Language：English  

DOI： 10.1097/FTD.0000000000001196

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Language：English   Publisher：The Pharmaceutical Society of Japan  

<p>Hypomagnesemia is a characteristic adverse event of cetuximab in patients with head and neck cancer (HNC). However, there is limited information about its prevalence, risk factors, and preventive strategies. This study aimed to investigate the risk factors of hypomagnesemia and examine the preventive effects of prophylactic magnesium (Mg) administration. We initially investigated HNC patients treated with cetuximab between 2013 and 2019. Our institute started prophylactic Mg treatment (20-mEq Mg sulfate administration before cetuximab) in practice during this period. We retrospectively assess the preventive efficacy by comparing patients before and after its implementation. In total, 109 patients were included. In 60 patients without prophylaxis, all-grade and grade ≥2 hypomagnesemia at 3 months occurred in 61.7 and 15.0% of patients. The incidence of hypomagnesemia was not affected by regimens and concomitant medications. In 49 patients treated with prophylactic Mg treatment, there was no significant decrease in the cumulative incidence of hypomagnesemia. However, the preventive Mg treatment eliminated the need for additional Mg repletion to maintain Mg levels in patients treated with paclitaxel + cetuximab. A risk factor in patients without prophylaxis was a low Mg level at pre-treatment (≤2.0 mg/dL) (odds ratio: 6.03, 95% confidence interval: 1.78–20.4, <i>p</i> = 0.004), whereas that in patients with prophylaxis was the number of cetuximab doses (≥10) (odds ratio: 5.50, 95% confidence interval: 1.52–19.87, <i>p</i> = 0.009). In conclusion, a low pre-treatment Mg level was the only risk factor that could be avoided by prophylactic Mg administration. This preventive intervention is recommended for managing cetuximab-induced hypomagnesemia.</p>

DOI： 10.1248/bpb.b23-00714

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Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

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Language：English   Publisher：(公社)日本薬学会  

Language：English   Publisher：Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology  

Introduction: Statins are HMG-CoA reductase inhibitors that primarily lower plasma cholesterol levels. It has been suggested that the myotoxic response is a direct result of hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibition and dose-dependent. Therefore, an accurate understanding of the combination of drugs that inhibit statin metabolism and factors that cause interindividual variability in the pharmacokinetics of statin is important to avoid serious side effects of statins. Relevant articles included in this review were identified through a PubMed search (through May 2023). Areas covered: This review provides an overview of hepatic and intestinal metabolism of statins, followed by a discussion of drug-drug interactions and interindividual variables that influence statin pharmacokinetics: gut bacteria, disease, and pharmacokinetics-related genetic polymorphisms. Expert opinion: Drug-drug interactions have a strong influence on statin pharmacokinetics, and gut microbiota, disease, and genetic polymorphisms all contribute significantly to interindividual variation in statin pharmacokinetics. Individual optimization of statin treatment requires studies that consider the progression of the disease and associated changes in concomitant medications.

DOI： 10.1080/17425255.2024.2305746

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Language：English  

DOI： 10.7759/cureus.52506

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Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：Japanese   Publisher：The Japanese Society of Toxicology  

<p>Tacrolimus (TAC) is a common cause of neurotoxicity in clinical settings, yet its precise mechanisms and protective interventions remain elusive. This study aimed to elucidate TAC-induced neurotoxicity and evaluate the neuroprotective effects of ibudilast (IBU), a drug initially used for asthma, as a potential drug repositioning candidate.</p><p>In vitro experiments using SH-SY5Y cells demonstrated dose-dependent apoptotic cell death induced by TAC, which was mitigated by IBU treatment. Subsequently, in vivo experiments were performed by subcutaneous administration of TAC (2.5 or 5.0 mg/kg/day) for 14 days to Wistar rats, and administrating IBU (7.5 mg/kg/day) intraperitoneally once daily, commencing 2 days prior to TAC. Neurotoxic behavior was scored from 0 to 3 according to the severity of tremors, seizures, or irritability at pre-treatment, day 8, and day 15. Results revealed significant chronic neurotoxicity in the TAC (5 mg/kg/day) group on day 15, which was ameliorated by IBU administration. A histopathological assay of excised brains using Nissl and TUNEL staining demonstrated neuronal damage primarily in the cerebral cortex and CA1 region of the hippocampus, with sparing of the CA3 region, dendrite gyrus, and cerebellum. Co-administration of IBU notably attenuated these neuronal cell death. In conclusion, our findings suggest that TAC penetration into the brain and subsequent neuronal damage in the cortex and CA1 region underlie TAC-induced neurotoxicity. Furthermore, IBU emerges as a promising protective agent against this adverse event.</p>

