @Hiroshi Takeuchi, #Aonan Li, #Fei Huang, #Haruki Nagano, Takashi Kanematsu, Eijiro Jimi, @Masato Hirata

    Journal of cell science   135 ( 1 )   2022年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Insulin signalling is tightly controlled by various factors, but the exact molecular mechanism remains incompletely understood. We have previously reported that phospholipase C-related but catalytically inactive protein (PRIP; used here to refer to both PRIP-1 and PRIP-2, also known as PLCL1 and PLCL2, respectively) interacts with Akt1, the central molecule in insulin signalling. Here, we investigated whether PRIP is involved in the regulation of insulin signalling in adipocytes. We found that insulin signalling, including insulin-stimulated phosphorylation of the insulin receptor (IR), insulin receptor substrate-1 (IRS-1) and Akt, and glucose uptake were impaired in adipocytes from PRIP double-knockout (PRIP-KO) mice compared with those from wild-type (WT) mice. The amount of IR expressed on the cell surface was decreased in PRIP-KO adipocytes. Immunoprecipitation assays showed that PRIP interacted with IR. The reduced cell surface IR in PRIP-KO adipocytes was comparable with that in WT cells when Rab5 (Rab5a, -5b and -5c) expression was silenced using specific siRNA. In contrast, the dephosphorylation of IRS-1 at serine residues, some of which have been reported to be involved in the internalisation of IR, was impaired in cells from PRIP-KO mice. These results suggest that PRIP facilitates insulin signalling by modulating the internalisation of IR in adipocytes.

    DOI: 10.1242/jcs.258584

  • Phospholipase C-related but catalytically inactive protein acts as a positive regulator of insulin signalling in adipocytes 査読 国際誌

    Jing Gao, Akiko Mizokami, @Hiroshi Takeuchi, Aonan Li, #Fei Huang, #Haruki Nagano, Takashi Kanematsu, Eijiro Jimi, @Masato Hirata

    JOURNAL OF CELL SCIENCE   135 ( 1 )   2022年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: 10.1242/jcs.258584

  • 妊娠母体栄養がもたらす産仔の肝グリコーゲン分解異常と オステオカルシンによる回避

    安河内(川久保) 友世, 矢野 恵奈, 木村 宗惟, 溝上 顕子, 林 慶和, 安河内 篤, 中村 誠司, 自見 英治郎, 平田 雅人

    DOHaD研究   10 ( 2 )   42   2022年   ISSN:21872562 eISSN:21872597

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:一般社団法人 日本DOHaD学会  

    DOI: 10.51067/dohad.10.2_42

    CiNii Research

  • オステオカルシンのホルモン作用

    溝上 顕子, 平田 雅人

    糖尿病・内分泌代謝科   54(3)   259 - 266   2022年

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  • Hepatic glycogenolysis is determined by maternal high-calorie diet via methylation of Pygl and this is modified by osteocalcin administration in mice 査読 国際誌

    Tomoyo Kawakubo-Yasukochi, Ena Yano, #Soi Kimura, Takuya Nishinakagawa, Akiko Mizokami, Yoshikazu Hayashi, Yuji Hatakeyama, Kenji Ohe, Atsushi Yasukochi, Seiji Nakamura, Eijiro Jimi, Masato Hirata

    Molecular Metabolism   2021年10月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    DOI: doi: 10.1016/j.molmet.2021.101360.

  • Osteocalcin promotes proliferation, differentiation, and survival of PC12 cells 査読

    Eika Ando, Sen Higashi, Akiko Mizokami, Seiji Watanabe, Masato Hirata, Hiroshi Takeuchi

    Biochemical and Biophysical Research Communications   557   174 - 179   2021年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Involvement of the bone matrix protein osteocalcin (OC) in the development of learning and memory, and the prevention of anxiety-like behaviors in mice. However, the direct effects of OC on neurons are still unknown comparing to the mechanism how OC affects systemic energy expenditure and glucose homeostasis. In this study, we investigated the effect of OC on proliferation, differentiation, and survival of neurons using the rat pheochromocytoma cell line PC12. RT-PCR analysis for OC receptor candidates revealed that Gpr158, but not Gprc6a, mRNA was expressed in PC12 cells. The growth of PC12 cells cultured in the presence of 5–50 ng/mL of either uncarboxylated (GluOC) or carboxylated (GlaOC) OC was increased compared to cells cultured in the absence of OC. In addition, NGF-induced neurite outgrowth was enhanced by OC, and H O -induced cell death was suppressed by pretreatment with OC. All of these results were observed for both GluOC and GlaOC at comparable levels, suggesting that OC may directly affect cell proliferation, differentiation, and survival by binding to its candidate receptor, GPR158. 2 2

    DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.03.146

  • Expression of PRIP, a phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate binding protein, attenuates PI3K/AKT signaling and suppresses tumor growth in a xenograft mouse model 査読

    Yuka Maetani, Satoshi Asano, Akiko Mizokami, Yosuke Yamawaki, Tomomi Sano, Masato Hirata, Masahiro Irifune, Takashi Kanematsu

    Biochemical and Biophysical Research Communications   552   106 - 113   2021年5月

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    記述言語:その他   掲載種別:研究論文(学術雑誌)  

    Cancer is characterized by uncontrolled proliferation resulting from aberrant cell cycle progression. The activation of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT signaling, a regulatory pathway for the cell cycle, stabilizes cyclin D1 in the G1 phase by inhibiting the activity of glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) via phosphorylation. We previously reported that phospholipase C-related catalytically inactive protein (PRIP), a phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate [PI(4,5)P ] binding protein, regulates PI3K/AKT signaling by competitively inhibiting substrate recognition by PI3K. Therefore, in this study, we investigated whether PRIP is involved in cell cycle progression. PRIP silencing in MCF-7 cells, a human breast cancer cell line, demonstrated PI(3,4,5)P signals accumulated at the cell periphery compared to that of the control. This suggests that PRIP reduction enhances PI(3,4,5)P -mediated signaling. Consistently, PRIP silencing in MCF-7 cells exhibited increased phosphorylation of AKT and GSK3β which resulted in cyclin D1 accumulation. In contrast, the exogenous expression of PRIP in MCF-7 cells evidenced stronger downregulation of AKT and GSK3β phosphorylation, reduced accumulation of cyclin D1, and diminished cell proliferation in comparison to control cells. Flow cytometry analysis indicated that MCF-7 cells stably expressing PRIP attenuate cell cycle progression. Importantly, tumor growth of MCF-7 cells stably expressing PRIP was considerably prevented in an in vivo xenograft mouse model. In conclusion, PRIP expression downregulates PI3K/AKT/GSK3β-mediated cell cycle progression and suppresses tumor growth. Therefore, we propose that PRIP is a new therapeutic target for anticancer therapy. 2 3 3

    DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.03.045

  • The roles of osteocalcin in lipid metabolism in adipose tissue and liver 査読

    Takahito Otani, Akiko Mizokami, Tomoyo Kawakubo-Yasukochi, Hiroshi Takeuchi, Tetsuichiro Inai, Masato Hirata

    Advances in Biological Regulation   78   100752 - 100752   2020年12月

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    記述言語:その他  

    Bone provides skeletal support and functions as an endocrine organ by producing osteocalcin, whose uncarboxylated form (GluOC) increases the metabolism of glucose and lipid by activating its putative G protein-coupled receptor (family C group 6 subtype A). Low doses (≤10 ng/ml) of GluOC induce the expression of adiponectin, adipose triglyceride lipase and peroxisome proliferator-activated receptor γ, and promote active phosphorylation of lipolytic enzymes such as perilipin and hormone-sensitive lipase via the cAMP-PKA-Src-Rap1-ERK-CREB signaling axis in 3T3-L1 adipocytes. Administration of high-dose (≥20 ng/ml) GluOC induces programmed necrosis (necroptosis) through a juxtacrine mechanism triggered by the binding of Fas ligand, whose expression is induced by forkhead box O1, to Fas that is expressed in adjacent adipocytes. Furthermore, expression of adiponectin and adipose triglyceride lipase in adipocytes is triggered in the same manner as following low-dose GluOC stimulation; these effects protect mice from diet-induced accumulation of triglycerides in hepatocytes and consequent liver injury through the upregulation of nuclear translocation of nuclear factor-E2-related factor-2, expression of antioxidant enzymes, and inhibition of the c-Jun N-terminal kinase pathway. Evaluation of these molecular mechanisms leads us to consider that GluOC might have potential as a treatment for lipid metabolism disorders. Indeed, there have been many reports demonstrating the negative correlation between serum osteocalcin levels and obesity or non-alcoholic fatty liver disease, a common risk factor for which is dyslipidemia in humans. The present review summarizes the effects of GluOC on lipid metabolism as well as its possible therapeutic application for metabolic diseases including obesity and dyslipidemia.

    DOI: 10.1016/j.jbior.2020.100752

  • Kif1c regulates osteoclastic bone resorption as a downstream molecule of p130Cas 査読 国際誌

    Kobayakawa M., Matsubara M., Mizokami A., Hiura F., Takakura N., Kokabu S., Matsuda M., Yasuda H., Nakamura I., Takei Y., Honda H., Hosokawa R., Jimi E.

    Cell Biochemistry & Function   2020年1月

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    記述言語:英語  

    DOI: 10.1002/cbf.3476

  • Phospholipase C-related catalytically inactive protein regulates lipopolysaccharide-induced hypothalamic inflammation-mediated anorexia in mice 査読

    Yosuke Yamawaki, Satomi Shirawachi, Akiko Mizokami, Kanako Nozaki, Hikaru Ito, Satoshi Asano, Kana Oue, Hidenori Aizawa, Shigeto Yamawaki, Masato Hirata, Takashi Kanematsu

    Neurochemistry International   131   2019年12月

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    記述言語:英語  

    Peripheral lipopolysaccharide (LPS) injection induces systemic inflammation through the activation of the inhibitor of nuclear factor kappa B (NF-κB) kinase (IKK)/NF-κB signaling pathway, which promotes brain dysfunction resulting in conditions including anorexia. LPS-mediated reduction of food intake is associated with activation of NF-κB signaling and phosphorylation of the transcription factor signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) in the hypothalamus. We recently reported phospholipase C-related catalytically inactive protein (PRIP) as a new negative regulator of phosphatidylinositol 3-kinase/AKT signaling. AKT regulates the IKK/NF-κB signaling pathway; therefore, this study aimed to investigate the role of PRIP/AKT signaling in LPS-mediated neuroinflammation-induced anorexia. PRIP gene (Prip1 and Prip2) knockout (Prip-KO) mice intraperitoneally (ip) administered with LPS exhibited increased anorexia responses compared with wild-type (WT) controls. Although few differences were observed between WT and Prip-KO mice in LPS-elicited plasma pro-inflammatory cytokine elevation, hypothalamic pro-inflammatory cytokines were significantly upregulated in Prip-KO rather than WT mice. Hypothalamic AKT and IKK phosphorylation and IκB degradation were significantly increased in Prip-KO rather than WT mice, indicating further promotion of AKT-mediated NF-κB signaling. Consistently, hypothalamic STAT3 was further phosphorylated in Prip-KO rather than WT mice. Furthermore, suppressor of cytokine signaling 3 (Socs3), a negative feedback regulator for STAT3 signaling, and cyclooxogenase-2 (Cox2), a candidate molecule in LPS-induced anorexigenic responses, were upregulated in the hypothalamus in Prip-KO rather than WT mice. Pro-inflammatory cytokines were upregulated in hypothalamic microglia isolated from Prip-KO rather than WT mice. Together, these findings indicate that PRIP negatively regulates LPS-induced anorexia caused by pro-inflammatory cytokine expression in the hypothalamus, which is mediated by AKT-activated NF-κB signaling. Importantly, hypothalamic microglia participate in this PRIP-mediated process. Elucidation of PRIP-mediated neuroinflammatory responses may provide novel insights into the pathophysiology of many brain dysfunctions.

