担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   出版者・発行元：Pediatric Blood and Cancer  

Objectives: To determine the optimal management for early-onset thrombophilia (EOT), the genetic and clinical features of protein C (PC)-, protein S (PS)-, or antithrombin (AT)-deficient patients of ≤20 years of age were studied in Japan. Methods/results: Clinical and genetic information of all genetically diagnosed cases was collected through the prospective, retrospective study, and literature review. One-hundred-one patients had PC (n = 55), PS (n = 29), or AT deficiency (n = 18). One overlapping case had PC- and PS-monoallelic variant. Fifty-five PC-deficient patients (54%) had 26 monoallelic or 29 biallelic variant(s), and 29 (29%) PS-deficient patients had 20 monoallelic or nine biallelic variant(s). None of the patients had AT-biallelic variants. The frequent low-risk allele p.K193del (PC-Tottori) was found in five patients with monoallelic (19%) but not 29 with biallelic variant(s). The most common low-risk allele p.K196E (PS-Tokushima) was found in five with monoallelic (25%) and six with biallelic variant(s) (67%). One exceptional de novo PC variant was found in 32 families with EOT. Only five parents had a history of thromboembolism. Thrombosis concurrently developed in three mother–newborn pairs (two PC deficiency and one AT deficiency). The prospective cohort revealed the outcomes of 35 patients: three deaths with PC deficiency and 20 complication-free survivors. Neurological complications were more frequently found in patients with PC-biallelic variants than those with PC-, PS-, or AT-monoallelic variants (73% vs. 24%, p =.019). Conclusions: We demonstrate the need for elective screening for EOT targeting PC deficiency in Japan. Early prenatal diagnosis of PC deficiency in mother–infant pairs may prevent perinatal thrombosis in them.

DOI： 10.1002/pbc.30824

Web of Science

Scopus

PubMed

記述言語：日本語   出版者・発行元：日本小児血液・がん学会  

<p>小児血栓症における遺伝性素因の重要性に関する報告が増えているが，その詳細は未だ明らかでない．20歳以下で発症する遺伝性素因の影響の強い血栓症を「早発型遺伝性血栓症（early-onset thrombophilia, EOT）」と捉え，遺伝子検査と患者情報の集積を行った．追加で文献検索を行い，プロテインC（PC）欠乏症55名，プロテインS（PS）欠乏症29名，アンチトロンビン（AT）欠乏症18名の計101名（1名はPC/PS欠乏症を共に持つ）から成る日本人EOTレジストリを作成，解析した．抗凝固活性値は，年齢に応じた基準値を用いることでEOTを高感度に検出するが，特異度は低くEOTの診断には遺伝子検査が必要であった．新生児期から乳児期は電撃性紫斑や頭蓋内出血/梗塞で発症するPC欠乏症が多く，年齢と共にPS/AT欠乏症が増加した．年代と遺伝性血栓性素因に応じた血栓症予防と治療が必要である．<i>PROC</i>両アレル変異を持つ新生児PC欠乏症患者は視力障害など重篤な神経学的後遺症を来した．早期診断，胎児治療から出生後治療に至る新たな管理戦略の構築が必要である．EOT患者の両親の遺伝子検査（32家系）を行い，<i>de novo</i>変異はPC欠乏症の1家系のみだった．3家系（PC欠乏症2家系，AT欠乏症1家系）で周産期に母児が同時に血栓症を発症しており，母児を血栓症から守るための遺伝性血栓性素因スクリーニングの可能性が示された．</p>

DOI： 10.11412/jspho.61.334

CiNii Research

出版者・発行元：金原出版  

DOI： 10.18888/sh.0000002834

CiNii Research

出版者・発行元：株式会社医学書院  

DOI： 10.11477/mf.1543209120

CiNii Research

記述言語：英語   出版者・発行元：AJP Reports  

Ductus arteriosus aneurysm (DAA) asymptomatically occurs in newborn infants and resolves spontaneously. High-risk DAA with compression, rupture, and thrombosis requires early surgical intervention. Newborn infants have the highest risk of thrombosis among pediatric patients, but the genetic predisposition is difficult to determine in infancy. We herein report a neonatal case of massive thromboses in DAA and pulmonary artery. Desaturation occurred in an active full-term infant 2 days after birth. Echocardiography and contrast-enhanced computed tomography indicated thrombotic occlusion of the DAA and pulmonary artery thrombus. Urgent thrombectomy and ductus resection were successfully performed. After 6 months of anticoagulant therapy, the dissociated low plasma activity levels of protein S from protein C suggested protein S deficiency. A genetic study of PROS1 identified a heterozygous variant of protein S K196E, a low-risk variant of thrombophilia in Japanese populations. There have been seven reported cases with neonatal-onset symptomatic thromboses of DAA involving the pulmonary artery. All survived without recurrence after surgical intervention in five and anticoagulant therapy alone in two. Two newborns had a heterozygous methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) variant, but information on thrombophilia was not available for any other cases. A genetic predisposition may raise the risk of DAA thrombosis, leading to rapid progression.