DOI： 10.14869/toxpt.51.1.0_p-263

CiNii Research

Language：Japanese   Publisher：The Japanese Society of Toxicology  

<p>Recent advancements in immune checkpoint inhibitors (ICIs) underscore the importance of effectively managing immune-related adverse events (irAEs). This study aimed to systematically monitor the real-world occurrence of irAEs and assess their prognostic implications, including the influence of subsequent steroid therapy.</p><p>We retrospectively analyzed 1008 cancer patients treated with ICIs between 2014 and 2021, gathering comprehensive irAE data spanning their onset, management, and clinical outcomes. Of these patients, 458 (45.4%) experienced a total of 670 irAEs. Skin toxicity emerged as the most prevalent, followed by pneumonitis, hypothyroidism, hepatitis, adrenal insufficiency, and colitis.</p><p>Univariate Kaplan-Meier analysis showed that patients developing irAEs exhibited significantly prolonged overall survival (OS) compared to those who did not (22.1 months vs. 13.2 months, p < 0.0001). Patients administered steroids at a dosage of <2 mg/kg showed comparable prognoses to those without steroid treatment. However, individuals undergoing steroid pulse therapy, particularly for severe pneumonitis and hepatitis, displayed shorter OS (7.8 months vs. 23.4 months, p = 0.016). Moreover, steroid pulse therapy emerged as an adverse prognostic factor in multivariate analysis (hazard ratio: 2.19, 95% confidence interval: 1.34–2.86, p < 0.001).</p><p>In conclusion, prompt steroid intervention for irAEs does not compromise prognosis and should be promptly initiated to mitigate toxicity. Nevertheless, pulse therapy for severe cases constitutes a negative prognostic indicator, emphasizing the importance of early detection in managing such irAEs.</p>

DOI： 10.14869/toxpt.51.1.0_p-96e

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Language：Japanese   Publisher：The Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics  

DOI： 10.3999/jscpt.54.6_259

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Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

BACKGROUND: Perampanel (PER) is an oral antiepileptic drug and its concomitant use with carbamazepine (CBZ) leads to decreased PER concentrations. However, the magnitude of its influence may vary, depending on the dynamics of the enzyme induction properties of CBZ. This study aimed to develop a population pharmacokinetic (PPK) model considering the dynamics of enzyme induction and evaluate the effect of CBZ on PER pharmacokinetics. METHODS: We retrospectively collected data on patient background, laboratory tests, and prescribed drugs from electronic medical records. We developed 2 PPK models incorporating the effect of CBZ-mediated enzyme induction to describe time-concentration profiles of PER using the following different approaches: (1) treating the concomitant use of CBZ as a categorical covariate (empirical PPK model) and (2) incorporating the time-course of changes in the amount of enzyme by CBZ-mediated induction (semimechanistic PPK model). The bias and precision of the predictions were investigated by calculating the mean error, mean absolute error, and root mean squared error. RESULTS: A total of 133 PER concentrations from 64 patients were available for PPK modelling. PPK analyses showed that the co-administration of CBZ increased the clearance of PER. Goodness-of-fit plots indicated a favorable description of the observed data and low bias. The mean error, mean absolute error, and root mean square error values based on the semimechanistic model were smaller than those obtained using the empirical PPK model for predicting PER concentrations in patients with CBZ. CONCLUSIONS: We developed 2 PPK models to describe PER pharmacokinetics based on different approaches, using electronic medical record data. Our PPK models support the use of PER in clinical practice.

DOI： 10.1097/FTD.0000000000001055

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Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publisher：International Journal of Clinical Oncology  

Background: Recent advances in immune-checkpoint inhibitors (ICIs) have highlighted the need for effective management of immune-related adverse events (irAEs). This study aimed to conduct a systematic surveillance of real-world development of irAEs for understanding their characteristics and examine the prognostic impact of steroid use for these events. Methods: We retrospectively investigated cancer patients treated with ICIs between 2014 and 2021 and collected information about irAEs throughout their development, management, and clinical outcomes. Results: Overall, 458 patients (45.4%) developed 670 irAEs. The prevalence of irAEs varied by cancer type, but it was increased in regimens with longer treatment durations. Severe irAEs were more common in the nivolumab + ipilimumab and pembrolizumab + axitinib regimens. Patients who received steroids for irAEs at a dosage of < 2 mg/kg had comparable prognosis to those who did not receive steroids; however, patients who received methylprednisolone pulse therapy, primarily for severe pneumonitis and hepatitis, had shorter overall survival than those who did not receive steroids (7.8 versus 23.4 months, p = 0.016). Furthermore, methylprednisolone pulse therapy for irAEs was a poor prognostic factor in multivariate analysis (hazard ratio: 2.19, 95% confidence interval: 1.34–2.86, p < 0.001). Conclusion: Steroid treatment for irAE does not affect prognosis and should thus be used promptly to control inflammation. However, pulse therapy for severe cases is a poor prognostic factor, and early detection remains the key to managing such irAEs. The irAE characteristics in each regimen should be clarified to establish and provide more sophisticated irAE management, and the current findings will be beneficial to this goal.