    DOI: 10.1016/j.neuint.2019.104563

  • Osteocalcin triggers Fas/FasL-mediated necroptosis in adipocytes via activation of p300 査読

    Takahito Otani, Miho Matsuda, Akiko Mizokami, Norio Kitagawa, Hiroshi Takeuchi, Eijiro Jimi, Tetsuichiro Inai, Masato Hirata

    Cell Death and Disease   9 ( 12 )   2018年12月

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    記述言語:英語  

    The uncarboxylated form of osteocalcin (GluOC) regulates glucose and lipid metabolism in mice. We previously showed that low-dose (≤10 ng/ml) GluOC induces the expression of adiponectin and peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) via a cAMP–PKA–ERK–CREB signaling pathway in 3T3-L1 adipocytes. We also noticed that high-dose (≥20 ng/ml) GluOC inhibits the expression of adiponectin and PPARγ in these cells. We have here explored the mechanism underlying these effects of high-dose GluOC. High-dose GluOC triggered morphological changes in 3T3-L1 adipocytes suggestive of the induction of cell death. It activated the putative GluOC receptor GPRC6A and thereby induced the production of cAMP and activation of protein kinase A (PKA), similar to signaling by low-dose GluOC with the exception that the catalytic subunit of PKA also entered the nucleus. Cytosolic PKA induced phosphorylation of cAMP response element-binding protein (CREB) at serine-133 via extracellular signal-regulated kinase (ERK). Nuclear PKA appeared to mediate the inhibitory phosphorylation of salt-inducible kinase 2 (SIK2) at serine-358 and thereby to alleviate the inhibitory phosphorylation of the CREB co-activator p300 at serine-89. The activation of CREB and p300 resulted in increased expression of the transcription factor FoxO1 and consequent upregulation of Fas ligand (FasL) at the plasma membrane. The interaction of FasL with Fas on neighboring adipocytes triggered the phosphorylation at threonine-357/serine-358 and homotrimerization of mixed-lineage kinase domain-like protein (MLKL), a key regulator of necroptosis, as well as Ca
    2+
    influx via transient receptor potential melastatin 7 (TRPM7), the generation of reactive oxygen species and lipid peroxides, and dephosphorylation of dynamin-related protein 1 (DRP1) at serine-637, resulting in mitochondrial fragmentation. Together, our results indicate that high-dose GluOC triggers necroptosis through upregulation of FasL at the plasma membrane in a manner dependent of activation of CREB-p300, followed by the activation of Fas signaling in neighboring adipocytes.

    DOI: 10.1038/s41419-018-1257-7

  • Phospholipase C-related catalytically inactive protein-knockout mice exhibit uncoupling protein 1 upregulation in adipose tissues following chronic cold exposure 査読

    Kana Oue, Yosuke Yamawaki, Satoshi Asano, Akiko Mizokami, Masato Hirata, Masahiro Irifune, Takashi Kanematsu

    Journal of Oral Biosciences   59 ( 2 )   108 - 112   2017年5月

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    記述言語:英語  

    Objectives We have previously demonstrated that phospholipase C-related catalytically inactive protein (PRIP) is involved in fat metabolism and energy consumption. However, whether PRIP participates in body energy metabolism in vivo remains to be determined. Therefore, we examined whether PRIP deficiency affects whole-body energy homeostasis, which is modulated by non-shivering thermogenesis in brown adipose tissue, using a cold exposure animal model. Methods Fasting plasma triacylglycerol levels were measured to evaluate fat metabolism in wild-type and Prip-KO mice. In addition, a glucose tolerance test (GTT) and insulin tolerance test (ITT) were performed. To determine changes in energy consumption, mice were exposed to a cold environment for 7 days, and expression of uncoupling protein 1 (UCP1) in brown adipose tissue was analyzed via western blotting. Results Fasting plasma levels of triacylglycerols were significantly higher in Prip-KO mice than in wild-type mice. However, Prip-KO mice showed a healthy phenotype based on GTT and ITT. UCP1 expression was significantly upregulated in the brown and white adipose tissues of Prip-KO mice exposed to cold conditions. Conclusion Prip-KO mice exhibit greater ability to consume lipids as an energy source, indicating that PRIP modulates of systemic energy expenditure. Our findings provide increased understanding of PRIP-mediated non-shivering thermogenic mechanisms and offers important insights for the treatment and control of obesity.

    DOI: 10.1016/j.job.2017.04.001

  • Uncarboxylated osteocalcin induces antitumor immunity against mouse melanoma cell growth 査読

    Yoshikazu Hayashi, Tomoyo Kawakubo-Yasukochi, Akiko Mizokami, Mai Hazekawa, Tomiko Yakura, Munekazu Naito, Hiroshi Takeuchi, Seiji Nakamura, Masato Hirata

    Journal of Cancer   8 ( 13 )   2478 - 2486   2017年1月

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    記述言語:英語  

    Because of the poor response to chemotherapy and radiation therapy, new treatment approaches by immune-based therapy involving activated T cells are required for melanoma. We previously reported that the uncarboxylated form of osteocalcin (GluOC), derived from osteoblasts, potentially suppresses human prostate cancer cell proliferation by direct suppression of cell growth. However, the mechanisms in vivo have not been elucidated. In this study, we found that GluOC suppressed tumor growth of B16 mouse melanoma transplants in C57Bl/6N wild-type mice. Our data demonstrated that GluOC suppressed cell growth by downregulating phosphorylation levels of receptor tyrosine kinases and inducing apoptosis in vitro. Additionally, stimulation of primary mouse splenocytes with concanavalin A, a polyclonal T-cell mitogen, in the presence of GluOC increased T cell proliferation and their interferon-γ production. Taken together, we demonstrate that GluOC exerts multiple antitumor effects not only in vitro, but also in vivo through cellular immunostimulatory effects against B16 mouse melanoma cells.

    DOI: 10.7150/jca.18648

  • Uncarboxylated osteocalcin increases serum nitric oxide levels and ameliorates hypercholesterolemia in mice fed an atherogenic diet 査読 国際誌

    Kondo A., Kawakubo-Yasukochi T., Mizokami A., Chishaki S., Takeuchi H., Hirata M.

    2016年12月

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    記述言語:英語  

  • Differential role of SNAP-25 phosphorylation by protein kinases A and C in the regulation of SNARE complex formation and exocytosis in PC12 cells 査読

    Jing Gao, Makiko Hirata, Akiko Mizokami, Jin Zhao, Ichiro Takahashi, Hiroshi Takeuchi, Masato Hirata

    Cellular Signalling   28 ( 5 )   425 - 437   2016年5月

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    記述言語:英語  

    The final step of regulated exocytosis, membrane fusion, is mediated by formation of the SNARE complex by syntaxin, SNAP-25 (synaptosomal-associated protein of 25 kDa), and VAMP (vesicle-associated membrane protein). Phosphorylation of SNARE and accessory proteins contributes to regulation of exocytosis. We previously identified residues of SNAP-25 phosphorylated by protein kinase A (PKA) and PKC. However, the physiological role of SNAP-25 phosphorylation in exocytosis, in particular with regard to SNARE complex formation, has remained elusive. SNARE complex formation by purified recombinant SNAP-25, syntaxin-1, and VAMP-in vitro was inhibited or promoted as a result of the phosphorylation at Thr138 by PKA or at Ser187 by PKC, respectively. SNARE complex formation in intact PC12 cells was similarly inhibited by forskolin (activator of PKA) and promoted by phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA, activator of PKC). Noradrenaline secretion from PC12 cells induced by a high K+ concentration was enhanced by forskolin or PMA. Stable depletion of SNAP-25 inhibited high-K+-induced noradrenaline secretion. Forced expression of WT SNAP-25 restored the secretory response of the SNAP-25-depleted cells to high-K+, and this response was enhanced by forskolin or PMA. Expression of the nonphosphorylatable T138A or S187A mutants of SNAP-25 similarly rescued the secretory response to high-K+, but the augmentation of this response by forskolin was more pronounced in the cells expressing SNAP-25 (T138A) than in those expressing SNAP-25 (WT), whereas that by PMA was less pronounced in those expressing SNAP-25 (S187A). Our results thus suggest that SNAP-25 phosphorylation by PKA or PKC contributes differentially to the control of exocytosis in PC12 cells by regulating SNARE complex formation.

    DOI: 10.1016/j.cellsig.2015.12.014

  • Maternal oral administration of osteocalcin protects offspring from metabolic impairment in adulthood 査読

    Tomoyo Kawakubo-Yasukochi, Akihiko Kondo, Akiko Mizokami, Yoshikazu Hayashi, Sakura Chishaki, Seiji Nakamura, Hiroshi Takeuchi, Masato Hirata

    Obesity   24 ( 4 )   895 - 907   2016年4月

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    記述言語:英語  

    Objective Maternal diet during pregnancy has been found to influence the health of offspring. However, strategies for modulation of maternal energy metabolism without an adverse effect on the fetus have remained limited. It was recently shown that oral administration of uncarboxylated osteocalcin (GluOC) improves metabolic status in adult female mice. Whether maternal GluOC administration during gestation might improve the metabolic status of offspring was investigated. Methods Female C57BL/6 mice were fed a normal diet (ND) or high-fat, high-sucrose diet (HFS) and were given saline or GluOC by oral administration during pregnancy. The resulting offspring were in turn assigned to ND- or HFS-fed groups immediately after weaning, and their body weight, glucose metabolism, serum lipid parameters, and level of adipose tissue inflammation were subsequently assessed. Results Maternal HFS feeding during gestation had adverse effects on glucose and lipid parameters, body weight, and adipose tissue inflammation in female offspring fed the same diet, and these effects were attenuated by maternal oral GluOC administration. Conclusions Maternal oral administration of GluOC protects HFS-fed female offspring from metabolic disorders induced by maternal obesity.