DOI： 10.1055/a-2101-7738

Web of Science

Scopus

PubMed

記述言語：英語   出版者・発行元：Pediatric Blood and Cancer  

DOI： 10.1002/pbc.30047

Web of Science

Scopus

PubMed

記述言語：日本語   出版者・発行元：一般社団法人 日本血液学会  

<p>小児血栓症患者における遺伝素因の報告が増えている。小児期は年齢ごとに発症リスクが異なり，遺伝素因の寄与度も様々である。20歳までに発症する血栓症のうち遺伝素因が関与するものを“早発型遺伝性血栓症（early-onset thrombophilia, EOT）”として登録し，網羅的文献検索と併せて本邦患者の遺伝的背景と臨床経過を明らかにした。患者の60％以上をプロテインC（PC）欠乏症が占め，その半分以上が片アレル変異の保有者だった。年齢とともにプロテインS（PS）およびアンチトロンビン欠乏症が増加して主体となった。6～8歳の発症はなかった。日本人高頻度・低リスクバリアントのPC-TottoriとPS-Tokushimaも確認されたが，前者は重症PC欠乏症の発症に寄与していなかった。解析した32家系中<i>de novo</i>発症は1家系のみで，周産期の同時発症母子例が3家系あった。PC欠乏症を標的に適切なEOTスクリーニングを行って周産期血栓症から母子を守ることが期待される。</p>

DOI： 10.11406/rinketsu.64.1131

PubMed

CiNii Research

記述言語：英語   出版者・発行元：Pediatric Pulmonology  

Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) and idiopathic/heritable pulmonary arterial hypertension (I/HPAH) cause progressive PH on the distinct genetic impact. A 29-month-old boy presented with a loss of consciousness. He had severe PH refractory to pulmonary vasodilators. Hypoxemia and ground-glass opacity on the chest computed tomography were present, and significant pulmonary edema developed after the introduction of continuous intravenous prostaglandin I2. Based on the clinical diagnosis of PVOD, he underwent a single living-donor lobar lung transplantation with the right lower lobe of his mother. The pathological findings of his explanted lung showed intimal thickening and luminal narrowing of the pulmonary vein. A genetic test revealed a novel heterozygous splice acceptor variant (c.77-2A>C) in BMPR2, which is typically associated with I/HPAH. This is the first pediatric case of PVOD with BMPR2 variant, supporting the concept that I/HPAH and PVOD are part of a spectrum of pulmonary vascular disease.

DOI： 10.1002/ppul.25877

Web of Science

Scopus

PubMed

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本血液学会-東京事務局  

小児血栓症患者における遺伝素因の報告が増えている。小児期は年齢ごとに発症リスクが異なり,遺伝素因の寄与度も様々である。20歳までに発症する血栓症のうち遺伝素因が関与するものを"早発型遺伝性血栓症(early-onset thrombophilia,EOT)"として登録し,網羅的文献検索と併せて本邦患者の遺伝的背景と臨床経過を明らかにした。患者の60%以上をプロテインC(PC)欠乏症が占め,その半分以上が片アレル変異の保有者だった。年齢とともにプロテインS(PS)およびアンチトロンビン欠乏症が増加して主体となった。6～8歳の発症はなかった。日本人高頻度・低リスクバリアントのPC-TottoriとPS-Tokushimaも確認されたが,前者は重症PC欠乏症の発症に寄与していなかった。解析した32家系中de novo発症は1家系のみで,周産期の同時発症母子例が3家系あった。PC欠乏症を標的に適切なEOTスクリーニングを行って周産期血栓症から母子を守ることが期待される。(著者抄録)

記述言語：日本語   出版者・発行元：日本産婦人科・新生児血液学会  

新生児期の血栓症は希少な事例と考えられてきたが、医療の高度化と疾患認識の広がりにより報告数が増加している。さらに、日本人小児の血栓性素因における遺伝性プロテインC欠乏症の重要性が示されてきた。今回私たちは新生児血栓症の全国調査を行い、遺伝性プロテインC欠乏症の遺伝学的効果と、遺伝学的検査の悉皆性を示すことができた。今後は調査対象を小児から成人に達するまでに拡大し、小児患者とその家族を血栓症から守る個別化医療の確立を目指す。(著者抄録)

記述言語：日本語   出版者・発行元：(株)先端医学社