DOI： 10.1007/s10147-023-02349-3

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Language：English   Publisher：シュプリンガー・ジャパン(株)  

実臨床における免疫チェックポイント阻害薬(ICI)による免疫関連有害事象(irAE)の特徴を調査し、ステロイド管理が予後に及ぼす影響を後ろ向きに検討した。2014～2021年に当院でICIによる治療を受けた癌患者1008例(年齢14～89歳)を対象とした。そのうち458例(45.4%)が670件のirAEを発症した。irAEの罹患率は癌の種類によって異なっており、治療期間が長いレジメンで増加した。重篤なirAEはニボルマブ+イピリムマブ、ペムブロリズマブ+アキシチニブのレジメンで多かった。irAEに対して2mg/kg未満のステロイドを投与された患者の予後は、ステロイドを投与されなかった患者と同等であった。しかし、主に重症の肺炎と肝炎に対してメチルプレドニゾロン(mPSL)のパルス療法を受けた患者は、ステロイドを投与されなかった患者よりも全生存期間が短かった(7.8ヵ月 vs. 23.4ヵ月、p=0.016)。さらに、多変量解析では、irAEに対するmPSLパルス療法は予後不良因子であることが示された(ハザード比2.19、95%CI 1.34～2.86、p<0.001)。以上より、irAEに対するステロイド治療は予後に影響しないため、炎症を抑えるために速やかに行うべきであると考えられた。しかし、重症例に対するパルス療法は予後不良因子であった。

Language：Japanese   Publisher：(公財)臨床薬理研究振興財団  

腎移植患者における非侵襲的なバイオマーカーの開発を目指し、尿中エクソソームに内包されるmiRNAを用いたsubclinical rejectionの診断バイオマーカーの構築を目的とした。腎移植後3ヵ月プロトコル生検の病理診断にて拒絶反応発現なし(no rejection)と診断された患者3名およびsubclinical T細胞関連拒絶反応(TCMR)と診断された患者3名をランダムに選択しdiscovery cohortとした。36種類のmiRNAが検出され、no rejectionと診断された患者とsubclinical TCMRと診断された患者において2倍以上の発現変動が認められたmiRNAは3種類であった。Validation cohortではmiR-Yがsubclinical TCMR群において特徴的な発現パターンを示し、no rejection群と比較して有意な発現の低下を認めた。腎移植患者56名の尿中エクソソーム内miRNAを解析した。その結果、1種類のmiRNAがsubclinical rejectionの診断予測マーカーとなる可能性が示唆された。miR-X、miR-Y、miR-Zを用いてsubclinical TCMR群診断の予測性を示すAUCを算出した結果、それぞれ0.534、0.744、0.619を示した。

Language：Japanese   Publisher：(一社)日本TDM学会  

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Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publisher：Journal of Infection and Chemotherapy  

Aim: Data on the pharmacokinetics (PK) and area under the curve (AUC)-based dosing strategy of vancomycin (VCM) in hematologic malignancies are limited. According to our preliminary narrative review, only a few population PK analyses in hematologic malignancies have been performed. Therefore, we aimed to develop a population PK model, investigate the factors influencing VCM PK, and propose an optimal dosing regimen for hematologic malignancies. Methods: A retrospective study was conducted in patients with underlying hematologic malignancies treated with VCM. A total of 148 patients were enrolled for population PK modeling. Simulation analyses were performed to identify dosing regimens achieving a target exposure of AUC0-24 of 400–600 mg h/L at the steady-state. Results: The VCM PK data were best described with a one-compartment model. Significant covariates included creatinine clearance (Ccr), diagnosis of acute myeloid leukemia (AML) and neutropenia on VCM clearance (CL), and body weight (WT) on the volume of distribution (Vd). The typical values of CL and Vd were 3.09 L/h (normalized to Ccr value of 90 mL/min) and 122 L/70 kg, respectively. Concerning the effect on VCM dosing, AML patients required 15% higher doses than non-AML patients, independently of renal function. In contrast, for neutropenic patients, only those with augmented renal clearance (ARC, Ccr value ≥ 130 mL/min) required a 10% dose increase compared to non-neutropenic patients. Conclusion: AML patients with neutropenia and ARC represent a critical population with a higher risk of VCM underexposure. Thus, individualized dosing adjustment and therapeutic drug monitoring are strongly recommended.