    DOI: 10.1002/oby.21447

  • Differential roles of carboxylated and uncarboxylated osteocalcin in prostate cancer growth 査読

    Yoshikazu Hayashi, Tomoyo Kawakubo-Yasukochi, Akiko Mizokami, Hiroshi Takeuchi, Seiji Nakamura, Masato Hirata

    Journal of Cancer   7 ( 12 )   1605 - 1609   2016年1月

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    記述言語:英語  

    Serum levels of osteocalcin (OC), a bone matrix non-collagenous protein secreted by osteoblasts, are correlated with pathological bone remodeling such as the bone metastasis of cancer, as well as physiological bone turnover. The pathological roles in prostate cancer growth of the two existing types of serum OC, γ-carboxylated (GlaOC) and lower- (or un-) carboxylated (GluOC), have not yet been discriminatively examined. In the present study, we demonstrate that normal prostate epithelial cell growth was promoted by both types of OC, while growth of cancer cells in the prostate was accelerated by GlaOC but suppressed by GluOC. We suggest that OC regulates prostate cancer growth depending on the γ-carboxylation, in part by triggering reduced phosphorylation of receptor tyrosine kinases.

    DOI: 10.7150/jca.15523

  • Promotion of insulin-induced glucose uptake in C2C12 myotubes by osteocalcin 査読

    Shintaro Tsuka, Fumiko Aonuma, Sen Higashi, Tomoko Ohsumi, Koki Nagano, Akiko Mizokami, Tomoyo Kawakubo-Yasukochi, Chihiro Masaki, Ryuji Hosokawa, Masato Hirata, Hiroshi Takeuchi

    Biochemical and Biophysical Research Communications   459 ( 3 )   437 - 442   2015年4月

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    記述言語:英語  

    A close relationship between the bone and systemic glucose metabolism has recently been the center of attention, since the uncarboxylated form of osteocalcin (GluOC), a bone-derived protein, but not the γ-carboxylated form, is involved in glucose metabolism. However, the analysis of GluOC effect using isolated organs and related cell lines are required to understand its roles in a whole systemic metabolic status. In the present study, we examined the effect of GluOC on cell lines derived from skeletal muscle to explore the mechanisms by which GluOC regulates glucose uptake. In the differentiated C2C12 myotubes, GluOC dose-dependently induced the phosphorylation of ERK without affecting intracellular cAMP and Ca2+ levels. This effect was inhibited by U0126, an inhibitor of ERK kinase (MEK). Additionally, U73122, an inhibitor of phospholipase C tended to inhibit it as well. Furthermore, cell treatment with GluOC for a long period promoted insulin-induced Akt phosphorylation and glucose uptake in the myotubes, which was abolished by ERK signaling inhibition. These results indicate that GluOC does not triggered Akt phosphorylation and glucose uptake by itself but promotes insulin-induced glucose uptake in myotubes, probably by up-regulating Akt signaling through ERK activation.

    DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.02.123

  • Signaling pathway for adiponectin expression in adipocytes by osteocalcin 査読

    Takahito Otani, Akiko Mizokami, Yoshikazu Hayashi, Jing Gao, Yoshihide Mori, Seiji Nakamura, Hiroshi Takeuchi, Masato Hirata

    Cellular Signalling   27 ( 3 )   532 - 544   2015年3月

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    記述言語:英語  

    In addition to providing skeletal support, the bone is an endocrine organ that produces osteocalcin, whose uncarboxylated form (GluOC) increases insulin secretion either directly or indirectly by promoting incretin secretion. We have now investigated the signaling pathway by which GluOC increases expression of adiponectin in adipocytes. Activation of its putative receptor GPRC6A by GluOC induced the intracellular accumulation of cAMP and consequent activation of protein kinase A (PKA) in differentiated 3T3-L1 adipocytes. It also induced phosphorylation of CREB (cAMP response element binding protein), but this effect appeared to be mediated indirectly by extracellular signal-regulated kinase (ERK) rather than directly by PKA, given that it was attenuated by the ERK signaling inhibitor U0126. Activated PKA also induced activation of the tyrosine kinase Src, the small GTPase Rap1, an upstream of ERK and CREB phosphorylation. Activated CREB up-regulated the expression of peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), which in turn led to induction of adiponectin expression. Finally, intermittent oral administration of GluOC in mice reduced the size of gonadal white adipocytes as well as increased the expression of PPARγ and adiponectin in these cells. Our results have thus revealed the signaling pathway by which GluOC induces adiponectin expression in adipocytes.

    DOI: 10.1016/j.cellsig.2014.12.018

  • Phospholipase C-related catalytically inactive protein (PRIP) regulates lipolysis in adipose tissue by modulating the phosphorylation of hormone-sensitive lipase 査読

    Toshiya Okumura, Kae Harada, Kana Oue, Jun Zhang, Satoshi Asano, Masaki Hayashiuchi, Akiko Mizokami, Hiroto Tanaka, Masahiro Irifune, Nobuyuki Kamata, Masato Hirata, Takashi Kanematsu

    PLoS One   9 ( 6 )   2014年6月

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    記述言語:英語  

    Phosphorylation of hormone-sensitive lipase (HSL) and perilipin by protein kinase A (PKA) promotes the hydrolysis of lipids in adipocytes. Although activation of lipolysis by PKA has been well studied, inactivation via protein phosphatases is poorly understood. Here, we investigated whether phospholipase C-related catalytically inactive protein (PRIP), a binding partner for protein phosphatase 1 and protein phosphatase 2A (PP2A), is involved in lipolysis by regulating phosphatase activity. PRIP knockout (PRIP-KO) mice displayed reduced body-fat mass as compared with wild-type mice fed with standard chow ad libitum. Most other organs appeared normal, suggesting that mutant mice had aberrant fat metabolism in adipocytes. HSL in PRIP-KO adipose tissue was highly phosphorylated compared to that in wild-type mice. Starvation of wild-type mice or stimulation of adipose tissue explants with the catabolic hormone, adrenaline, translocated both PRIP and PP2A from the cytosol to lipid droplets, but the translocation of PP2A was significantly reduced in PRIP-KO adipocytes. Consistently, the phosphatase activity associated with lipid droplet fraction in PRIP -KO adipocytes was significantly reduced and was independent of adrenaline stimulation. Lipolysis activity, as assessed by measurement of non-esterified fatty acids and glycerol, was higher in PRIP-KO adipocytes. When wild-type adipocytes were treated with a phosphatase inhibitor, they showed a high lipolysis activity at the similar level to PRIP-KO adipocytes. Collectively, these results suggest that PRIP promotes the translocation of phosphatases to lipid droplets to trigger the dephosphorylation of HSL and perilipin A, thus reducing PKA-mediated lipolysis. Copyright:

    DOI: 10.1371/journal.pone.0100559

  • Phospholipase C-related catalytically inactive protein, a novel microtubule-associated protein 1 light chain 3-binding protein, negatively regulates autophagosome formation 査読

    Hisanori Umebayashi, Akiko Mizokami, Miho Matsuda, Kae Harada, Hiroshi Takeuchi, Isei Tanida, Masato Hirata, Takashi Kanematsu

    Biochemical and Biophysical Research Communications   432 ( 2 )   268 - 274   2013年3月

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    記述言語:英語  

    Upon starvation, cells undergo autophagy, an intracellular bulk-degradation process, to provide the required nutrients. Here, we observed that phospholipase C-related catalytically inactive protein (PRIP) binds to microtubule-associated protein 1 light chain 3 (LC3), a mammalian autophagy-related initiator that regulates the autophagy pathway. Then, we examined the involvement of PRIP in the nutrient depletion-induced autophagy pathway. Enhanced colocalization of PRIP with LC3 was clearly seen in nutrient-starved mouse embryonic fibroblasts under a fluorescent microscope, and interaction of the proteins was revealed by immunoprecipitation experiments with an anti-LC3 antibody. Under starvation conditions, there were more green fluorescent protein fused-LC3 dots in mouse embryonic fibroblasts from PRIP-deficient mice than in fibroblasts from wild type cells. The formation of new dots in a single cell increased, as assessed by time-lapse microscopy. Furthermore, the increase in autophagosome formation in PRIP-deficient cells was notably inhibited by exogenously overexpressed PRIP. Taken together, PRIP is a novel LC3-binding protein that acts as a negative modulator of autophagosome formation.

    DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.01.119

  • Involvement of PRIP, phospholipase C-related, but catalytically inactive protein, in bone formation 査読

    Koshiro Tsutsumi, Miho Matsuda, Miho Kotani, Akiko Mizokami, Ayako Murakami, Ichiro Takahashi, Yoshihiro Terada, Takashi Kanematsu, Kiyoko Fukami, Tadaomi Takenawa, Eijiro Jimi, Masato Hirata

    Journal of Biological Chemistry   286 ( 35 )   31032 - 31042   2011年9月

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    記述言語:英語  

    PRIP (phospholipase C-related, but catalytically inactive protein) is a novel protein isolated in this laboratory. PRIP-deficient mice showed increased serum gonadotropins, but decreased gonadal steroid hormones. This imbalance was similar to that for the cause of bone disease, such as osteoporosis. In the present study, therefore, we analyzed mutant mice with special reference to the bone property. We first performed three-dimensional analysis of the femur of female mice. The bone mineral density and trabecular bone volume were higher in mutant mice. We further performed histomorphometrical assay of bone formation parameters: bone formation rate, mineral apposition rate, osteoid thickness, and osteoblast number were up-regulated in the mutant, indicating that increased bone mass is caused by the enhancement of bone formation ability. We then cultured primary cells isolated from calvaria prepared from both genotypes. In mutant mice, osteoblast differentiation, as assessed by alkaline phosphatase activity and the expression of osteoblast differentiation marker genes, was enhanced. Moreover, we analyzed the phosphorylation of Smad1/5/8 in response to bone morphogenetic protein, with longer phosphorylation in the mutant. These results indicate that PRIP is implicated in the negative regulation of bone formation.

