記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Biochemical and Biophysical Research Communications  

The chemotherapeutic agent tegafur, a prodrug that prolongs the half-life of fluorouracil (5-FU), exerts antitumor effects against various cancers. Since tegafur is metabolized to 5-FU by CYP2A6 in the liver, the expression of CYP2A6 determines the effect of tegafur. Here, we report that the expression rhythm of Cyp2a5, a homolog of human CYP2A6, in female mice causes dosing time-dependent differences in tegafur metabolism. In the livers of female mice, CYP2A5 expression showed a circadian rhythm, peaking during the dark period. This rhythm is regulated by RORA, a core clock component, and abrogation of the CYP2A5 activity abolished the time-dependent difference in the rate of tegafur metabolism in female mice. Furthermore, administration of tegafur to mice transplanted with 4T1 breast cancer cells during the dark period suppressed increases in tumor size compared to female mice treated during the light period. Our findings reveal a novel relationship between 5-FU prodrugs and circadian clock machinery, potentially influencing antitumor effects, and contributing to the development of time-aware chemotherapy regimens for breast cancer.

DOI： 10.1016/j.bbrc.2024.149813

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：International Journal of Molecular Sciences  

The leading cause of death for patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD), a progressive muscle disease, is heart failure. Prostaglandin (PG) D2, a physiologically active fatty acid, is synthesized from the precursor PGH2 by hematopoietic prostaglandin D synthase (HPGDS). Using a DMD animal model (mdx mice), we previously found that HPGDS expression is increased not only in injured muscle but also in the heart. Moreover, HPGDS inhibitors can slow the progression of muscle injury and cardiomyopathy. However, the location of HPGDS in the heart is still unknown. Thus, this study investigated HPGDS expression in autopsy myocardial samples from DMD patients. We confirmed the presence of fibrosis, a characteristic phenotype of DMD, in the autopsy myocardial sections. Additionally, HPGDS was expressed in mast cells, pericytes, and myeloid cells of the myocardial specimens but not in the myocardium. Compared with the non-DMD group, the DMD group showed increased HPGDS expression in mast cells and pericytes. Our findings confirm the possibility of using HPGDS inhibitor therapy to suppress PGD2 production to treat skeletal muscle disorders and cardiomyopathy. It thus provides significant insights for developing therapeutic drugs for DMD.

DOI： 10.3390/ijms25031846

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：International Journal of Molecular Sciences  

Prostaglandins are bioactive compounds, and the activation of their receptors affects the expression of clock genes. However, the prostaglandin F receptor (Ptgfr) has no known relationship with biological rhythms. Here, we first measured the locomotor period lengths of Ptgfr-KO (B6.129-Ptgfrtm1Sna) mice and found that they were longer under constant dark conditions (DD) than those of wild-type (C57BL/6J) mice. We then investigated the clock gene patterns within the suprachiasmatic nucleus in Ptgfr-KO mice under DD and observed a decrease in the expression of the clock gene cryptochrome 1 (Cry1), which is related to the circadian cycle. Moreover, the expression of Cry1, Cry2, and Period2 (Per2) mRNA were significantly altered in the mouse liver in Ptgfr-KO mice under DD. In the wild-type mouse, the plasma prostaglandin F2α (PGF2α) levels showed a circadian rhythm under a 12 h cycle of light–dark conditions. In addition, in vitro experiments showed that the addition of PTGFR agonists altered the amplitude of Per2::luc activity, and this alteration differed with the timing of the agonist addition. These results lead us to hypothesize that the plasma rhythm of PGF2α is important for driving clock genes, thus suggesting the involvement of PGF2α- and Ptgfr-targeting drugs in the biological clock cycle.

DOI： 10.3390/ijms25031841

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Biochemical and Biophysical Research Communications  

Chronic kidney disease (CKD) induces an imbalance in the intestinal microbiota, affecting various physiological functions and leading to cardiovascular inflammation and fibrosis. However, the cardiotoxic impact of intestinal microbiota-derived uremic substances in advanced renal dysfunction remains unexplored. Therefore, we developed a 5/6 nephrectomy (5/6Nx) mouse model to investigate the intestinal microbiota and the effects of administering vancomycin (VCM) on the microbiota and the cardiac pathology associated with CKD. Despite VCM administration after the development of irreversible glomerulosclerosis and tubulointerstitial fibrosis, blood indoxyl sulfate and phenyl sulfate levels, which are intestinal bacteria-derived uremic substances, brain natriuretic peptide levels, and the fibrotic area in the heart were decreased. Moreover, VCM administration prevented 5/6Nx-induced weight loss and prolonged survival time. Our findings suggest that VCM-induced changes in the intestinal microbiota composition ameliorate heart failure and improve survival rates by reducing intestinal microbiota-derived cardiotoxic substances despite advanced renal dysfunction. This highlights the potential of using the intestinal microbiota as a target to prevent and treat cardiovascular conditions associated with CKD.

DOI： 10.1016/j.bbrc.2023.07.015

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Biochemical Pharmacology  

Proteins localize to their respective organelles in cells. This localization is changed by activation or repression in response to signal transduction. Therefore, the appropriate intracellular localization of proteins is important for their functions to be exerted. However, difficulties are associated with controlling the localization of endogenous proteins. In the present study, we developed a conceptually new method of controlling the intracellular localization of endogenous proteins using bispecific nanobodies (BiNbs). BiNbs recognize proteins expressed in the inner membrane, cytoskeleton, nucleus, and peroxisomes, but not in mitochondria or endoplasmic reticulum. BiNbs designed to recognize β-CATENIN and the intrinsic cytosolic protein VIMENTIN (3 × Flag β-CAT-VIM BiNbs) decreased the β-CATENIN-mediated transactivation of target genes by preventing its nuclear localization. Furthermore, 3 × Flag β-CAT-VIM BiNbs suppressed the proliferation and invasion of the VIMENTIN-expressing breast cancer cell line MDA-MB-231, but not MDA-MB-468, in which the expression of VIMENTIN was defective. The present results revealed that changes in the intracellular localization of specific proteins by BiNbs modulated the physiology and functions of cells. The development of BiNbs to recognize proteins specifically expressed in target cells may be a useful approach for eliciting cell-selective effects.

DOI： 10.1016/j.bcp.2023.115708

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Journal of Medicinal Chemistry  

The choice of an appropriate electrophile is crucial in the design of targeted covalent inhibitors (TCIs). In this report, we systematically investigated the glutathione (GSH) reactivity of various haloacetamides and the aqueous stability of their thiol adducts. Our findings revealed that dihaloacetamides cover a broad range of GSH reactivity depending on the combination of the halogen atoms and the structure of the amine scaffold. Among the dihaloacetamides, dichloroacetamide (DCA) exhibited slightly lower GSH reactivity than chlorofluoroacetamide (CFA). The DCA-thiol adduct is readily hydrolyzed under aqueous conditions, but it can stably exist in the solvent-sequestered binding pocket of the protein. These reactivity profiles of DCA were successfully exploited in the design of TCIs targeting noncatalytic cysteines of KRAS^G12C and EGFR^L858R/T790M. These inhibitors exhibited strong antiproliferative activities against cancer cells. Our findings provide valuable insights for designing dihaloacetamide-based reversible covalent inhibitors.