DOI： 10.1016/j.jiac.2023.01.010

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Language：English   Publisher：エルゼビア・ジャパン(株)  

血液悪性腫瘍成人患者におけるバンコマイシン(VCM)の母集団薬物動態モデルを開発した。好中球減少症または急性骨髄性白血病(AML)患者における過大腎クリアランス(ARC)を考慮した最適用量レジメンを考案した。ナラティブレビューにより血液悪性腫瘍母集団を対象とした3論文が選択された。VCM治療を受けた血液悪性腫瘍患者を後ろ向きに評価し、AML患者57例を特定した。121例は好中球減少症に分類され、59例でARCが観察された。1-コンパートメントモデルがVCMデータを適切に記述すると推定された。共変量スクリーニングにより、クレアチニンクリアランス(Ccr)、好中球減少症、AMLはVCMクリアランスに、体重は分布容積に影響を及ぼす共変量と推定された。好中球減少症因子としてのARCを含む最終モデルを開発し、定常状態で400～600mg h/Lの目標AUCが達成されるために推奨される用量レジメンを調べた。腎機能が正常または中程度低下した好中球減少症と非減少症患者では、類似の用量が観察されたが、AML患者に対しては0.25gの増量が必要であった。好中球減少症を伴うARC患者では好中球減少症を伴わないARC患者と比べて高用量が必要であった。Ccr値が150mL/minと180mL/minの好中球減少症を伴うAML患者では目標達成のために30%と25%の用量増加が必要であった。

Language：Japanese   Publisher：一般社団法人 日本臨床薬理学会  

<p>【目的】</p><p>ポサコナゾールは、造血器腫瘍患者における深在性真菌症の予防及び真菌症の治療に適応を有するアゾール系抗真菌薬である。ポサコナゾールは、本邦では治療薬物モニタリング（TDM）の対象薬剤ではないが、海外では真菌症の発症予防としてトラフ値＞0.7μg/mL、治療としてトラフ値＞1.0μg/mLがそれぞれ推奨されている。一方、市販後の実臨床データを用いたポサコナゾールの薬物動態学的検討はほとんどなされておらず、血中濃度に影響する因子に関する情報は不足している。そこで本研究では、母集団薬物動態解析法を用いてポサコナゾール血中濃度に及ぼす影響因子を明らかにすることを目的とした。</p><p>【方法】</p><p>九州大学病院にて2021年7月から2022年11月までにポサコナゾール錠を内服した造血器腫瘍患者を対象とし、通常診療より得られた血液検体の残余を用いてLC-MS法によりポサコナゾール血中濃度を測定した。母集団薬物動態モデルの構築には、Nonlinear Mixed Effect Model（NONMEM）ver. 7.4を用いた。電子カルテより患者情報、検査値、診療記録を後ろ向きに抽出し、ポサコナゾールクリアランス（CL）に対する影響因子を探索した。なお、本研究は九州大学臨床研究倫理審査委員会の承認を得て実施した。</p><p>【結果・考察】</p><p>ポサコナゾール血中濃度130検体（28例）を用いて、母集団薬物動態モデルを構築した。最終モデルは、1次吸収過程を含む1-コンパートメントモデルで記述した。見かけのCL（CL/F）に影響する因子として、体重、血清総タンパク値、下痢が同定された。また、体重増加及び血清総タンパク値低下に伴いCL/Fが上昇すること、下痢症状を有する患者では正常便の患者と比較してCL/Fが平均26%高くなることが示された。造血器腫瘍患者では、化学療法による粘膜炎や造血幹細胞移植後の消化管移植片対宿主病により重度の下痢症状を呈することから、粘膜障害や腸管異常によるポサコナゾールの吸収不良が下痢によるCL/F上昇の要因となっている可能性が示唆された。</p><p>【結論】</p><p>実臨床データを用いた解析により、高体重、血清総タンパク低値、下痢によりポサコナゾール血中濃度が低下することが示された。これらの因子を有する造血器腫瘍患者では、TDMの実施が有用である可能性が考えられる。</p>