    DOI: 10.1074/jbc.M111.235903

  • GABAA receptor subunit alteration-dependent diazepam insensitivity in the cerebellum of phospholipase C-related inactive protein knockout mice 査読

    Akiko Mizokami, Hiroto Tanaka, Hitoshi Ishibashi, Hisanori Umebayashi, Kiyoko Fukami, Tadaomi Takenawa, Keiichi Nakayama, Takeshi Yokoyama, Junichi Nabekura, Takashi Kanematsu, Masato Hirata

    Journal of Neurochemistry   114 ( 1 )   302 - 310   2010年7月

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    記述言語:英語  

    The GABAA receptor, a pentamer composed predominantly of α, β, and γ subunits, mediates fast inhibitory synaptic transmission. We have previously reported that phospholipase C-related inactive protein (PRIP) is a modulator of GABAA receptor trafficking and that knockout (KO) mice exhibit a diazepam-insensitive phenotype in the hippocampus. The α subunit affects diazepam sensitivity; α1, 2, 3, and 5 subunits assemble with any form of β and the γ2 subunits to produce diazepam-sensitive receptors, whereas α4 or α6/β/γ2 receptors are diazepam-insensitive. Here, we investigated how PRIP is implicated in the diazepam-insensitive phenotype using cerebellar granule cells in animals expressing predominantly the α6 subunit. The expression of α1/β/γ2 diazepam-sensitive receptors was decreased in the PRIP-1 and 2 double KO cerebellum without any change in the total number of benzodiazepine-binding sites as assessed by radioligand-binding assay. Since levels of the α6 subunit were increased, the α1/β/γ2 receptors might be replaced with α6 subunit-containing receptors. Then, we further performed autoradiographic and electrophysiologic analyses. These results suggest that the expression of α6/δ receptors was decreased in cerebellar granule neurons, while that of α6/γ2 receptors was increased. PRIP-1 and 2 double KO mice exhibit a diazepam-insensitive phenotype because of a decrease in diazepam-sensitive (α1/γ2) and increase in diazepam-insensitive (α6/γ2) GABAA receptors in the cerebellar granule cells.

    DOI: 10.1111/j.1471-4159.2010.06754.x

  • Regulation of GABAA-receptor surface expression with special reference to the involvement of GABARAP (GABAA receptor-associated protein) and PRIP (phospholipase C-related, but catalytically inactive protein) 査読

    Takashi Kanematsu, Akiko Mizokami, Keiko Watanabe, Masato Hirata

    Journal of Pharmacological Sciences   104 ( 4 )   285 - 292   2007年9月

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    記述言語:英語  

    GABAA receptors are heteropentameric ligand-gated chloride channels composed of a variety of subunits, including α1 - 6, β1 - 3, γ1 - 3, δ, ε, θ, and π, and play a key role in controlling inhibitory neuronal activity. Modification of the efficacy of the synaptic strength is produced by changes in both the number of neuronal surface receptors and pentameric molecular assembly, leading to differences of sensitivity to neurotransmitters and neuromimetic drugs. Therefore, it is important to understand the molecular mechanisms regulating the so-called "life cycle of GABAA receptors" including sequential pentameric assembly at the site synthesized, intracellular transport through the Golgi apparatus and the cytoplasm, insertion into the cell membrane, functional modulation at the cell surface, and finally internalization, followed by either recycling back to the surface membrane or lysosomal degradation. This review is focused on events related to the surface expression of the receptor containing the γ2 subunit and clathrin /AP2 complex-mediated phospho-regulated endocytosis of the receptor, with special reference to the function of novel GABAA receptor modulators, GABARAP (GABAA receptor-associated protein) and PRIP (phospholipase C-related, but catalytically inactive protein).

    DOI: 10.1254/jphs.CP0070063

  • Phospholipase C-related inactive protein is implicated in the constitutive internalization of GABAA receptors mediated by clathrin and AP2 adaptor complex 査読

    Takashi Kanematsu, Makoto Fujii, Akiko Mizokami, Josef T. Kittler, Junichi Nabekura, Stephen J. Moss, Masato Hirata

    Journal of Neurochemistry   101 ( 4 )   898 - 905   2007年5月

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    記述言語:英語  

    A mechanism for regulating the strength of synaptic inhibition is enabled by altering the number of GABAA receptors available at the cell surface. Clathrin and adaptor protein 2 (AP2) complex-mediated endocytosis is known to play a fundamental role in regulating cell surface GABAA receptor numbers. Very recently, we have elucidated that phospholipase C-related catalytically inactive protein (PRIP) molecules are involved in the phosphorylation-dependent regulation of the internalization of GABAA receptors through association with receptor β subunits and protein phosphatases. In this study, we examined the implications of PRIP molecules in clathrin-mediated constitutive GABAA receptor endocytosis, independent of phospho-regulation. We performed a constitutive receptor internalization assay using human embryonic kidney 293 (HEK293) cells transiently expressed with GABAA receptor α/β/γ subunits and PRIP. PRIP was internalized together with GABAA receptors, and the process was inhibited by PRIP-binding peptide which blocks PRIP binding to β subunits. The clathrin heavy chain, μ2 and β2 subunits of AP2 and PRIP-1, were complexed with GABAA receptor in brain extract as analyzed by co-immunoprecipitation assay using anti-PRIP-1 and anti-β2/3 GABAA receptor antibody or by pull-down assay using β subunits of GABAA receptor. These results indicate that PRIP is primarily implicated in the constitutive internalization of GABAA receptor that requires clathrin and AP2 protein complex.

    DOI: 10.1111/j.1471-4159.2006.04399.x

  • Roles of PRIP in GABAA Receptor Signaling 査読

    Akiko Mizokami, Takashi Kanematsu, Masato Hirata

    journal of oral biosciences   49 ( 2 )   105 - 112   2007年1月

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    記述言語:英語  

    GABAA receptors are a family of ligand-gated ion channels that are pentamer composed pre-dominantly of α, β and γ subunits. They are the major target of the endogenous inhibitory neurotransmitter (GABA, γ-aminobutyric acid) and maintain the majority of fast inhibitory ion currents in the central nervous system, in addition to being drug targets for benzodiazepines, barbiturates, alcohols, neurosteroids, and some anesthetics. Moreover, modifications in GABAA receptor function are crucial in central nervous system diseases such as anxiety disorders, sleep disturbances, and seizure disorders. Therefore it is very important to understand the molecular mechanisms underlying the maintenance of functional inhibitory synapses including GABAA receptors. We have first isolated PRIP (phospholipase C-related, but catalytically inactive protein) as a novel inositol 1,4,5-trisphosphate binding protein, and subsequently found GABARAP (GABAA receptor associated protein) as one of binding partners that binds to γ2 subunit of the receptor and thus is implicated in the clustering and trafficking of the receptor to synaptic membrane. Further studies revealed that PRIP binds β subunit of the receptors and PP1c (catalytic subunit of protein phosphatase 1). These findings have prompted us to explore the possible involvement of PRIP in modulation of GABAA receptor signaling. Here we summarize our current understanding regarding how PRIP is involved in the modification of GABAA receptor signaling on the basis of the characteristics of these interacting molecules.

    DOI: 10.2330/joralbiosci.49.105

  • Identification of a Novel Signaling Molecule and Elucidation of Its Cellular Functions —Development of an Interface between Neuroscience and Oral Health Science— 査読

    Takashi Kanematsu, Akiko Mizokami, Miho Terunuma, Hiroshi Takeuchi, Masato Hirata

    journal of oral biosciences   49 ( 4 )   244 - 258   2007年1月

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    記述言語:英語  

    The investigation of chemically synthesized inositol 1,4,5-trisphosphate [Ins(1,4,5)P3] analogs has led to the isolation of a novel protein with a molecular size of 130 kDa, characterized as a molecule with a domain organization similar to phospholipase C (PLC)-δ1 but lacking enzymatic activity. Two isoforms of the molecule were subsequently identified, the molecule has been named PRIP (PLC-related, but catalytically inactive protein), with the two isoforms named PRIP-1 and-2. Regarding its ability to bind Ins (1,4,5)-P3 via the pleckstrin homology domain, the involvement of PRIP-1 in Ins(1,4,5)P3-mediated Ca2+ signaling was first examined. Yeast two-hybrid screening of a brain cDNA library identified GABARAP (GABAA receptor-associated protein) and PP1 (protein phosphatase 1), which led us to examine the possible neurological involvement of PRIP, particularly in GABAA receptor signaling. PRIP-1 and-2 double knock-out (DKO) mice were analyzed for GABAA receptor function with special reference to the action of benzodiazepines whose target is the γ subunit of the receptors; sensitivity to benzodiazepine was reduced, as assessed by biochemical, electrophysiological, and behavioral analyses of DKO mice, suggesting the dysfunction of γ2 subunit-containing GABAA receptors. The mesencephalic trigeminal nucleus, which mediates perceptions from periodontal mechanoreceptors and jaw-closer muscle spindles, receives many synaptic inputs, including those from GABAA receptors, indicating that PRIP might indirectly be involved in rhythmical jaw movement. In the present article, we summarize our current research and the functional significance of PRIP.

    DOI: 10.2330/joralbiosci.49.244

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書籍等出版物

  • 現代歯科薬理学 第7版

    兼松隆、溝上顕子(担当:共著)

    医歯薬出版株式会社  2024年1月 

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    担当ページ:19章 IV p155〜162 催眠鎮静薬, 抗不安薬   記述言語:日本語   著書種別:学術書

  • 現代歯科薬理学 第7版

    兼松隆, 溝上顕子(担当:共著)

    医歯薬出版株式会社  2024年1月 

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    記述言語:日本語   著書種別:学術書

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  • シンプル歯科薬理学 第3版

    兼松隆、溝上顕子(担当:共著)

    永末書店  2023年2月 

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    担当ページ:第1章 03 p15〜20 薬物の作用機序   記述言語:日本語   著書種別:学術書

  • シンプル歯科薬理学 第3版

    兼松隆, 溝上顕子(担当:共著)

    永末書店  2023年2月 

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    記述言語:日本語   著書種別:学術書

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講演・口頭発表等

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MISC

  • Osteocalcin and its endocrine functions

    Akiko Mizokami, @Tomoyo Kawakubo-Yasukochi, @Masato Hirata

    Biochemical Pharmacology   2017年5月

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    記述言語:英語   掲載種別:記事・総説・解説・論説等(学術雑誌)  

    Bone has traditionally been regarded as a static structural organ that supports movement of the body and protects the internal organs. However, evidence has been accumulated in the past decade showing that bone also functions as an endocrine organ that regulates systemic glucose and energy metabolism. Osteocalcin, an osteoblast-specific secreted protein, acts as a hormone by stimulating insulin production and increasing energy expenditure and insulin sensitivity in target organs. Animal studies have shown that an increase in the circulating concentration of osteocalcin, including via exogenous application of the protein, prevents obesity and glucose intolerance. Moreover, a number of epidemiological analyses support the role of osteocalcin in the regulation of glucose and energy homeostasis in humans. Therefore, it has been suggested that osteocalcin could be a feasible preventive or therapeutic agent for metabolic disorders. In this review, we summarize the current knowledge regarding the endocrine functions of osteocalcin and its various modes of action.