DOI： 10.1021/acs.jmedchem.3c00737

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Journal of the American Chemical Society  

Detection of metabolic activity enables us to reveal the inherent metabolic state of cells and elucidate mechanisms underlying cellular homeostasis and growth. However, a fluorescence approach for the study of metabolic pathways is still largely unexplored. Herein, we have developed a new chemical probe for the fluorescence-based detection of fatty acid β-oxidation (FAO), a key process in lipid catabolism, in cells and tissues. This probe serves as a substrate of FAO and forms a reactive quinone methide (QM) as a result of metabolic reactions. The liberated QM is covalently captured by intracellular proteins, and subsequent bio-orthogonal ligation with a fluorophore enables fluorescence analysis. This reaction-based sensing allowed us to detect FAO activity in cells at a desired emission wavelength using diverse analytical techniques including fluorescence imaging, in-gel fluorescence activity-based protein profiling (ABPP), and fluorescence-activated cell sorting (FACS). The probe was able to detect changes in FAO activity induced by chemical modulators in cultured cells. The probe was further employed for fluorescence imaging of FAO in mouse liver tissues and revealed the metabolic heterogeneity of FAO activity in hepatocytes by the combination of FACS and gene expression analysis, highlighting the utility of our probe as a chemical tool for fatty acid metabolism research.

DOI： 10.1021/jacs.3c02043

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Journal of Medicinal Chemistry  

The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic has necessitated the development of antiviral agents against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). 3C-like protease (3CLpro) is a promising target for COVID-19 treatment. Here, we report a new class of covalent inhibitors of 3CLpro that possess chlorofluoroacetamide (CFA) as a cysteine-reactive warhead. Based on an aza-peptide scaffold, we synthesized a series of CFA derivatives in enantiopure form and evaluated their biochemical efficiency. The data revealed that 8a (YH-6) with the R configuration at the CFA unit strongly blocks SARS-CoV-2 replication in infected cells, and its potency is comparable to that of nirmatrelvir. X-ray structural analysis showed that YH-6 formed a covalent bond with Cys145 at the catalytic center of 3CLpro. The strong antiviral activity and favorable pharmacokinetic properties of YH-6 suggest its potential as a lead compound for the treatment of COVID-19. © 2022 American Chemical Society.

DOI： 10.1021/acs.jmedchem.2c01081

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その他リンク： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01081

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Molecular Cancer Research  

Cancer cells have acquired several pathways to escape from host immunity in the tumor microenvironment. Programmed death 1 (PD-1) receptor and its ligand PD-L1 are involved in the key pathway of tumor immune escape, and immune checkpoint therapy targeting PD-1 and PD-L1 has been approved for the treatment of patients with certain types of malignancies. Although PD-1 is a well-characterized receptor on T cells, the immune checkpoint receptor is also expressed on tumor-associated macrophages (TAM), a major immune component of the tumor microenvironment. In this study, we found significant diurnal oscillation in the number of PD-1–expressing TAMs collected from B16/BL6 melanoma-bearing mice. The levels of Pdcd1 mRNA, encoding PD-1, in TAMs also fluctuated in a diurnal manner. Luciferase reporter and bioluminescence imaging analyses revealed that a NF-kB response element in the upstream region of the Pdcd1 gene is responsible for its diurnal expression. A circadian regulatory component, DEC2, whose expression in TAMs exhibited diurnal oscillation, periodically suppressed NF-kB–induced transactivation of the Pdcd1 gene, resulting in diurnal expression of PD-1 in TAMs. Furthermore, the antitumor efficacy of BMS-1, a small molecule inhibitor of PD-1/PD-L1, was enhanced by administering it at the time of day when PD-1 expression increased on TAMs. These findings suggest that identification of the diurnal expression of PD-1 on TAMs is useful for selecting the most appropriate time of day to administer PD-1/PD-L1 inhibitors. Implications: Selecting the most appropriate dosing time of PD-1/ PD-L1 inhibitors may aid in developing cancer immunotherapy with higher efficacy.

DOI： 10.1158/1541-7786.MCR-21-0786

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1111/gtc.12758

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.bbrc.2019.02.022

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.ebiom.2016.10.008

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1074/jbc.M115.696930

記述言語：英語   出版者・発行元：Journal of Biological Chemistry  

Glioblastoma (GBM) is the most common and aggressive form of malignant brain cancer, with a poor prognosis and a 5-year survival rate of approximately 15%. The malignancy of GBM, including its treatment resistance and high recurrence rate, is largely attributed to the presence of cancer stem cells. Recent studies have identified the N-acetyltransferase 10 (NAT10), an enzyme responsible for catalyzing N<inf>4</inf>-acetylcytidine (ac4C) modification in RNA, as a key factor in cancer biology, with diverse roles across multiple cancer types. However, the specific contribution of this RNA modification to the malignancy of GBM remains unexplored. Here, we demonstrate that NAT10 expression is associated with poor prognosis in GBM patients and that NAT10 promotes GBM malignancy by enhancing stemness properties in human GBM cell line U251 and A172. A search for the underlying mechanism of NAT10-mediated enhancement of GBM stemness led to identification of polycomb repressive complex 2 (PRC2)-related genes as an epigenetic regulator. NAT10 mediates the acetylation of the coding region of Jumonji and AT-rich Interaction Domain containing 2 (JARID2) mRNA, which results in increased mRNA stability and elevated protein levels. Notably, the knockdown of JARID2 significantly reduced GBM stemness, suppressed tumor growth, and extended the survival of xenograft mice. Our findings suggest that NAT10-mediated acetylation of JARID2 mRNA up-regulates its protein levels, thereby promoting stemness and contributing to the malignancy of GBM. Targeting this NAT10-JARID2 axis may represent a novel therapeutic approach for treatment of GBM.