DOI： 10.50993/jsptsuppl.44.0_1-c-o03-5

CiNii Research

Language：Japanese   Publisher：一般社団法人 日本臨床薬理学会  

<p>Model-based meta-analysis（MBMA）は，公表文献などから得られる要約データを対象とし，母集団解析法の理論を適応することで数理モデルを構築する手法である．公開されている臨床試験結果は多くの場合，平均値や中央値といった要約データで報告されており，患者個別のデータを得ることはできない．MBMAは，要約データを解析対象としていることから，患者個別のデータが得られていない場合においても適応可能である．さらに，従来のメタアナリシスと異なり，薬剤の治療効果の経時推移や用量反応関係，影響因子の組み込みが可能などの利点がある．また，ネットワークメタアナリシスと同様に，直接比較試験が行われていない薬剤同士の間接的な比較も可能である．MBMAを活用した一例として，我々が実施した片頭痛発作予防効果に対するカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）関連抗体製剤のMBMAについて紹介する．</p><p>片頭痛は，中等度から重度の頭痛が繰り返し起こる慢性の神経疾患であり，患者の日常生活や社会生活に深刻な影響を与える．急性期治療薬のみで治療が不十分の場合には，発作の発症そのものを抑制する予防療法の検討が推奨される．これまでの研究より，CGRPが片頭痛発作において重要な役割を果たすことが明らかになっており，片頭痛における治療標的として注目を集めている．予防薬としては，2018年erenumabがCGRP関連抗体として初めてFDAで承認されたことを皮切りに，現在までに4つのCGRP関連抗体が承認されている．しかし，CGRP関連抗体は近年承認された薬剤であり，これら薬剤の効果を直接比較した無作為化比較試験は未だ報告されておらず，同薬剤間の優劣や使い分け，特性の違いに関しての情報は不足している．そこで我々は，MBMAの手法を用いて，CGRP関連抗体の治療効果および薬効に影響する変動要因を定量的に評価した．複数のデータベースを用いて文献探索を行い，有効性の指標である月間片頭痛日数（MMD）を報告している無作為化比較試験を対象にデータを抽出した.得られたデータより，CGRP関連抗体投与後のMMDの推移を表現するモデルを構築した．また，薬効に影響する因子としてbaseline時の片頭痛日数が検出されたため，共変量としてモデルへの組み込みを行った．</p><p>本演題では，我々が実施したMBMAの研究内容も紹介しながら， MBMAの可能性と注意点について述べたい．</p>

DOI： 10.50993/jsptsuppl.44.0_2-c-s24-4

CiNii Research

Language：English   Publisher：Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences  

Background: Pharmacists must understand the mechanisms by which dispensing errors occur and take appropriate preventive measures. In this study, the gaze movements of pharmacists were analyzed using an eye-tracking method, to elucidate the thinking process of pharmacists when identifying target drugs and avoiding dispensing errors. Methods: We prepared verification slides and projected them on a large screen. Each slide comprised a drug rack area and a prescription area; the former consisted of a grid-like layout with 55 drugs and the latter displayed dispensing information (drug name, drug usage, location number, and total amount). Twelve pharmacists participated in the study, and three single-type drugs and six double-type drugs were used as target drugs. We analyzed the pharmacists’ method of identifying the target drugs, the mechanisms by which errors occurred, and the usefulness of drug photographs using the error-induction (−) /photo (+), error-induction (+) / (+), and error-induction (+) /photo (−) models. Results: Visual invasion by non-target drugs was found to have an effect on the subsequent occurrence of dispensing errors. In addition, when using error-induction models, the rate of dispensing error was 2.8 and 11.1% for the photo (+) and photo (−) models, respectively. Furthermore, based on the analysis of eight pharmacists who dispensed drugs without errors, it was clear that additional confirmation of “drug name” was required to accurately identify the target drug in the photo (+) model; additionally, that of “location number” was required to pinpoint directly the position of target drug in the photo (−) model. Conclusions: By analyzing the gaze movements of pharmacists using the eye-tracking method, we clarified pharmacists’ thinking process which was required to avoid dispensing errors in a complicated environment and proved the usefulness of drug photographs in terms of both reducing the complexity of the dispensing process and the risk of dispensing errors. Effective measures to prevent dispensing errors include ensuring non-adjacent placement of double-type drugs and utilization of their image information.

DOI： 10.1186/s40780-022-00254-x

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Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publisher：(一社)日本医療薬学会  

調剤過誤が起こる機序を理解するため、薬剤師の視点をアイトラッキング法で分析し、調剤過程を分析した。確認用のスライドを用意し、スクリーンに映写した。スライドには55種の薬の棚の配置と調剤のための情報が含まれていた。12名の薬剤師が参加し、3種のI型薬(同じ薬が1種)と6種のII型薬(同じ薬で含量の異なる製剤が2種)を目的の薬とした。II型薬の右側に含量の異なるII型薬を配置して過誤誘発モデルとし、写真を併用した。非目的薬への視線が調剤過誤の発生に影響した。過誤誘発モデルを用いた時の調剤過誤の割合は、写真(+)と写真(-)で2.8%と11.1%であった。調剤過誤を起こさなかった8名の薬剤師の分析では、薬の名前の追加確認が写真(+)モデルで薬を正確に探すために必要で、場所のナンバーが写真(-)モデルで薬の場所を正確に探すために必要であった。この方法で薬剤師の調剤時の思考過程を分析でき、写真の有用性も判明した。