    DOI: 10.1016/j.bcp.2017.02.001

  • Organ network for preventing metabolic syndromes with a reference to the roles of osteocalcin

    Akiko Mizokami, @Tomoyo Kawakubo-Yasuchochi, @Hiroshi Takeuchi, @Masato Hirata

    Folia Pharmacologica Japonica   2015年1月

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    記述言語:英語   掲載種別:記事・総説・解説・論説等(学術雑誌)  

    DOI: 10.1254/fpj.145.201

  • Roles of Nutrition-Sensing Receptor GPRC6A in Energy Metabolism and Oral Inflammatory Diseases

    Mizokami A., Otani T., Mukai S., Hirata M.

    Current Oral Health Reports   11 ( 4 )   306 - 311   2024年8月   eISSN:2196-3002

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    担当区分:筆頭著者, 責任著者   掲載種別:記事・総説・解説・論説等(学術雑誌)   出版者・発行元:Current Oral Health Reports  

    Purpose of Review: G protein-coupled receptor class C group 6 member A (GPRC6A) is widely expressed in various tissues and is essential for whole-body homeostasis. In this review, we aimed to discuss the roles of GPRC6A as a nutrient sensor. Recent Findings: GPRC6A is highly expressed in metabolic tissues and serves as a key nutrient sensor. It is activated by various ligands, including basic amino acids, divalent cations, a bone-derived hormone osteocalcin, and testosterone. GPRC6A integrates glucose and lipid metabolism by detecting the changes in hormone and blood amino acid levels in response to alterations in nutritional status. Additionally, GPRC6A activates the NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3 (NLRP3) inflammasome via Ca2+ signaling, potentially contributing to the progression of periodontal diseases. Elevated extracellular Ca2+ at the inflammation site activates the NLRP3 inflammasome via GPRC6A, leading to interleukin-1β release and enhanced inflammatory responses. NLRP3 inflammasome activation further correlates with disease severity. Summary: GPRC6A is crucial for the regulation of energy metabolism and inflammation, making it a potential therapeutic target.

    DOI: 10.1007/s40496-024-00386-z

    Scopus

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    その他リンク: https://link.springer.com/article/10.1007/s40496-024-00386-z/fulltext.html

  • 【美肌をつくる~インナービューティー~】オステオカルシンと美容

    溝上 顕子, 安河内 友世[川久保], 平田 雅人

    FOOD Style 21   28 ( 2 )   22 - 25   2024年2月   ISSN:1343-9502

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(株)食品化学新聞社  

  • オステオカルシンと美容

    溝上顕子、安河内(川久保)友世、@平田雅人

    FoodSTYLE21   2023年2月

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    記述言語:日本語   掲載種別:記事・総説・解説・論説等(学術雑誌)  

  • オステオカルシンと美容

    溝上顕子, 安河内(川久保)友世, 平田雅人

    2023年2月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:FoodSTYLE21  

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  • オステオカルシンのホルモン作用

    溝上顕子、安河内(川久保)友世、@大谷崇仁、@平田雅人

    糖尿病・内分泌代謝科   2022年3月

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    記述言語:日本語   掲載種別:記事・総説・解説・論説等(学術雑誌)  

  • 【骨からみた生体の調節機構】オステオカルシンのホルモン作用

    溝上 顕子, 安河内 友世[川久保], 大谷 崇仁, 平田 雅人

    糖尿病・内分泌代謝科   54 ( 3 )   259 - 266   2022年3月   ISSN:2435-1946

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:(有)科学評論社  

  • オステオカルシンのホルモン作用

    溝上顕子, 安河内(川久保)友世, 大谷崇仁, 平田雅人

    2022年3月

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    記述言語:日本語   出版者・発行元:糖尿病・内分泌代謝科  

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  • The roles of osteocalcin in lipid metabolism in adipose tissue and liver. 査読

    Takahito Otani, Akiko Mizokami, Tomoyo Kawakubo-Yasukochi, Hiroshi Takeuchi, Tetsuichiro Inai, Masato Hirata

    Elsevier BV   2020年12月

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    記述言語:英語   掲載種別:記事・総説・解説・論説等(学術雑誌)  

    Bone provides skeletal support and functions as an endocrine organ by producing osteocalcin, whose uncarboxylated form (GluOC) increases the metabolism of glucose and lipid by activating its putative G protein-coupled receptor (family C group 6 subtype A). Low doses (≤10 ng/ml) of GluOC induce the expression of adiponectin, adipose triglyceride lipase and peroxisome proliferator-activated receptor γ, and promote active phosphorylation of lipolytic enzymes such as perilipin and hormone-sensitive lipase via the cAMP-PKA-Src-Rap1-ERK-CREB signaling axis in 3T3-L1 adipocytes. Administration of high-dose (≥20 ng/ml) GluOC induces programmed necrosis (necroptosis) through a juxtacrine mechanism triggered by the binding of Fas ligand, whose expression is induced by forkhead box O1, to Fas that is expressed in adjacent adipocytes. Furthermore, expression of adiponectin and adipose triglyceride lipase in adipocytes is triggered in the same manner as following low-dose GluOC stimulation; these effects protect mice from diet-induced accumulation of triglycerides in hepatocytes and consequent liver injury through the upregulation of nuclear translocation of nuclear factor-E2-related factor-2, expression of antioxidant enzymes, and inhibition of the c-Jun N-terminal kinase pathway. Evaluation of these molecular mechanisms leads us to consider that GluOC might have potential as a treatment for lipid metabolism disorders. Indeed, there have been many reports demonstrating the negative correlation between serum osteocalcin levels and obesity or non-alcoholic fatty liver disease, a common risk factor for which is dyslipidemia in humans. The present review summarizes the effects of GluOC on lipid metabolism as well as its possible therapeutic application for metabolic diseases including obesity and dyslipidemia.

    DOI: 10.1016/j.jbior.2020.100752

  • Phospholipase C-related catalytically inactive protein A novel signaling molecule for modulating fat metabolism and energy expenditure

    Takashi Kanematsu, Kana Oue, Toshiya Okumura, Kae Harada, Yosuke Yamawaki, Satoshi Asano, Akiko Mizokami, Masahiro Irifune, Masato Hirata

    journal of oral biosciences   2019年6月

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    記述言語:英語   掲載種別:記事・総説・解説・論説等(学術雑誌)  

    Background: Overweight and obesity are defined as excessive or abnormal fat accumulation in adipose tissues, and increase the risk of morbidity in many diseases, including hypertension, dyslipidemia, type 2 diabetes, coronary heart disease, and stroke, through pathophysiological mechanisms. There is strong evidence that weight loss reduces the risk of metabolic syndrome by limiting blood pressure and improving the levels of serum triglycerides, total cholesterol, low-density lipoprotein-cholesterol, and high-density lipoprotein-cholesterol. To date, several attempts have been made to develop effective anti-obesity medication or weight-loss drugs; however, satisfactory drugs for clinical use have not yet been developed. Therefore, elucidation of the molecular mechanisms driving fat metabolism (adipogenesis and lipolysis) represents the first step in developing clinically useful drugs and/or therapeutic treatments to control obesity. Highlight: In our previous study on intracellular signaling of phospholipase C-related catalytically inactive protein (PRIP), we generated and analyzed Prip-double knockout (Prip-DKO) mice. Prip-DKO mice showed tolerance against insulin resistance and a lean phenotype with low fat mass. Here, we therefore reviewed the involvement of PRIP in fat metabolism and energy expenditure. We conclude that PRIP, a protein phosphatase-binding protein, can modulate fat metabolism via phosphoregulation of adipose lipolysis-related molecules, and regulates non-shivering heat generation in brown adipocytes. Conclusion: We propose PRIP as a new therapeutic target for controlling obesity or developing novel anti-obesity drugs.

    DOI: 10.1016/j.job.2019.04.002

  • 骨による全身の糖・エネルギー代謝調節機構

    溝上顕子、@平田雅人

    FOOD Style 21   2018年3月

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    記述言語:日本語   掲載種別:記事・総説・解説・論説等(学術雑誌)  

  • 次世代肥満を制御する妊娠期オステオカルシンの有用性

    @安河内友世、溝上顕子、@平田雅人

    BIO Clinica   2017年11月

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    記述言語:日本語   掲載種別:記事・総説・解説・論説等(学術雑誌)  

  • 次世代生活習慣病の予防を目指して

    @安河内友世、溝上 顕子、@平田雅人

    メディカルサイエンス・ダイジェスト   2017年6月

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    記述言語:日本語   掲載種別:記事・総説・解説・論説等(学術雑誌)  

  • オステオカルシンとエネルギー代謝

    溝上顕子、@安河内友世、@平田雅人

    骨粗鬆症治療   2017年3月

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    記述言語:日本語   掲載種別:記事・総説・解説・論説等(学術雑誌)  

  • オステオカルシンとインスリン分泌

    溝上顕子、@安河内友世、@竹内弘、@平田雅人

    2015年3月

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    記述言語:日本語   掲載種別:記事・総説・解説・論説等(学術雑誌)  

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所属学協会

  • 歯科基礎医学会

  • 日本生化学会

  • 日本薬理学会

  • 日本性差医学・医療学会

  • 歯科基礎医学会

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  • 日本薬理学会

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  • 日本生化学会

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  • 日本性差医学・医療学会

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委員歴

  • The 8th Japan-Korea conference on cellular signaling for young scientists   運営委員   国際

    2013年11月   

学術貢献活動

  • 学術論文等の審査

    役割:査読

    2023年

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    種別:査読等 

    外国語雑誌 査読論文数:4

  • オーガナイザー 国際学術貢献

    KOB (Kyudai Oral Biosciences)・OBT・DDR 合同国際シンポジウム  ( 福岡市 ) 2022年10月

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    種別:大会・シンポジウム等 

    参加者数:179

  • KOB (Kyudai Oral Biosciences)・OBT・DDR 合同国際シンポジウム 国際学術貢献

    ( 福岡市 Japan ) 2022年10月

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    種別:大会・シンポジウム等 

    researchmap

  • 学術論文等の審査

    役割:査読

    2022年

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    種別:査読等 

    外国語雑誌 査読論文数:5

  • 不明 国際学術貢献

    KOB (Kyudai Oral Biosciences)・OBT 合同国際シンポジウム  ( 歯学部講義室AB ) 2021年11月

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    種別:大会・シンポジウム等 

    参加者数:150

  • 歯科基礎アカデミーシンポジウム オーガナイザー

    第63回歯科基礎医学会学術大会  ( Web開催 ) 2021年10月

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    種別:大会・シンポジウム等 

  • 不明 国際学術貢献

    Kyudai Oral Bioscience & OBT Research Center Joint International Symposium 2021  ( 福岡市 ) 2021年2月

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    種別:大会・シンポジウム等 

    参加者数:150

  • 学術論文等の審査

    役割:査読

    2021年

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    種別:査読等 

    外国語雑誌 査読論文数:6

  • 不明 国際学術貢献

    Kyudai Oral Bioscience & OBT Research Center Joint International Symposium 2019  ( 福岡市 ) 2020年2月