DOI： 10.1016/j.jbc.2025.108544

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記述言語：英語   出版者・発行元：Biochemical and Biophysical Research Communications  

Circadian rhythm alterations are related to the onset and severity of various diseases. The expression of the dopamine receptor D3 (DRD3) is regulated by clock genes, and DRD3 functional abnormalities are linked to various neurological diseases. However, the relationship between DRD3 function and circadian machinery is unclear. Here, we demonstrate the influence of DRD3 on the circadian machinery. Although the expression of DRD3 in mouse suprachiasmatic nucleus (SCN) did not show a circadian rhythm, the expression of Per1 mRNA was altered in the SCN of Drd3 knockout (Drd3^−/−) mice compared to that in wild-type (WT) mice. These differences were caused by the upregulation of the DRD3–extracellular signal–regulated kinase–cAMP response element binding protein (DRD3–ERK–CREB) signaling pathway in cultured cells and SCN. In addition, Drd3^−/− mice demonstrated increased period length of locomotor activity than WT mice only under constant dark conditions. Expression of clock genes in the liver, which does not express DRD3, was affected by the loss of DRD3 only under constant dark conditions, similar to that in the SCN. These results suggest that DRD3 expressed in the SCN regulates the central clock via endogenous ligands and affects peripheral organs. This may provide new evidence to unravel the relationship between dopamine neurotransmission and the circadian clock, which has not yet been fully elucidated.

DOI： 10.1016/j.bbrc.2025.151470

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Theranostics  

Rationale: Macrophage phagocytosis plays a role in cancer immunotherapy. The phagocytic activity of macrophages, regulated by circadian clock genes, shows time-dependent variation. Intervening in the circadian clock machinery of macrophages is a potentially novel approach to cancer immunotherapy; however, data on this approach are scarce. Microcurrent stimulation (MCS) promotes inflammation, proliferation, and remodeling, suggesting its potential to modulate macrophage function; however, its application has been limited. In this study, we investigated the impact of MCS on macrophage phagocytosis of cancer cells using mouse/human macrophage cell lines and various mouse/human cancer cell lines. Methods: Cells and mice received 300 µA, 400 Hz bidirectional pulsed MCS. Gene expression, protein expression, and phagocytosis activity were assessed in intraperitoneal macrophages collected from mice, as well as in RAW264.7, and THP-1 cells. Flow cytometry, population, phagocytosis activity, RNA-seq, and immunohistochemistry analyses were performed. Results: Noninvasive MCS prevented time-dependent reduction in macrophage phagocytosis of cancer cells by modulating the circadian clock genes. MCS also enhanced phagocytosis in mouse RAW264.7 and human THP-1 cells across various cancer types by promoting actin polymerization; similar in vivo effects were observed in mice. This enhancement occurred in abdominal macrophages of both sexes and was mediated by changes in clock gene expression. Specifically, suppressing the clock gene Per1 nullified the effects of MCS. Moreover, although macrophage phagocytosis typically declined during the dark period, MCS during the light period prevented this reduction. MCS also increased phagocytosis of peritoneally implanted cancer cells (4T1, ID8, and Hepa1-6) in mice, significantly reducing tumor engraftment and growth, and ultimately improving prognosis. Conclusions: The findings of this study suggest that targeting macrophage circadian mechanisms via MCS could enhance cancer immunity, offering new avenues for cancer immunotherapy.

DOI： 10.7150/thno.100748

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：International Journal of Molecular Sciences  

Defects in Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like 1 (ARNTL), a central component of the circadian clock mechanism, may promote or inhibit the induction of inflammation by monocytes/macrophages, with varying effects on different diseases. However, ARNTL’s role in monocytes/macrophages under chronic kidney disease (CKD), which presents with systemic inflammation, is unclear. Here, we report that the expression of Arntl in monocytes promoted CKD-induced cardiac damage. The expression of G-protein-coupled receptor 68 (GPR68), which exacerbates CKD-induced cardiac disease, was regulated by ARNTL. Under CKD conditions, GPR68 expression was elevated via ARNTL, particularly in the presence of PU.1, a transcription factor specific to monocytes and macrophages. In CKD mouse models lacking monocyte-specific ARNTL, GPR68 expression in monocytes was reduced, leading to decreased cardiac damage and fibrosis despite no improvement in renal excretory capacity or renal fibrosis and increased angiotensin II production. The loss of ARNTL did not affect the expression of marker molecules, indicating the origin or differentiation of cardiac macrophages, but affected GPR68 expression only in cardiac macrophages derived from mature monocytes, highlighting the significance of the interplay between GPR68 and ARNTL in monocytes/macrophages and its influence on cardiac pathology. Understanding this complex relationship between circadian clock mechanisms and disease could help uncover novel therapeutic strategies.

DOI： 10.3390/ijms252313009

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記述言語：英語   出版者・発行元：Heliyon  

The retina is the only organ projecting external light to the suprachiasmatic nucleus. Cholecystokinin receptor type A (Cckar/Cckar) is one of the essential factors for light reception in retinal cells. As there was a lack of literature on the matter, we aimed to elucidate the cause of the time-dependent phase change in clock gene expression. We found that Cckar mRNA expression in retinal cells exhibited diurnal variations. The rhythm of expression of the clock gene Per1/Per2 in retinal cells was altered in Cckar−/− mice. The light sensitivity of retinal cells was evaluated in wild-type mice, which showed c-Fos was activated in the ganglion cell layer more than in the inner granular layer. This increase in the number of c-Fos-positive cells was suppressed by lorglumide, a Cckar antagonist. Treatment of rat retina primary cells with lorglumide suppressed Per2 transcription, which was altered in a time-dependent manner relative to the Per2 expression. Light irradiation studies in Cckar−/− mice did not exhibit an increase in Period expression in the suprachiasmatic nucleus. These results indicate that Cckar is among the factors that regulate the cycle of clock genes on the retina. Cckar knockout attenuates the light responsiveness of suprachiasmatic nucleus and reduces the expression amplitude of Period genes in the retina. Thus, Cckar may contribute to entrainment of the light environment and maintenance of the expression cycle of Period gene, which is one of the core clock genes.

DOI： 10.1016/j.heliyon.2024.e32653

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記述言語：日本語   出版者・発行元：日本毒性学会  

<p>【<b>目的</b>】慢性腎臓病 (CKD)は、様々合併症を伴うが、なかでも心不全は発症リスクが非常に高く重度CKD患者の主な死因となっている。しかしながら、CKD時の心不全を抑制する有効な治療法は確立されていない。一方、当研究室では、CKD時の心臓の炎症と線維化にマクロファージに高発現するGタンパク質型共役受容体68 (GPR68)が促進的に関与することを明らかにしている。そこで本研究では、CKD時の心不全を抑制する新たな心保護薬の開発を目的に、GPR68の機能を抑制する天然物由来化合物を探索した¹。</p><p>【<b>方法</b>】</p><p>MDA-MB-231細胞を用いてGPR68活性を化学発光にて評価可能な細胞系を構築し、ハイスループットスクリーニング（HTS）を行った。5/6腎摘手術（5/6Nx）を施したICRマウスをCKDマウスとした。</p><p>【<b>結果・考察</b>】ヒトGPR68を阻害する化合物を探索するため、Nuclear factor of activated T cells応答配列ルシフェラーゼ活性を指標としたHTS、及び毒性試験を行い、GPR68の機能を抑制する生薬エキスを同定した。また、このエキスはGPR68高発現によるRAW264.7の炎症性サイトカインの産生上昇を有意に抑制した。そこで5/6Nxマウスにこのエキスを飲水投与した際の心臓病態について解析を行った結果、炎症性サイトカイン、心臓の線維化、血中ナトリウム利尿ペプチドのいずれ増加もエキス投与によって有意に抑制された。さらに、心臓の所見のみならず、体重減少や生存率低下についてもエキス投与により有意に改善された。加えて、このエキス中のアルカロイドから薬効成分を同定し、この成分がエキスと同様の抗炎症作用を有することも明らかにした。以上の結果から、本研究で同定した成分がCKDマウスの心臓におけるGPR68活性阻害を介して炎症および線維化を抑制することが示唆された。</p><p></p><p>1. <b><u>Sakugawa M</u></b>, et al., <i>Trans Res.</i>, 2024</p>