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Neurotoxicity is one of the major side effects caused by calcineurin inhibitors such as tacrolimus in clinical practice. The underlying mechanisms remain unclear, and no potential protective agents have been identified yet. Here, we aimed to investigate tacrolimus-induced neurotoxicity and assess the protective effects of ibudilast, a nonselective phosphodiesterase inhibitor with neuroprotective effects, against tacrolimus-induced neurotoxicity. An in vitro assay of human neuroblastoma SH-SY5Y cells showed that ibudilast reduced tacrolimus-induced cell death. Subsequently, using in vivo studies, we assessed the pathological mechanism of neurotoxicity and evaluated the protective effect of ibudilast. Wistar rats were subcutaneously administered tacrolimus (2.5 or 5.0 mg/kg/day) for 14 d, and ibudilast (7.5 mg/kg/day) was intraperitoneally administered once a day beginning 2 d prior to tacrolimus (5 mg/kg/day) administration. We observed that ibudilast significantly reduced the tacrolimus-induced neurotoxic events. From the assessment of excised brains, we found that tacrolimus was penetrated to brain and the brain concentration was correlated with the neurotoxicity-score, although ibudilast had no effect on this pharmacokinetics. Tacrolimus-induced neuronal damage was histopathologically evaluated using Nissl and TUNEL staining, where only the cerebral cortex and CA1 region in hippocampus exhibited neuronal death, but not the CA3 region, dendrite gyrus, and cerebellum. Co-administration of ibudilast significantly attenuated these histopathological changes. In conclusion, these results suggest that tacrolimus translocation into the brain and neuronal damage in the cerebral cortex and CA1 are the underlying mechanisms of tacrolimus-induced neurotoxicity and that ibudilast could be a protective agent against this adverse event.

DOI： 10.1016/j.taap.2022.116112

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Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publisher：British Journal of Clinical Pharmacology  

Aims: Theophylline clearance is known to be reduced in patients with chronic liver diseases (CLDs) such as chronic hepatitis (CH) and liver cirrhosis (LC). The Child–Pugh (CP) score is generally used for pharmacokinetic evaluation, whilst a model for end-stage liver disease (MELD) has not yet been fully evaluated. This study aimed to predict theophylline clearance in patients with LC classified based on CP and MELD scores by population pharmacokinetic (PPK) analysis. Methods: PPK analysis included 433 steady-state trough concentrations from 192 Japanese bronchial asthma patients with and without CLDs and was performed using NONMEM. The severity of LC was assessed by CP and MELD scores. Results: The final CP and MELD models which described apparent theophylline clearance (CL/F) were obtained. The CP model showed that the mean CL/F in patients without CLDs, CH patients and LC patients with CP class A, B and C was 0.0473, 0.0413, 0.0330, 0.0280 and 0.0209 L/h kg−1, respectively. The MELD model predicted that CL/F in patients without CLDs, CH patients and LC patients with MELD scores of <10, 10–14, 15–19, 20–24 and ≥25 was 0.0472, 0.0413, 0.0324, 0.0268, 0.0230, 0.0197 and 0.0155 L/h kg−1, respectively. Conclusions: CL/F in various stages of LC was evaluated, and a change in CL/F was highly dependent on the severity of CLDs in both models. The MELD model provided a more accurate and precise description of theophylline clearance in LC than the CP model, which may be due to the wider dynamic range of the MELD score.

DOI： 10.1111/bcp.15333

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Language：English   Publisher：Therapeutic Drug Monitoring  

Background:Gilteritinib, a novel oral tyrosine kinase inhibitor, is used to treat acute myeloid leukemia (AML) with FMS-like tyrosine kinase-3 (FLT3) mutations. Therapeutic drug monitoring (TDM) of gilteritinib is important for improving clinical outcomes and ensuring safety. Therefore, this study aimed to develop a simplified method for quantifying gilteritinib in human plasma using liquid chromatography-tandem mass spectrometry.Methods:Liquid chromatography was performed by using an Acquity BEH C18 column (50 mm × 2.1 mm, 1.7 m) and a gradient elution with 0.1% formic acid in water (A) and acetonitrile (B). Detection was performed by using a Shimadzu tandem mass spectrometer through multiple reaction monitoring in the positive-ion mode.Results:The developed method enabled quantification of gilteritinib in 4 minutes and was validated by evaluating selectivity, calibration curve (10-1000 ng/mL, r2> 0.99), a lower limit of quantification (LLOQ), accuracy (overall bias -4.2% to 1.9%), precision (intraday CV ≤ 7.9%; interday CV ≤ 13.6%), carryover, recovery, matrix effect, dilution integrity, and stability according to the US Food and Drug Administration (FDA) guidelines. This method was successfully applied to the TDM of gilteritinib trough concentrations in 3 patients with AML.Conclusions:The developed method fulfilled the FDA guideline criteria and can easily be implemented to facilitate TDM in patients receiving gilteritinib in a clinical setting.