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    種別:大会・シンポジウム等 

    参加者数:50

  • 学術論文等の審査

    役割:査読

    2020年

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    種別:査読等 

    外国語雑誌 査読論文数:3

  • 不明 国際学術貢献

    Kyudai Oral Bioscience & OBT Research Center Joint International Symposium 2020  ( 福岡市 ) 2019年3月

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    種別:大会・シンポジウム等 

    参加者数:50

  • 学術論文等の審査

    役割:査読

    2019年

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    種別:査読等 

    外国語雑誌 査読論文数:2

  • 不明 国際学術貢献

    The 8th Japan-Korea Conference on Cellular Signaling for Young Scientists  ( 福岡市 ) 2013年11月

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    種別:大会・シンポジウム等 

    参加者数:100

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共同研究・競争的資金等の研究課題

  • 骨代謝調節因子に着目した口腔と全身状態の関連性についての性差研究

    研究課題/領域番号:24K13242  2024年4月 - 2027年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    古田 美智子, 竹下 徹, 溝上 顕子, 二宮 利治

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    資金種別:科研費

    本研究では地域住民を対象にして歯科健診を実施し、また過去に取得した健診データを用いて口腔状態の変化を評価し、健診で採取した血漿試料を用いて骨代謝調節因子のosteoprotegerin (OPG)を測定する。健診データと血漿中のOPG濃度についてのデータを解析し、女性では閉経後にOPGが低下し、その低下量は肥満の者で大きく、それに応じて口腔の状態がより悪化しているかを明らかにする。また、閉経後の女性において、肥満と口腔状態の悪化に関係があることを確認し、OPGがこの関係を媒介していることを明らかにする。

    CiNii Research

  • 組織慢性炎症を制御するM2マクロファージの機能解析研究

    研究課題/領域番号:24K12872  2024年4月 - 2027年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    兼松 隆, 佐野 朋美, 溝上 顕子

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    資金種別:科研費

    通常、急性炎症で原因が排除されると炎症は鎮まり組織は修復される。しかし、障害が過大の場合、細胞は遺伝子の発現制御(エピゲノム制御)などを介して、そのダメージを記憶する。ダメージ記憶細胞は、周囲の微小環境に働きかけ、炎症を慢性化させて炎症臓器を線維化という不可逆的な機能不全に陥れる。この病態進行にはマクロファージ(MΦ)の関与が知られるが、詳細なメカニズムは未だ不明である。本研究では、慢性炎症惹起モデルマウスを用いて病態進行におけるMΦの役割について分子レベルで明らかにする。

    CiNii Research

  • 神経細胞のメンブレントラフィックにおけるp130Casの役割の解明

    研究課題/領域番号:24K12871  2024年4月 - 2027年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    高 靖, 溝上 顕子

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    資金種別:科研費

    高度に分化し極性のある神経細胞には厳密なメンブレントラフィックの時空間的調節機構が備えられており、神経細胞の機能、形作りと生存に極めて重要である。その調節機構の破綻は、てんかんをはじめ様々な脳機能障害及び末梢神経障害をもたらす。
    最近の解析から、p130Casが極性のある細胞のメンブレントラフィック制御に関わることを示唆する結果を得た。そこで本研究では、神経細胞のメンブレントラフィック機構におけるp130Casの役割および神経細胞機能への関わりを解明することを目的とする。本研究の成果は、神経細胞におけるメンブレントラフィックの調節機構に新しい分子の存在と役割を明確にすることになる。

    CiNii Research

  • 性差から解き明かす新たな認知症制御機構

    2022年6月

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    担当区分:研究代表者 

  • 性差から解き明かす新たな認知症制御機構

    研究課題/領域番号:22K09904  2022年 - 2024年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    溝上 顕子

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    担当区分:研究代表者  資金種別:科研費

    アルツハイマー型認知症(AD)の発症・進行には性差があり、女性に多い。AD 発症には、ミクログリアの異常活性化とそれに伴う神経炎症が重要である。ミクログリアの特性にも性差があり、これがAD発症における性差の一因である可能性がある。しかし、その生命科学的な分子基盤は未だ明らかにされていない。GPRC6Aは、テストステロンの細胞膜受容体として機能することが解明され、従来のステロイドホルモン受容体を介した細胞内情報伝達とは異なる新しい細胞制御機構を提案できると考えられる。本研究では、ミクログリアおいて、テストステロン-GPRC6AシグナルがAD発症・進行の性差を規定する一因となることを明らかにする。

    CiNii Research

  • 性差から解き明かす新たな認知症制御機構

    研究課題/領域番号:22490307  2022年 - 2024年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

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    担当区分:研究代表者  資金種別:科研費

  • 抗腫瘍免疫を賦活化する新しい制癌シグナル分子の機能解明研究

    研究課題/領域番号:21K09817  2021年4月 - 2024年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    兼松 隆, 松田 美穂, 佐野 朋美, 溝上 顕子

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    資金種別:科研費

    本研究は「がん細胞でPRIPによるPI3K/AKTシグナリング制御が抗腫瘍作用を示す」という我々の研究成果からの研究提案であり、PRIP研究をTAM研究へと展開し腫瘍免疫を制御する新たな機構を明らかにする点に学術的独自性がある。また、頭頸部腫瘍の90% は扁平上皮癌であり、がんの悪性化にEGFR/PI3K/AKTシグナル系が密接に関係することから、ヒト口腔扁平上皮癌と周辺組織TAMのPRIP発現を解析して、口腔癌においてもPRIPを介した抗腫瘍メカニズムを利用した抗がん治療法の開発研究へと研究展開を図る。

    CiNii Research

  • 抗腫瘍免疫を賦活化する新しい制癌シグナル分子の機能解明研究

    研究課題/領域番号:21409190  2021年 - 2023年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

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    担当区分:研究分担者  資金種別:科研費

  • エピゲノムによる生活習慣病の世代間継承と内在性オステオカルシンによる回避

    研究課題/領域番号:20H03854  2020年4月 - 2024年3月

    科学研究費助成事業  基盤研究(B)

    平田 雅人, 安河内 友世, 溝上 顕子

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    資金種別:科研費

    近年、妊娠母体の栄養状態が児の将来の疾患発症リスクを規定することが示唆され、その機序としてエピゲノム制御異常が想定されている。
    申請者らはこれまで、骨基質蛋白質であるオステオカルシン (OC) によるエネルギー代謝の改善効果の解析の一端で、高脂肪食を摂取する妊娠母体から生まれた仔は肥満になり易いが、妊娠中のOC投与によって、生まれた仔の肥満が改善されるという結果を得ている。本研究ではこの知見を発展させ、妊娠期栄養状態の影響が世代を越えて継承される機構とOCによる肥満や糖脂質代謝異常の回避機構について、ニュートリエピゲノミクス (nutrition-epigenomics) の観点から解明する。

    CiNii Research

  • エピゲノムによる生活習慣病の世代間継承と内在性オステオカルシンによる回避

    2020年 - 2023年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(B)

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    担当区分:研究分担者  資金種別:科研費

  • 脂肪細胞表面受容体GPRC6Aを介した脂質代謝調節機構 -肥満の形成における性差の解明-

    2019年

    QRプログラム(わかばチャレンジ)

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    担当区分:研究代表者  資金種別:学内資金・基金等

  • オステオカルシンによるサルコペニア肥満回避機構の解明

    2018年4月 - 2021年3月

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    担当区分:研究代表者 

  • 脂肪細胞表面受容体を介した栄養センシングと脂肪蓄積の分子機構解明

    2018年4月 - 2020年3月

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    担当区分:研究代表者 

  • オステオカルシン によるサルコペニア肥満回避機構の解明

    2018年4月

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    担当区分:研究代表者 

  • オステオカルシンによるサルコペニア肥満回避機構の解明

    研究課題/領域番号:18K09521  2018年 - 2021年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    溝上 顕子

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    担当区分:研究代表者  資金種別:科研費

    骨基質タンパク質であるオステオカルシン (GluOC)は、全身の糖・エネルギー代謝を改善するだけでなく、筋肉量維持にも寄与する。骨格筋は脂肪細胞から動員された脂肪酸を取り込みエネルギー源とする。GluOCの脂肪分解への影響を検討するため、脂肪細胞特異的GPRC6A(GluOC受容体)欠損マウスを作製し、解析を行なった。GPRC6A欠損マウス由来脂肪組織では脂肪分解酵素群の発現が低下しており、脂肪分解が抑制されていた。そのため、エネルギー源としての脂肪酸の利用も低下していた。以上のことから、GluOCは脂肪の分解を促し、骨格筋のエネルギー源となる遊離脂肪酸の放出に寄与することが明らかになった。

    CiNii Research

  • ロッテ財団 第5回奨励研究助成 脂肪細胞表面受容体を介した栄養センシングと脂肪蓄積の分子機構解明

    2018年

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    資金種別:寄附金

  • 骨・腸・代謝連関による糖脂質代謝異常の予防戦略

    2017年4月 - 2020年3月

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    担当区分:研究分担者 

  • 骨・腸・代謝戦艦による糖脂質代謝異常の予防戦略

    研究課題/領域番号:17H01595  2017年 - 2019年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(A)

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    担当区分:研究分担者  資金種別:科研費

  • 一般財団法人 貝原守一医学振興財団 研究助成金 オステオカルシン・インクレチンのリレーによるメタボリックシンドロームの回避

    2017年

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    資金種別:寄附金

  • オステオカルシンによる膵α細胞のグルカゴンからGLP-1への変換機構の解明

    2016年4月 - 2018年3月

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    担当区分:研究代表者 

  • オステオカルシンによる膵α細胞のグルカゴンからGLP-1への変換機構の解明

    研究課題/領域番号:16K20421  2016年 - 2017年

    科学研究費助成事業  若手研究(B)

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    担当区分:研究代表者  資金種別:科研費

  • 骨基質タンパク質を用いたメタボリックシンドローム 改善薬の開発

    2015年1月 - 2015年12月

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    担当区分:研究代表者 

  • JST 第2回研究成果展開事業 研究成果最適展開支援プログラム(A-STEP)探索タイプ 骨基質タンパク質を用いたメタボリックシンドローム改善薬の開発

    2014年12月 - 2015年12月

    受託研究

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    担当区分:研究代表者  資金種別:その他産学連携による資金

  • 骨・腸・代謝連関におけるオステオカルシンの役割解明研究

    2014年4月 - 2016年3月

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    担当区分:研究代表者 

  • オステオカルシンの内分泌作用に関する研究

    研究課題/領域番号:26861553  2014年 - 2015年

    科学研究費助成事業  若手研究(B)