DOI： 10.14869/toxpt.51.1.0_p-99s

CiNii Research

記述言語：日本語   出版者・発行元：日本毒性学会  

<p>背景：血圧や心拍数などの循環器機能には概日リズムが認められ、これらのリズムは概日時計機構により調節されている。またこれを反映し、循環器疾患の好発時間や病態進行も体内時計と相関していることが近年報告され、注目を集めている。しかし、その詳細な機序は未解明な点が多い。そこで本研究では、慢性的な高血圧を伴う慢性腎臓病(CKD)を対象に、概日時計機構が循環器及び心臓の病態に及ぼす影響について解析を行った。</p><p>結果・考察：CLOCKは概日時計機構における中核分子であるため、Clock改変マウス(Clk/Clk)の循環器機能は異常なリズムを示す。そこで初めに、野生型マウス(WT)およびClk/Clkを用いてCKDモデルマウス (5/6 Nephrectomy: 5/6Nx) を作製し、血圧、血中Angiotensin II濃度(AT2)、心線維化を比較した。その結果、Clk/Clkにおいて血圧およびAT2はWTより高値を示したにもかかわらず、心線維化は抑制された。この原因解明のため、マイクロアレイ法を用いて(1)正常時に概日リズムが認められ、(2) CLOCKによって発現が制御され、(2) 5/6Nxで発現変容が認められる遺伝子を探索した。その結果、5/6Nx時の単球および心室マクロファージにて発現が顕著に上昇する受容体GPR68を同定し、この受容体の発現抑制が5/6Nxの心臓病態悪化を抑制することを突き止めた。さらに、GPR68の発現上昇を誘導する血中因子を探索したところ、CKD時の血中レチノール蓄積に起因する概日時計機構の変容が、GPR68の発現を誘導することが明らかになった。この発現誘導はCKD患者から採取した血液検体でも認められた。以上の結果より、本研究にて明らかにした機構がCKD患者の心疾患の原因となっている可能性が示唆された¹。更に我々はGPR68阻害作用を持つ化合物をハイスループットスクリーニングにより同定し、この化合物がCKD性心不全の改善効果を有することも突き止めた²。</p><p></p><p>¹Yoshida Y et al. <i>Nat Commun.</i>, 2021.</p><p>²Yoshida Y et al. <i>Trans Res.</i>, 2024.</p>

DOI： 10.14869/toxpt.51.1.0_p-60e

CiNii Research

記述言語：日本語   出版者・発行元：日本毒性学会  

<p>近年新たに確立されたがん免疫療法の治療抵抗性に概日時計が関与することが指摘されている。この要因の一つとして、腫瘍免疫の起点であるマクロファージ（Mφ）の機能に概日時計が密接に関与していることが挙げられるが、現状効果的な対策は講じられていない。一方で、当研究室では非侵襲的な微弱電流刺激（MCS）により、体内時計を調整する方法を構築している¹。そこで本研究では、概日時計機構に着目し、MCSがMφに及ぼす影響について解析した。</p><p>まず、MφにMCSを行った際の細胞の変化を、マウスマクロファージ様細胞株RAW264.7を用いて観察した結果、MCSはMφのM1への分化や免疫チェックポイントには作用せず、アクチンの重合に作用し、運動性を増大させていることが示唆された。そこでMφの貪食能に及ぼすMCSの影響を評価するため、蛍光標識ビーズを用いて検討したところ、MCSによってRAW264.7のビーズ貪食量が増加した。そこで、MCSがMφの貪食能を上昇させる詳細な機構を検討した。NGSを用いた解析を起点に、MCSが概日時計機構を変容させることでMCS関連キナーゼ（MRK）の発現リズムを低下させること、およびMRKの発現低下が貪食能上昇をもたらす一連の機構を明らかにした。最後に、腹膜播種モデルマウスに対してMCSを実施した結果、MCSが腫瘍へのMφ浸潤を増加させること、およびMφの腫瘍貪食能を上昇させることにより抗腫瘍効果を発揮することが明らかとなった。本研究の結果により、MCSが安全性の高いがん治療法として応用されることが期待される。</p><p></p><p></p><p>１）Matsunaga N, Yoshida Y, et al., <i>BBRC</i>. 2019.</p>

DOI： 10.14869/toxpt.51.1.0_p-92s

CiNii Research

記述言語：日本語   出版者・発行元：日本毒性学会  

<p>【目的】</p><p>　抗生物質バンコマイシン（VCM）は院内感染治療の切り札の一つであるが、急性腎障害を頻発するという臨床上の大きな問題がある。しかしその詳細な発症機構は十分に解明されていない。一方、時刻を考慮した薬剤の投与はしばしば副作用を軽減する (時間薬理学)。これは概日時計機構に制御される多くの生理機能に概日リズムが認められるためである。VCM誘発性腎障害と概日時計機構の関連は未解明であるため、時間薬理学を基盤とした解析が副作用軽減とその機構解明につながると可能性がある。そこで本研究では、VCM誘発性腎障害に及ぼす概日時計機構の影響について解析を行った。</p><p></p><p>【方法】</p><p>　片方の腎臓を摘出したマウス（UNx）およびマウスの腹腔マクロファージ様細胞株であるRAW264.7細胞を用いて各種解析を行った。</p><p></p><p>【結果・考察】</p><p>　明期である9:00または暗期である21:00にVCMを尾静脈投与したUNxマウスの腎臓病態を評価した。その結果、9:00投与時のみ腎障害が認められた。この原因を探索するため、VCM投与後の腎臓を対象にオミクス解析を実施したところ、骨髄性白血球の関与が示唆された。そこで、腎臓に浸潤した好中球およびマクロファージの細胞数をフローサイトメトリー法により測定した結果、マクロファージ (Mφ)の細胞数にのみ投与時刻依存的な差異が認められた。さらに、クロドロン酸リポソームを用いてMφを特異的に死滅させた際の腎臓病態を評価した結果、腎障害が抑制された。そこでMφの概日時計機構に着目し、デキサメタゾンによる時計遺伝子の同調 (DEX shock)を行ったRAW264.7細胞を用いた検討を行った。その結果、VCM曝露による炎症性サイトカイ発現誘導はDEX shock後の経過時間によって有意に異なっていた。本研究の成果は、概日リズムを考慮したVCMによる治療の最適化および単球/マクロファージを標的としたVCM腎障害治療法につながることが期待される。</p>