DOI： 10.1097/FTD.0000000000000971

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Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publisher：Clinical Pharmacokinetics  

Fostamatinib is the first approved spleen tyrosine kinase inhibitor for chronic immune thrombocytopenia. This review summarizes the clinical development, pharmacokinetics, pharmacodynamics, drug–drug interactions, adverse events, and comprehensive analyses of fostamatinib. While integrating these findings, we discuss the fostering and improvement of fostamatinib for further clinical applications. Fostamatinib is designed as a prodrug and cleavage of its active moiety R406 in the intestine. As R406 is the major product in the blood, this review mainly discusses the pharmacokinetics and pharmacodynamics of R406. It is metabolized by cytochrome 3A4 and UGT1A9 in the liver and is dominantly excreted in feces after anaerobic modification by the gut microbiota. As fostamatinib and R406 strongly inhibit the breast cancer resistance protein, the interaction with those substrates, particularly statins, should be carefully monitored. In patients with immune thrombocytopenia, fostamatinib administration started at 100 mg twice daily, and most patients increased to 150 mg twice daily in the clinical trial. Although responders showed a higher R406 concentration than non-responders, the correlation between R406 exposure and achievement of the platelet count as a pharmacodynamic marker was uncertain in the pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis. Additionally, R406 concentration was almost halved in patients with a heavy body weight; hence, the exposure-efficacy study for suitable dosing should be continued with post-marketing data. In contrast, the pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis for exposure safety revealed that R406 exposure significantly correlated with the incidence of hypertension. Even though the influence of elevated exposure on other toxicities, including diarrhea and neutropenia, is still unclear, careful management is required with dose escalation to avoid toxicity-related discontinuation.

DOI： 10.1007/s40262-022-01135-0

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Language：Japanese   Publisher：Japanese Society of Pharmaceutical Health Care and Sciences  

<p>In recent years, the GS1 data bar has been displayed on all ethical drugs to prevent medical accidents caused by dispensing errors. However, performing drug collation for oral drugs remains a challenge because the GS1 data bar is sometimes defective during the dispensing process. Our results showed that only 14.7％ of the drugs adopted by Kyushu University Hospital displayed a single GS1 data bar per tablet or slit, and measures were not taken to prevent GS1 data bar defects for most of the drugs. In addition, incidences of prescriptions containing less than one sheet of the press through package for counting dispensing, grinding, and one-dose package by hand were 54.5％, 71.6％, and 54.4％, respectively, suggesting that lack of the GS1 data bar occurred frequently in clinical settings. To promote the utilization of the GS1 data bar for oral drugs, pharmaceutical companies should address the GS1 data bar deficiency challenge and improve its design.</p>

DOI： 10.5649/jjphcs.48.154

CiNii Research

Language：Japanese   Publisher：(一社)日本医療薬学会  

当院薬剤部採用薬について、GSIデータバー表示状況を調査した。その結果、1錠または1スリットごとに1つのGSIデータバーを表示している医薬品は少なく、大部分は調剤時のGSIデータバー欠損を考慮したシート設計がされていなかった。薬品照合の必要性が特に高い抗癌剤やハイリスク薬のGSI表示状況も他の医薬品と差がなかった。実処方データの解析では調剤時にGSIデータバーが欠損し、薬品照合ができていない状況が高頻度に発生していた。取り違え防止を目的とした活用を推進するには、調剤時のGSIデータバー欠損を考慮してシート設計する必要があると考えられた。

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：Japanese   Publisher：一般社団法人 日本臨床薬理学会  

<p>【目的】レンバチニブ（LEN）は、進行性肝細胞がんの1次治療として承認された受容体チロシンキナーゼ阻害薬である。添付文書においてLENは、体重を基準として60 kg以上では12 mg、60 kg未満では8 mgを1日1回投与する用量設定がなされている。一方で、同用量設定で行われた第3相試験においては、有害事象の発現により減量または休薬に至る患者も少なくなかった。さらに日本人患者集団では、白人、アジア人を主とした全体集団と比較して高頻度で減量及び休薬がみられた。これまで報告されているLENの母集団薬物動態（PPK）解析は主に他の固形がん患者や健常者を対象としたものであり、日本人肝細胞がん患者を中心としたPPKモデルは報告されていない。LENのより最適な治療レジメンの提供のため、本研究では、日本人肝細胞がん患者におけるLENの血中濃度データを用いてPPKモデルを構築し、薬物動態パラメータに影響を与える因子の探索及び評価を行うことを目的とした。</p><p>【方法】九州大学病院にて2018年12月から2020年6月の間にLENを投与された、日本人肝細胞がん患者27名を解析対象とした。年齢、性別、体重等を含む患者背景および臨床検査値を共変量候補とし、尤度比検定に基づき共変量の選択を行った。解析ソフトウェアはNONMEM 7.4.3を用いた。</p><p>【結果・考察】対象患者より、LENの定常状態における血中濃度が計271点得られた。LENの血中濃度推移は、1-コンパートメントモデルにより表現された。本研究では吸収相における測定点が不足していたため、吸収速度定数は既報の数値で固定した。共変量探索の結果、LENのクリアランスに影響する因子として、体重及びALBI scoreが組み込まれた。さらに、構築したモデルを基に定常状態におけるトラフ濃度のシミュレーションを行った結果、現在承認されているレジメンでは、低体重及びALBI scoreが高値の患者において、LENのトラフ濃度が推奨トラフ濃度域の36.8-71.4 ng/mLを超える可能性が示唆された[1]。</p><p>【結論】本研究では、日本人肝細胞がん患者におけるLENのPPKモデルを構築した。本研究で構築したモデルおよび得られた知見は、日本人の肝細胞がん患者におけるLENの適正使用に寄与すると考えられる。</p><p>【参考文献】[1]Noda S, et al. (2021). <i>Cancer Chemother Pharmacol</i>, 88(2), 281-288.</p>