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    担当区分:研究代表者  資金種別:科研費

  • 骨基質タンパク質を用いたメタボリックシンドローム改善薬の開発

    2014年 - 2015年

    A-STEP 探索タイプ

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    担当区分:研究代表者  資金種別:受託研究

  • 全身エネルギー代謝における『骨・腸・代謝連関』の解明

    2014年

    公益財団法人 ダノン健康栄養財団 ダノン学術研究助成金

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    担当区分:研究代表者  資金種別:受託研究

  • 骨・腸・代謝連関におけるオステオカルシンの役割解明研究

    2014年

    (公財)中島記念国際交流財団 日本人若手研究者研究助成金

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    担当区分:研究代表者  資金種別:受託研究

  • JST 第1回研究成果展開事業 研究成果最適展開支援プログラム(A-STEP)探索タイプ 骨を用いたメタボリックシンドローム予防効果を有する食品素材の開発

    2013年12月 - 2014年12月

    受託研究

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    担当区分:研究分担者  資金種別:その他産学連携による資金

  • 骨を用いたメタボリックシンドローム予防効果を有する食品素材の開発

    2013年8月 - 2014年3月

    九州大学(日本) 

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    担当区分:研究分担者 

    骨の細胞が作るオステオカルシン(OC)はインスリン分泌を促し、全身の代謝を活性化するとことで注目されている。また、消化管ホルモンの1つであるインクレチンは新しい作用機序をもつ糖尿病治療薬として近年注目を集めている。OCは、インクレチンの一種であるグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)の分泌を促し、相互に関連して糖代謝に働きかけることが明らかになった。通常、骨に多く存在するGla型OC(GlaOC)を注射しても代謝活性化に無効であるが、経口投与すると効果が現れる。本研究課題では、入手が容易でGlaOCを豊富に含む骨基質成分を食品素材として実用化し、メタボリックシンドロームの予防への応用を目指す。

  • 骨を用いたメタボリックシンドローム予防効果を有する食品素材の開発

    2013年

    研究成果展開事業 研究成果最適展開支援プログラムA-STEP フィージビリティスタディステージ 探索タイプ

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    担当区分:研究分担者  資金種別:受託研究

  • 全身エネルギー代謝における『骨・腸・代謝連関』の解明

    2013年

    かなえ医薬振興財団 研究助成金

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    担当区分:研究代表者  資金種別:受託研究

  • 骨由来オステオカルシンのホルモン作用の解明

    2013年

    (公財)浦上食品・食文化振興財団 研究助成

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    担当区分:研究代表者  資金種別:受託研究

  • 全身エネルギー代謝における『骨・腸・代謝連関』の解明

    2013年

    公益財団法人ノバルティス科学振興財団 ノバルティス研究奨励金

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    担当区分:研究代表者  資金種別:受託研究

  • 骨・腸・代謝連関におけるオステオカルシンの役割解明研究

    2013年

    一般財団法人 島原科学振興会 研究助成金

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    担当区分:研究代表者  資金種別:受託研究

  • オステオカルシンのホルモン作用の解明 ─インクレチンおよびインスリン分泌への関わり─

    2013年

    公益財団法人 武田科学振興財団 2013年度 医学系研究奨励

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    担当区分:研究代表者  資金種別:受託研究

  • 一般財団法人 島原科学振興会 研究助成金 骨・腸・代謝連関におけるオステオカルシンの役割解明研究

    2013年

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    資金種別:寄附金

  • 骨・腸・代謝連関シグナルの解明と性差の明確化

    2012年 - 2016年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(S)

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    担当区分:研究分担者  資金種別:科研費

  • 公益財団法人 武田科学振興財団 医学系研究奨励 オステオカルシンのホルモン作用の解明 -インクレチン及びインスリン分泌への関わり

    2012年

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    資金種別:寄附金

  • 公益財団法人 上原記念生命科学財団 研究奨励金 オステオカルシンのホルモン作用とDDS

    2012年

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    資金種別:寄附金

  • GABAシグナリング調節分子による摂食調節機構の解明

    2010年 - 2013年

    日本学術振興会  特別研究員

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    担当区分:研究代表者  資金種別:共同研究

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教育活動概要

  • 学部3年生に対する口歯科薬理の講義の一部(内分泌、免疫、口腔粘膜疾患)、および実習(鎮痛薬、薬物併用)を担当。
    学部4、5年生に対する、 アーリー/リサーチエクスポージャの一部を担当。

担当授業科目

  • 歯科薬理学

    2023年4月 - 2024年3月   通年

  • 歯科薬理学

    2022年4月 - 2023年3月   通年

  • 歯科薬理学

    2020年4月 - 2021年3月   通年

  • 口腔生化学

    2019年4月 - 2020年3月   通年

  • 生化学ならびに分子遺伝学

    2018年4月 - 2019年3月   通年

  • 生化学ならびに分子遺伝学

    2017年4月 - 2018年3月   通年

  • 生化学ならびに分子遺伝学

    2016年4月 - 2017年3月   通年

  • 生化学ならびに分子遺伝学

    2015年4月 - 2016年3月   通年

  • 生化学ならびに分子遺伝学

    2014年4月 - 2015年3月   通年

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FD参加状況

  • 2021年4月   役割:参加   名称:CBT問題作問講習会

    主催組織:部局

  • 2019年10月   役割:参加   名称:令和元年度馬出地区4部局合同男女共同参画FD

    主催組織:部局

他大学・他機関等の客員・兼任・非常勤講師等

  • 2019年  香蘭女子短期大学 食物栄養学科  区分:非常勤講師  国内外の区分:国内 

    学期、曜日時限または期間:後期

  • 2018年  香蘭女子短期大学 食物栄養学科  区分:非常勤講師  国内外の区分:国内 

    学期、曜日時限または期間:後期

  • 2017年  香蘭女子短期大学 食物栄養学科  区分:非常勤講師  国内外の区分:国内 

    学期、曜日時限または期間:後期

  • 2016年  香蘭女子短期大学 食物栄養学科  区分:非常勤講師  国内外の区分:国内 

    学期、曜日時限または期間:後期

  • 2015年  香蘭女子短期大学 食物栄養学科  区分:非常勤講師  国内外の区分:国内 

    学期、曜日時限または期間:後期

社会貢献活動

  • 廃棄豚骨から有効成分であるオステオカルシンを抽出し、商品化するプロジェクトに関する技術相談

    株式会社 クリーン・エコバランス  2018年7月

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    対象:社会人・一般, 学術団体, 企業, 市民団体, 行政機関

    種別:その他

  • 廃棄豚骨から有効成分であるオステオカルシンを抽出し、商品化するプロジェクトに関する技術相談

    株式会社 クリーン・エコバランス  2018年7月

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    種別:研究指導

    researchmap

  • 廃棄豚骨から有効成分であるオステオカルシンを抽出し、商品化するプロジェクトに関する技術相談

    株式会社 クリーン・エコバランス  2017年7月

     詳細を見る

    対象:社会人・一般, 学術団体, 企業, 市民団体, 行政機関

    種別:その他

  • 廃棄豚骨から有効成分であるオステオカルシンを抽出し、商品化するプロジェクトに関する技術相談

    株式会社 クリーン・エコバランス  2017年7月

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    種別:研究指導

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  • 廃棄豚骨から有効成分であるオステオカルシンを抽出し、商品化するプロジェクトに関する技術相談

    株式会社 クリーン・エコバランス  2016年7月

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    対象:社会人・一般, 学術団体, 企業, 市民団体, 行政機関

    種別:その他

  • 廃棄豚骨から有効成分であるオステオカルシンを抽出し、商品化するプロジェクトに関する技術相談

    株式会社 クリーン・エコバランス  2016年7月

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    種別:研究指導

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メディア報道

  • “性の違い”がイノベーションに 病やけがのリスクを減らせ! 今、男女の違いを科学的に分析することで社会を変えようとする“ジェンダード・イノベーション”が注目を集めている。医療分野では、男女でなりやすい病気に違いがあることが明らかにされつつある。自動車業界では、衝突実験を女性や子どものダミー人形で行うなど、事故リスクの低減につなげている。さらには、女性にだけ効く新薬の開発やスポーツシューズの改良まで、誰もが生きやすい社会につながる、性の違いから生まれる変革に迫る番組である。動物実験で雌雄両性を使う意義と、効果に男女差が見られるオステオカルシンについて概説した。 テレビ・ラジオ番組

    NHK クローズアップ現代  2023年11月

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    “性の違い”がイノベーションに 病やけがのリスクを減らせ!
    今、男女の違いを科学的に分析することで社会を変えようとする“ジェンダード・イノベーション”が注目を集めている。医療分野では、男女でなりやすい病気に違いがあることが明らかにされつつある。自動車業界では、衝突実験を女性や子どものダミー人形で行うなど、事故リスクの低減につなげている。さらには、女性にだけ効く新薬の開発やスポーツシューズの改良まで、誰もが生きやすい社会につながる、性の違いから生まれる変革に迫る番組である。動物実験で雌雄両性を使う意義と、効果に男女差が見られるオステオカルシンについて概説した。

  • “性の違い”がイノベーションに 病やけがのリスクを減らせ! テレビ・ラジオ番組

    NHK クローズアップ現代  今、男女の違いを科学的に分析することで社会を変えようとする“ジェンダード・イノベーション”が注目を集めている。医療分野では、男女でなりやすい病気に違いがあることが明らかにされつつある。自動車業界では、衝突実験を女性や子どものダミー人形で行うなど、事故リスクの低減につなげている。さらには、女性にだけ効く新薬の開発やスポーツシューズの改良まで、誰もが生きやすい社会につながる、性の違いから生まれる変革に迫る番組である。動物実験で雌雄両性を使う意義と、効果に男女差が見られるオステオカルシンについて概説した。  2023年11月

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  • 特集:意外な分野のジェンダーギャップ 女性に効かない薬が世に出るリスクも? なぜ基礎研究の実験で「オスのマウスしか使われない」のか 医学の基礎研究におけるジェンダーギャップの事例として、動物実験にオスマウスが主に使われることが紹介され、骨由来ホルモン、オステオカルシンの作用が雌雄で異なることを明らかにした研究成果について掲載された。

    株式会社 キャリアデザインセンター Webサイト【Woman type】  2023年6月

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    特集:意外な分野のジェンダーギャップ 女性に効かない薬が世に出るリスクも? なぜ基礎研究の実験で「オスのマウスしか使われない」のか
    医学の基礎研究におけるジェンダーギャップの事例として、動物実験にオスマウスが主に使われることが紹介され、骨由来ホルモン、オステオカルシンの作用が雌雄で異なることを明らかにした研究成果について掲載された。

  • 特集:意外な分野のジェンダーギャップ 女性に効かない薬が世に出るリスクも?