DOI： 10.14869/toxpt.51.1.0_p-16e

CiNii Research

記述言語：日本語   出版者・発行元：日本毒性学会  

<p><b>【目的】</b></p><p>慢性腎臓病 (CKD)時の合併症のうち、特に心血管系疾患の発症は生命予後と深く関連している。このリスク要因の一つとして、CKD時に生じる「腸内細菌の乱れ」によって腸内での産生が増加するインドキシル硫酸 (IS)などの尿毒症物質が知られているが、血液透析による除去が困難であり治療法が求められる¹。我々は過去にこの産生増加にビタミンA (VA)の蓄積が関与することを発見した。しかしながら、腸内産生がなぜ増加するのか詳細な機構は不明である。そこで本研究ではVAの免疫を成熟させる栄養素としての側面に着目し、腸内細菌由来物質の産生増加機構について解析を実施した。</p><p><b>【方法】</b></p><p>ICRマウスの腎臓を5/6摘出後、8週間飼育することでCKDマウス (5/6 Nephrectomy: 5/6Nx)を作製し、各種解析を行った。mRNAおよび蛋白発現量は、それぞれリアルタイムRT-PCR法、ウェスタンブロット法により測定した。</p><p><b>【結果・考察】</b></p><p>我々はVA不含給餌を行った際に、5/6Nxマウスで生じる免疫グロブリンA (IgA)分泌異常およびIS等の尿毒症物質蓄積を予防できることを発見した。これは、5/6NxマウスにおいてVAの蓄積が腸管免疫の異常を引き起こしていることを示唆している。そこで腸管IgA産生細胞を対象とした解析を行った結果、5/6Nxマウスではパイエル板における樹状細胞のレチノイン酸分泌が亢進し、IgA産生細胞への分化反応である胚中心反応が促進されることを明らかにした。さらに、阻害剤投与による本経路の抑制は、5/6Nxマウス腸管のIgA量およびIS等の血中濃度を低下させた。</p><p><b>【結論】</b></p><p>以上の結果より、VAおよびIgAを介した新たな腎-腸連関機構を解明した。本研究のさらなる解析が、新規治療薬の開発に繋がることが期待される。</p><p><b>【参考文献】</b></p><p>1. <b><u>Fukuoka K</u></b>, et al., Biochem Biophys Res Commun. 2023.</p>

DOI： 10.14869/toxpt.51.1.0_p-25s

CiNii Research

Web of Science

記述言語：日本語   出版者・発行元：一般社団法人 日本臨床薬理学会  

<p>【目的】CYP3A4は臨床で使用されている薬物の約半数の代謝に関与する極めて重要な酵素である。CYP3A4の基質薬物の体内動態は、投薬時刻によって変動することが指摘されており、CYP3A4の発現および酵素活性に24時間を1周期とする概日リズムがあることが示唆されていた。過去に当研究室では、時計出力因子による転写制御によってCYP3A4の発現や酵素活性に概日リズムが生じることを明らかにしている。しかし、mRNAの発現リズムの振幅に対して、酵素活性のリズムの振幅が顕著に大きいことから、転写制御に加えて転写後の何らかの機構が相まって、酵素活性のリズムが形成されると考えていた。本研究では、転写後におけるCYP3A4の概日リズムの制御機構を明らかにするため、概日時計機構を再構築したヒト肝由来HepaRG細胞を用いて検討を行った。</p><p>【方法】本研究では、3次元条件下で2週間培養することで分化させたHepaRG細胞を用いた。HepaRG細胞に10 μMのForskolin (FSK) を2時間処置して概日時計機構の再構築を行い、ヒト肝細胞における遺伝子発現の概日リズムを観察した。</p><p>【結果・考察】3次元条件下で培養したHepaRG細胞では2次元条件下で培養したHepaRG細胞と比較して、主要な薬物代謝酵素やトランスポーターの発現は上昇したことから、CYPの機能評価に適していると判断した。この条件下においてFSK処置を行ったところ、CYP3A4のタンパク質発現および酵素活性には同時刻にピークを示す概日リズムが認められた。一方で、<i> CYP3A4 </i> mRNAの発現には有意な概日リズムは認められなかったことから、翻訳またはタンパク質の分解過程などでの制御がCYP3A4の概日リズムの形成に関与していることが示唆された。</p><p>【結論】本研究により、CYP3A4の酵素活性の概日リズム形成について新たな知見を得ることができた。今後、その制御機構について解析を行うことで、CYP3A4基質薬物の体内動態おける時刻変動のメカニズムが解明できると考えられた。</p>

DOI： 10.50993/jsptsuppl.44.0_1-c-o07-2

CiNii Research

記述言語：日本語   出版者・発行元：一般社団法人 日本臨床薬理学会  

<p>【目的】肝臓がん患者の10年生存率は約20％と非常に予後が悪く、再発率の高さが問題となっている。肝臓がんの再発率の高さは、その病源にある慢性肝炎や肝硬変の治癒が困難なことに起因しており、慢性肝炎の進行を抑制する手法の開発が求められている。肝炎の進行において重要な役割を担うマクロファージ（MΦ）は、大きく分けて2つのサブタイプ（炎症促進的なM1-MΦと炎症抑制的なM2-MΦ）に分化するが、その分化機構や肝炎との関連には不明点が多い。これまでに当研究室では、新たに同定した抗炎症化合物が、新規炎症関連タンパク質NPIP：Novel-proinflammatory protein（仮称）の機能を抑制すること、時計遺伝子であるBMAL1がNPIPの核内移行を介して炎症反応を制御していることを見出している。しかし、核内NPIPの機能がMΦの分化や肝炎の進行に及ぼす影響については不明である。そこで本研究では、慢性肝炎の治療法構築を目的として、MΦの分化におけるNPIPの機能について解析を行った。</p><p>【方法】NPIPノックアウト（KO）のMΦ様細胞株（RAW264.7）は、CRISPR/Cas9を用いて作製した。MΦ選択的BMAL1 KOマウス（<i>Bmal1</i>cKOマウス）は、<i>LysM-Cre</i>マウスと<i>Bmal1 ^fl/fl</i>マウスを掛け合わせて作製した。慢性肝炎モデルマウスはDiethylnitrosamine (DEN) 80 mg/L含有水を13週間飲水投与することで作製した。MΦ分化の解析にはフローサイトメーターを用いた。</p><p>【結果・考察】 NPIP KOのRAW264.7細胞を用いてMΦの分化について解析した結果、NPIP KO細胞ではM1-MΦへの分化抑制が観察された。また、<i>Bmal1</i> cKOマウスと<i>Bmal1 ^fl/fl</i>マウスから骨髄由来MΦを調製して解析した結果、<i>Bmal1</i> cKOマウスでは核内NPIP量の減少およびM1-MΦへの分化抑制が認められたとともに、NPIPの機能を抑制する抗炎症化合物の効果も消失することが明らかになった。このことからBMAL1によるNPIPの核内移行がM1-MΦの分化に関与していることが示唆された。さらに、DEN誘発慢性肝炎モデルマウスを用いてMΦのBMAL1の機能解析を行った結果、<i>Bmal1</i> cKOマウスでは肝臓がんマーカーの発現量が低下した。以上より、BMAL1-NPIP経路を介して分化したM1-MΦは、炎症を亢進し、慢性肝炎から肝臓がんの進行に寄与していることが示唆された。</p><p>【結論】MΦにおける核内NPIPは、慢性肝炎の新規治療標的になる可能性があると考えられた。</p>