    株式会社 キャリアデザインセンター Webサイト【Woman type】  なぜ基礎研究の実験で「オスのマウスしか使われない」のか 医学の基礎研究におけるジェンダーギャップの事例として、動物実験にオスマウスが主に使われることが紹介され、骨由来ホルモン、オステオカルシンの作用が雌雄で異なることを明らかにした研究成果について掲載された。  2023年6月

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  • 科学の常識、女性が再定義 医療やAI革新生む 新聞・雑誌

    日本経済新聞社  日本経済新聞  朝刊 1面  2023年3月

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    執筆者:本人以外 

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  • 科学の常識、女性が再定義 医療やAI革新生む 国際女性デーに際し、医学研究分野におけるジェンダード・イノベーションについて、オステオカルシンの代謝改善効果が雌雄で異なることを発見した経緯と現在行なっているアルツハイマー型認知症における性差に関する研究について概説した。また、近年の医学分野の研究において、動物実験における性別考慮の重要性や、研究者のジェンダーが及ぼすインパクトについて概説した。 新聞・雑誌

    日本経済新聞  2023年3月

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    科学の常識、女性が再定義 医療やAI革新生む
    国際女性デーに際し、医学研究分野におけるジェンダード・イノベーションについて、オステオカルシンの代謝改善効果が雌雄で異なることを発見した経緯と現在行なっているアルツハイマー型認知症における性差に関する研究について概説した。また、近年の医学分野の研究において、動物実験における性別考慮の重要性や、研究者のジェンダーが及ぼすインパクトについて概説した。

  • クインテッセンス出版によるダイアリーに、ジェンダード・イノベーションにまつわるコラムを執筆した。

    クイントDENTAL GUIDE Diary 2023  2023年1月

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    クインテッセンス出版によるダイアリーに、ジェンダード・イノベーションにまつわるコラムを執筆した。

  • ジェンダード・イノベーションにまつわるコラム

    クイントDENTAL GUIDE Diary 2023  2023年1月

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  • "「口腔から考える健康戦略」の確立と普及に向けて"と題して、口腔機能分子科学分野の兼松隆教授、クラウンブリッジ補綴学分野の荻野洋一郎准教授と対談した。そこで、「ジェンダード・イノベーション」性差を考慮することで新たなイノベーションを創出しよう、という考え方を紹介し、歯科診療の現場においてもより効果的で個別性の高い治療・予防計画を立てられる可能性について議論した。

    QUINT ORAL Information  2022年6月

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    "「口腔から考える健康戦略」の確立と普及に向けて"と題して、口腔機能分子科学分野の兼松隆教授、クラウンブリッジ補綴学分野の荻野洋一郎准教授と対談した。そこで、「ジェンダード・イノベーション」性差を考慮することで新たなイノベーションを創出しよう、という考え方を紹介し、歯科診療の現場においてもより効果的で個別性の高い治療・予防計画を立てられる可能性について議論した。

  • "「口腔から考える健康戦略」の確立と普及に向けて"

    QUINT ORAL Information  口腔機能分子科学分野の兼松隆教授、クラウンブリッジ補綴学分野の荻野洋一郎准教授と対談した。そこで、「ジェンダード・イノベーション」性差を考慮することで新たなイノベーションを創出しよう、という考え方を紹介し、歯科診療の現場においてもより効果的で個別性の高い治療・予防計画を立てられる可能性について議論した。  2022年6月

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  • ジェンダード・イノベーション〜性差観点の抜け漏れは人命にも影響〜 ジェンダードイノベーションの医学分野の事例として、骨由来ホルモン、オステオカルシンの作用が雌雄で異なることを明らかにした研究成果について掲載された。

    株式会社 日立コンサルティング (hitachiconsulting.co.jp) コラム  2022年1月

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    ジェンダード・イノベーション〜性差観点の抜け漏れは人命にも影響〜
    ジェンダードイノベーションの医学分野の事例として、骨由来ホルモン、オステオカルシンの作用が雌雄で異なることを明らかにした研究成果について掲載された。

  • ジェンダード・イノベーション〜性差観点の抜け漏れは人命にも影響〜

    株式会社 日立コンサルティング (hitachiconsulting.co.jp) コラム  ジェンダードイノベーションの医学分野の事例として、骨由来ホルモン、オステオカルシンの作用が雌雄で異なることを明らかにした研究成果について掲載された。  2022年1月

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  • インスリン分泌を促して血糖値の調節ならびに糖・脂質代謝の制御に重要な役割を果たしていることが報告され、注目されるようになった骨ホルモン「オステオカルシン」。糖尿病治療などの創薬に期待が高まっているが、骨の健康に関わる栄養指導にも影響を及ぼすのだろうか?糖・エネルギー代謝の視点で研究に取り組む専門家としてその動向を解説した。 新聞・雑誌

    ヤクルト Healthiest 254:16-19 Special Features 1 未知なる骨 糖代謝に大きく関わる注目の「骨ホルモン」  2019年3月

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    インスリン分泌を促して血糖値の調節ならびに糖・脂質代謝の制御に重要な役割を果たしていることが報告され、注目されるようになった骨ホルモン「オステオカルシン」。糖尿病治療などの創薬に期待が高まっているが、骨の健康に関わる栄養指導にも影響を及ぼすのだろうか?糖・エネルギー代謝の視点で研究に取り組む専門家としてその動向を解説した。

  • 研究開発の現場では、動物実験を行う際にオスのみを使って実験を行うことが多い。しかし、単に体格の差だけでなく、体内での機能における男女差が薬の効きの違いや疾患の感受性の違いを生む可能性があることが明らかにされつつある。 我々は、骨基質タンパク質であるオステオカルシンを長期間経口投与すると全身の代謝が活性化することをマウスの実験で明らかにしたが、オス・メス両性のマウスを用いて実験した結果、代謝改善効果はメスでしかみられないことがわかった。 それだけでなく、オスではむしろ糖代謝が悪化し、悪い影響を及ぼすことも明らかになった。もし慣例に従ってオスのみを用いて実験していたら、オステオカルシンの有用性が見逃されていた。 こうした性差を意識した動きは、「『ジェンダード・イノベーションズ=性差研究に基づく技術革新』と呼ばれ、世界的に注目されている。

    NHK News Web WEB特集 “脂肪が減る薬”!?研究が前進した意外なきっかけ  2018年12月

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    研究開発の現場では、動物実験を行う際にオスのみを使って実験を行うことが多い。しかし、単に体格の差だけでなく、体内での機能における男女差が薬の効きの違いや疾患の感受性の違いを生む可能性があることが明らかにされつつある。
    我々は、骨基質タンパク質であるオステオカルシンを長期間経口投与すると全身の代謝が活性化することをマウスの実験で明らかにしたが、オス・メス両性のマウスを用いて実験した結果、代謝改善効果はメスでしかみられないことがわかった。
    それだけでなく、オスではむしろ糖代謝が悪化し、悪い影響を及ぼすことも明らかになった。もし慣例に従ってオスのみを用いて実験していたら、オステオカルシンの有用性が見逃されていた。
    こうした性差を意識した動きは、「『ジェンダード・イノベーションズ=性差研究に基づく技術革新』と呼ばれ、世界的に注目されている。

  • 研究開発の現場では、動物実験を行う際にオスのみを使って実験を行うことが多い。しかし、単に体格の差だけでなく、体内での機能における男女差が薬の効きの違いや疾患の感受性の違いを生む可能性があることが明らかにされつつある。 我々は、骨基質タンパク質であるオステオカルシンを長期間経口投与すると全身の代謝が活性化することをマウスの実験で明らかにしたが、オス・メス両性のマウスを用いて実験した結果、代謝改善効果はメスでしかみられないことがわかった。 それだけでなく、オスではむしろ糖代謝が悪化し、悪い影響を及ぼすことも明らかになった。もし慣例に従ってオスのみを用いて実験していたら、オステオカルシンの有用性が見逃されていた。 こうした性差を意識した動きは、「『ジェンダード・イノベーションズ=性差研究に基づく技術革新』と呼ばれ、世界的に注目されている。 テレビ・ラジオ番組

    NHKニュース おはよう日本 けさのクローズアップ 『男女の違いを技術革新に』  2018年11月

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    研究開発の現場では、動物実験を行う際にオスのみを使って実験を行うことが多い。しかし、単に体格の差だけでなく、体内での機能における男女差が薬の効きの違いや疾患の感受性の違いを生む可能性があることが明らかにされつつある。
    我々は、骨基質タンパク質であるオステオカルシンを長期間経口投与すると全身の代謝が活性化することをマウスの実験で明らかにしたが、オス・メス両性のマウスを用いて実験した結果、代謝改善効果はメスでしかみられないことがわかった。
    それだけでなく、オスではむしろ糖代謝が悪化し、悪い影響を及ぼすことも明らかになった。もし慣例に従ってオスのみを用いて実験していたら、オステオカルシンの有用性が見逃されていた。
    こうした性差を意識した動きは、「『ジェンダード・イノベーションズ=性差研究に基づく技術革新』と呼ばれ、世界的に注目されている。

  • 骨基質タンパク質であるオステオカルシンが、経口投与でマウスの代謝活性化を促進するという研究成果について。 また、オステオカルシンが豚骨スープを抽出した後の廃棄豚骨からも抽出できる可能性があることについて。 テレビ・ラジオ番組

    NHK 「熱烈発信!福岡NOW」「ニュース845」「情報まるごと」 ほか  2014年10月

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    骨基質タンパク質であるオステオカルシンが、経口投与でマウスの代謝活性化を促進するという研究成果について。
    また、オステオカルシンが豚骨スープを抽出した後の廃棄豚骨からも抽出できる可能性があることについて。

  • 骨基質タンパク質であるオステオカルシンを長期間経口投与すると全身の代謝が活性化することをマウスの実験で明らかにした。 また、経口投与したオステオカルシンはわずかではあるが有効な量が小腸に達し、少なくとも24時間はそこに留まって作用を及ぼし続けることも明らかにした。 新聞・雑誌

    掲載新聞名:科学新聞(科学新聞社発行)     掲載年月日:2014年10月31日  2014年10月

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    骨基質タンパク質であるオステオカルシンを長期間経口投与すると全身の代謝が活性化することをマウスの実験で明らかにした。
    また、経口投与したオステオカルシンはわずかではあるが有効な量が小腸に達し、少なくとも24時間はそこに留まって作用を及ぼし続けることも明らかにした。

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学内運営に関わる各種委員・役職等

  • 2022年4月 - 2024年3月   全学 総合研究博物館運営委員会

  • 2020年4月 - 2022年3月   全学 ハラスメント対策委員会委員

  • 2020年4月 - 2022年3月   全学 総合研究博物館運営委員会

  • 2018年7月 - 2020年6月   学部 学務委員会

  • 2016年7月 - 2018年6月   学部 学務委員会

  • 2016年6月 - 2018年5月   全学 ハラスメント相談員

  • 2016年6月 - 2018年5月   地区 九州大学馬出地区職員等駐車区域委員会

  • 2013年8月 - 2013年11月   学部 専門科目WG

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