DOI： 10.50993/jsptsuppl.44.0_3-c-o16-3

CiNii Research

記述言語：日本語   出版者・発行元：一般社団法人 日本臨床薬理学会  

<p>【目的】</p><p>がん免疫療法は近年確立された悪性腫瘍に対する主要な治療法である。がん免疫の起点は、マクロファージ（Mφ）によるがん細胞の貪食であり、Mφの機能を制御することで強力な抗腫瘍効果を示すことが明らかになっている。一方、当研究室では非侵襲的な微弱電流刺激（MCS）が生体に及ぼす影響について検討を行っており、時計遺伝子<i>Per1</i>の発現を誘導し、体内時計を調整する方法を構築している¹。そこで、本研究では、MCSが免疫系の中心であるMφに及ぼす影響について、薬理学的解析手法を用いて検討を行った。</p><p>【方法】</p><p>貪食能の評価にはRAW264.7、THP-1、マウスから採取した腹腔Mφを用いた。各分子の発現はリアルタイムPCRまたはウエスタンブロッティングにより測定した。</p><p>【結果・考察】</p><p>まず、MCS処置をしたMφとマウス乳がん細胞株4T1を共培養し、貪食能を評価した。その結果、MCSによりがん細胞に対するMφの貪食能が上昇することが明らかとなった。次に、MφにMCSを行った際の細胞の変化を、マウスMφ細胞株RAW264.7を用いて観察した結果、MCSはMφの分化や免疫チェックポイントには影響せず、アクチン重合を介して貪食能そのものを上昇させることが示唆された。そこで、この詳細な機構についてNGSを起点に解析した結果、MCSが概日時計機構を変容させることでMCS関連キナーゼ（MRK）の発現リズムを低下させ、貪食能上昇をもたらす一連の機構が明らかとなった。また、腹膜播種モデルマウスに対してMCSを実施した結果、MCSが腫瘍へのMφ浸潤を増加させること、およびMφの腫瘍貪食能を上昇させることにより抗腫瘍効果を発揮することが明らかとなった。最後に、MCS処置したMφと種々のがん細胞を共培養し、その貪食能を評価した。その結果、ヒト・マウス双方ともに、乳がん細胞以外においても、多くのがん細胞に対する貪食がMCSにより上昇することが明らかとなった。</p><p>【結論】</p><p>本研究の結果は、MCSがMφの貪食促進を介して抗腫瘍効果を示すことを明らかにしており、がん治療へ応用できる可能性を示唆している。</p><p>１）Matsunaga N, Yoshida Y, et al., <i>BBRC</i>. 2019.</p>

DOI： 10.50993/jsptsuppl.44.0_1-c-o03-1

CiNii Research

記述言語：日本語   出版者・発行元：一般社団法人 日本臨床薬理学会  

<p>【目的】慢性腎臓病 (CKD)は様々合併症を伴うが、なかでも心不全の発症リスクは非常に高く、重度のCKD患者の主な死亡原因となっている。しかしながら、CKD時の心不全を抑制する有効な治療法は確立されていない。一方、当研究室では、CKD時の心臓の炎症と線維化にマクロファージに高発現するG protein coupled receptor 68 (GPR68)が促進的に関与することを明らかにしている (1)。そこで本研究では、CKD時の心不全を抑制する新たな心保護薬の開発を目的に、GPR68の機能を抑制する天然物由来化合物を探索した。</p><p>【方　法】GPR68を高発現するヒト細胞株MDA-MB-231細胞を用いて、GPR68の機能を化学発光にて評価可能な細胞系を構築し、High throughput screening（HTS）を行った。5/6腎摘手術（5/6Nx）を施したICRマウスをCKDマウスとした。</p><p>【結果・考察】単球中GPR68の発現はCKDマウスのみでなく、ヒトCKD患者においても心不全病態と相関が認められた (1)。そこで、ヒトGPR68を阻害する化合物を探索するため、Nuclear factor of activated T cells (NFAT)応答配列（NRE）ルシフェラーゼ活性を指標としたHTS、および候補エキスの毒性試験を行った。その結果、GPR68の機能を抑制するイヌガヤ属植物由来のエキスを同定した。また、RAW264.7にGPR68発現を誘導すると炎症性サイトカインの産生能が上昇するが、エキスの曝露はこの上昇を有意に抑制した。そこで5/6Nxマウスにこのエキスを飲水投与した際の心臓の病態について解析を行った。その結果、5/6 Nxマウスで認められる炎症性サイトカインの増加、心臓の線維化、血中ナトリウム利尿ペプチドの増加のいずれもエキス投与によって有意に抑制された。さらに、心臓の所見のみでなく、5/6 Nxマウスで認められる体重減少や生存率低下についてもエキス投与によって有意に改善した。加えて、このエキスに含まれるアルカロイドから薬効成分を同定し、この成分がエキスと同様の抗炎症作用を有することも明らかにした。以上の結果から、本研究で同定した成分がCKDモデルマウスの心臓におけるGPR68活性阻害を介して炎症および線維化を抑制することが示唆された。</p><p>(1) Yoshida Y. et al., <i>Nature Communications</i>. 2021.</p>

DOI： 10.50993/jsptsuppl.44.0_3-c-o16-4

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記述言語：日本語   出版者・発行元：公益社団法人 日本薬理学会  

Dysfunction of the circadian clock has been implicated in the pathogenesis of cardiovascular disease. Particularly, the CLOCK protein is a core molecular component of the circadian oscillator, so that mice with a mutated <i>Clock</i> gene (<i>Clk/Clk</i>) exhibit abnormal rhythms in numerous physiological processes. In this study, we analyzed the relationship between heart failure and <i>Clock</i> in 5/6 nephrectomy (5/6Nx) mice, which induce heart failure by chronic kidney disease (CKD). Surprisingly, cardiac inflammation and fibrosis were attenuated in <i>Clock</i> mutant (<i>Clk/Clk</i>) 5/6Nx mice even though they had high blood pressure and increased serum angiotensin II levels. A search for the underlying cause of the attenuation of heart disorder led to identification of the monocytic expression of G protein-coupled receptor 68 (GPR68) as a risk factor of CKD-induced inflammation and fibrosis of heart. 5/6Nx induced the expression of GPR68 in circulating monocytes via altered CLOCK activation by increasing serum levels of retinol and its binding protein (RBP4). The high-GPR68-expressing monocytes had increased potential for producing inflammatory cytokines, and their cardiac infiltration under CKD conditions exacerbated inflammation and fibrosis of heart. Our present study reveals an uncovered role of monocytic clock genes in CKD-induced heart failure.

DOI： 10.1254/jpssuppl.96.0_1-b-s02-3

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記述言語：日本語   出版者・発行元：一般社団法人 日本臨床薬理学会  

<p>【目的】腎臓は様々な臓器と連関しているため、慢性腎臓病 (CKD)が生体に及ぼす影響は多岐に渡る。その一つとして、腸内細菌が乱れた状態 (ディスバイオシス)が引き起こされることが近年報告されている。腸内細菌はインドキシル硫酸 (IS)等の一部の尿毒症物質の産生源であり、CKDの病態悪化への寄与が疑われているが、具体的な機構は十分に解析されていない。一方で我々は、CKDマウスを用いた解析により、CKD時に肝臓にてビタミンA (VA)の代謝不全が生じることを報告している^1,2。VAは腸管免疫を司る重要な分子であるため、CKD時のディスバイオシスへの関与が疑われる。そこで本研究ではVAに着目し、腸内細菌の変容ならびに腸内細菌由来物質の増加機構について解析を行った。</p><p>【方法】ICRマウスの腎臓を5/6摘出し、その後8週間飼育することでCKDマウス (5/6 Nephrectomy: 5/6Nx)を作製した。また、対照としてSham群を作製し、各種解析を行った。血中の因子測定はLC-MS/MSを用い、タンパク質発現量はウェスタンブロット法を用いて測定した。</p><p>【結果・考察】まずCKD患者の血清を解析した結果、血中VA濃度と腎障害に相関が認められた。そこでVAと尿毒症物質との関連を明らかにするため、5/6NxマウスにVA不含給餌を行った結果、SCrやBUNは減少しなかったにもかかわらず、IS等の腸内細菌産生尿毒症物質のみ血中濃度が低下することを発見した。この原因を明らかにするため、5/6Nxマウスにおける腸管免疫に着目し解析を行ったところ、VA不含給餌は5/6Nxマウスの腸管内で亢進するIgA分泌を抑制し、菌叢を再変容させることが明らかになった。このことは、5/6NxマウスではVAを介して腸管免疫機能が亢進していることを示唆している。そこで腸管の免疫細胞を対象とした詳細な解析を行った結果、5/6Nxマウスではパイエル板における樹状細胞のレチノイン酸合成能が亢進し、B細胞からIgA産生細胞への分化が促進されることが明らかになった。さらに、阻害剤を用いたこれら経路の抑制は、5/6Nxマウス腸管のIgA量およびIS等の血中濃度を低下させた。</p><p>【結論】以上の結果より、VAおよび腸管の免疫細胞を介した新たな腎-腸連関機構を解明した。本研究のさらなる解析が、新規治療薬の開発に繋がることが期待される。</p><p>【参考文献】</p><p>1. Yoshida Y, Matsunaga M, Ohdo S, et al., <i>Nat. Commun.</i> 2021.</p><p>2. Hamamura K, Matsunaga M, Ohdo S, et al., <i>J. Bio. Chem.</i> 2016.</p>

DOI： 10.50993/jsptsuppl.43.0_2-c-p-084

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記述言語：日本語   出版者・発行元：一般社団法人 日本臨床薬理学会  

<p>【目的】乳がんは女性の年間罹患者数が最も多いがん種であり、現代においても未だに罹患数・死亡者数は増加の一途を辿っている。この大きな原因は既存の治療薬に対して高い抵抗性を有するトリプルネガティブ乳がん (Triple Negative Breast Cancer; TNBC) の存在であり、TNBCに対する有効な治療法の開発が望まれている。一方、創傷治癒や疼痛緩和に頻用される外部デバイスを用いた微弱電流刺激は様々な細胞内シグナル応答に影響を与えることが示唆されている。しかしその詳しい機序やがん細胞への影響は未解明な点が多く、がん治療への応用はなされていない。そこで本研究は微弱電流刺激 (Microcurrent stimulation; MCS)がTNBCに与える影響を解析するとともに、マイクロ電流刺激を用いた新規TNBC治療法の確立を目指した。【方法】担癌モデルマウス作製には5週齢BALB/c雌性ヌードマウスを用い、MCSにはES-530およびPALS Electrodeを用いた。mRNA発現量はリアルタイムRT-PCR法、タンパク発現量はWestern Blotにより測定した。また、アポトーシス細胞数の測定にはFACSを用いた。【結果・考察】ヒト正常乳腺細胞および乳癌細胞株に対してMCSを行い、細胞生存率への影響を評価した。その結果、乳癌細胞株においてのみMCSによって生存率が低下した。この原因を探索したところ、MCSが癌細胞特異的に、細胞内金属イオン濃度の増加に伴うアポトーシスを誘導することが示唆された。また、ヒトTNBC細胞株MDA-MB-231は化学療法に対する抵抗性を有し、特に5-FU感受性が低いことが報告されている。そこでMDA-MB-231に対してMCSを行ったところ、5-FU抵抗性が改善し、通常5-FUが殺細胞効果を示さない濃度においてもアポトーシスを誘導することが明らかになった。さらに、MDA-MB-231を移植した担癌モデルマウスを作製し、MCSと5-FU投与を行った結果、それぞれ単独処置では有意な抗腫瘍効果は認められなかったにもかかわらず、両処置の併用によって極めて高い抗腫瘍効果を示すことが明らかになった。【結論】以上の結果から、MCSがヒトTNBC細胞で癌細胞選択的なアポトーシス誘導効果を有すること、および5-FU感受性を改善し、5-FUの抗腫瘍効果を増強することが明らかとなった。今後、これらの技術を応用し、既存治療に変わる、または既存治療による負担を軽減し得る新たなTNBC治療の創出へと応用したい。</p>

DOI： 10.50993/jsptsuppl.43.0_3-c-p-130

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開催年月日： 2022年12月

記述言語：日本語  

開催地：横浜   国名：日本国  

Dysfunction of the circadian clock has been implicated in the pathogenesis of cardiovascular disease. Particularly, the CLOCK protein is a core molecular component of the circadian oscillator, so that mice with a mutated Clock gene (Clk/Clk) exhibit abnormal rhythms in numerous physiological processes. In this study, we analyzed the relationship between heart failure and Clock in 5/6 nephrectomy (5/6Nx) mice, which induce heart failure by chronic kidney disease (CKD). Surprisingly, cardiac inflammation and fibrosis were attenuated in Clock mutant (Clk/Clk) 5/6Nx mice even though they had high blood pressure and increased serum angiotensin II levels. A search for the underlying cause of the attenuation of heart disorder led to identification of the monocytic expression of G protein-coupled receptor 68 (GPR68) as a risk factor of CKD-induced inflammation and fibrosis of heart. 5/6Nx induced the expression of GPR68 in circulating monocytes via altered CLOCK activation by increasing serum levels of retinol and its binding protein (RBP4). The high-GPR68-expressing monocytes had increased potential for producing inflammatory cytokines, and their cardiac infiltration under CKD conditions exacerbated inflammation and fibrosis of heart. Our present study reveals an uncovered role of monocytic clock genes in CKD-induced heart failure.

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開催年月日： 2021年12月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：宮城   国名：日本国  

開催年月日： 2021年7月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：沖縄 (オンライン)   国名：日本国  

開催年月日： 2020年12月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：福岡 (オンラインとのハイブリッド開催)   国名：日本国  

開催年月日： 2019年11月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：岐阜   国名：日本国  

開催年月日： 2018年10月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：長崎   国名：日本国  

記述言語：日本語  

開催年月日： 2024年3月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：横浜   国名：日本国  

開催年月日： 2024年3月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：横浜   国名：日本国  

開催年月日： 2024年3月

記述言語：日本語  

開催地：横浜   国名：日本国  

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開催年月日： 2024年3月

記述言語：日本語  

開催地：横浜   国名：日本国  

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開催年月日： 2023年12月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：神戸   国名：日本国  

開催年月日： 2023年12月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：神戸   国名：日本国  

開催年月日： 2023年12月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：神戸   国名：日本国  

開催年月日： 2023年12月

記述言語：日本語  

開催地：神戸   国名：日本国  

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開催年月日： 2023年12月

記述言語：日本語  

開催地：神戸   国名：日本国  

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開催年月日： 2023年12月

記述言語：日本語  

開催地：神戸   国名：日本国  

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開催年月日： 2023年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：横浜   国名：日本国  

開催年月日： 2023年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：横浜   国名：日本国  

開催年月日： 2023年10月

記述言語：日本語  

開催地：横浜   国名：日本国  

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開催年月日： 2023年10月

記述言語：日本語  

開催地：横浜   国名：日本国  

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開催年月日： 2023年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：福岡   国名：日本国  

開催年月日： 2023年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：福岡   国名：日本国  

開催年月日： 2023年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：福岡   国名：日本国  

開催年月日： 2023年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：福岡   国名：日本国  

開催年月日： 2023年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：福岡   国名：日本国  

開催年月日： 2023年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：福岡   国名：日本国  

開催年月日： 2023年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：福岡   国名：日本国  

開催年月日： 2023年9月

記述言語：日本語  

開催地：福岡   国名：日本国  

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開催年月日： 2023年9月

記述言語：日本語  

開催地：福岡   国名：日本国  

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開催年月日： 2023年9月

記述言語：日本語  

開催地：福岡   国名：日本国  

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開催年月日： 2023年9月

記述言語：日本語  

開催地：福岡   国名：日本国  

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開催年月日： 2023年9月

記述言語：日本語  

開催地：福岡   国名：日本国  

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開催年月日： 2023年9月

記述言語：日本語  

開催地：福岡   国名：日本国  

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開催年月日： 2023年9月

記述言語：日本語  

開催地：福岡   国名：日本国  

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開催年月日： 2023年3月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：北海道   国名：日本国  

開催年月日： 2023年3月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：北海道   国名：日本国  

開催年月日： 2023年3月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：北海道   国名：日本国  

開催年月日： 2023年3月

記述言語：日本語  

開催地：北海道   国名：日本国  

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開催年月日： 2023年3月

記述言語：日本語  

開催地：北海道   国名：日本国  

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開催年月日： 2023年3月

記述言語：日本語  

開催地：北海道   国名：日本国  

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開催年月日： 2022年12月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：横浜   国名：日本国  

開催年月日： 2022年12月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：横浜   国名：日本国  

開催年月日： 2022年12月

記述言語：日本語  

開催地：横浜   国名：日本国  

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開催年月日： 2022年12月

記述言語：日本語  

開催地：横浜   国名：日本国  

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開催年月日： 2022年11月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

国名：日本国  

開催年月日： 2022年11月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

国名：日本国  

開催年月日： 2022年11月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

国名：日本国  

開催年月日： 2022年11月

記述言語：日本語  

国名：日本国  

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開催年月日： 2022年11月

記述言語：日本語  

国名：日本国  

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開催年月日： 2022年11月

記述言語：日本語  

国名：日本国  

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開催年月日： 2022年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：長崎   国名：日本国  

開催年月日： 2022年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

国名：日本国  

開催年月日： 2022年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

国名：日本国  

開催年月日： 2022年10月

記述言語：日本語  

国名：日本国  

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開催年月日： 2022年10月

記述言語：日本語  

開催地：長崎   国名：日本国  

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開催年月日： 2022年10月

記述言語：日本語  

国名：日本国  

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開催年月日： 2022年3月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：名古屋   国名：日本国  

開催年月日： 2022年3月

記述言語：日本語  

開催地：名古屋   国名：日本国  

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開催年月日： 2021年11月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：東京   国名：日本国  

開催年月日： 2021年7月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

国名：その他  

開催年月日： 2020年12月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：福岡   国名：日本国  

開催年月日： 2020年12月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：福岡   国名：日本国  

開催年月日： 2020年12月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：福岡   国名：日本国  

開催年月日： 2019年11月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：長崎   国名：日本国  

開催年月日： 2018年11月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：福岡   国名：日本国  

開催年月日： 2018年10月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：長崎   国名：日本国  

開催年月日： 2018年6月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：福岡   国名：日本国  

開催年月日： 2017年12月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：熊本   国名：日本国  

開催年月日： 2017年12月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：熊本   国名：日本国  

開催年月日： 2017年10月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：福岡   国名：日本国  

開催年月日： 2017年10月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：福岡   国名：日本国  

開催年月日： 2017年8月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：大分   国名：日本国  

開催年月日： 2014年11月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：福岡市   国名：日本国  

開催年月日： 2014年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：名古屋   国名：日本国  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：英語  

記述言語：日本語  

記述言語：英語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：英語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：英語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：英語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：英語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

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記述言語：日本語  

種別：大会・シンポジウム等 

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外国語雑誌　査読論文数：2

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