DOI： 10.50993/jsptsuppl.43.0_1-c-p-032

CiNii Research

Language：Japanese   Publisher：一般社団法人 日本臨床薬理学会  

<p>【目的】Model-based meta-analysis（MBMA）は公開されている臨床試験データの要約値を抽出し、数理モデルを構築するメタ解析手法である。モデルを用いることで薬効の経時変化や薬剤の用量－反応関係の定量化を行うことができる。さらに直接比較試験が行われていない場合においても、試験同士の間接的な比較が可能となる。原発開放隅角緑内障（POAG）は、眼圧上昇により視神経障害を引き起こす疾患である。治療の中心は薬物治療であり、第一選択薬はプロスタグランジン関連薬（PGA）である。状況に応じて点眼薬の変更または併用を検討するが、第2選択薬どうしを直接比較した試験が少なく、コンセンサスは十分には確立されていない。それで本研究では、POAGに対する第2選択薬の有効性をMBMAにより定量化することで、同領域の治療薬の選択に関して有用な情報を提供することを目的とした。</p><p>【方法】複数のデータベース（MEDLINE、CENTRAL、ClinicalTrails.gov）を系統的に調査した。選択基準に基づき文献の適格性を評価したのち、患者背景、試験デザイン、使用薬剤、各時点における眼圧（IOP）についてのデータを文献より抽出した。収集したデータより、4つの薬剤クラス（炭酸脱水酵素阻害薬、α刺激薬、Rhoキナーゼ（ROCK）阻害薬、β遮断薬）に関して、単剤投与およびPGAとの併用を含む2剤併用におけるIOPの経時変化を表現するモデルの構築を行った。経時変化を表現するモデルとして、EmaxモデルとExponentialモデルを候補とした。その後、構築したモデルに基づき、薬剤投与後28日間におけるIOP変化率の経時推移をシミュレーションした。解析にはNONMEM 7.4.3、R 3.6.3を用いた。</p><p>【結果・考察】文献探索の結果、321試験、810群が解析対象となった。各薬剤クラスおよび2剤併用時におけるIOPの経時変化はExponentialモデルにより表現された。各薬剤のIOPの改善率をシミュレーションにより評価した結果、第2選択薬の単剤療法の中ではROCK阻害薬が最も高い有効性を示し、2剤併用時には、ROCK阻害薬とPGAおよびβ遮断薬とPGAの組み合わせが高い有効性を示した。</p><p>【結論】POAGの第2選択薬を対象にIOP変化の経時推移を表現するモデルをMBMAの手法により構築した。本研究で構築したモデルは、POAG治療における薬剤選択に寄与すると考えられる。</p>

DOI： 10.50993/jsptsuppl.43.0_1-c-p-037

CiNii Research

Language：Japanese   Publisher：一般社団法人 日本臨床薬理学会  

<p>【目的】片頭痛は，中等度から重度の頭痛が繰り返し起こる慢性の神経疾患である．患者の日常生活や社会生活に大きな負荷を与えることから，急性期治療薬のみで不十分の場合には，発作の発症を抑制する予防療法が推奨される．これまでに，Calcitonin gene-related peptide（CGRP）は片頭痛の病態に深く関与することが明らかになっており，片頭痛の治療標的として注目を集めている．予防治療薬としても，2018年にerenumabが承認されて以降，現在までに4種のCGRP関連抗体が米国で承認されている．しかし，これらの薬剤を直接比較した無作為化比較試験は報告されておらず，その優劣や特性の違いに関する情報は不足している．Model-based meta-analysis（MBMA）は，文献から得られる要約データを，母集団解析の理論を用いてモデル化する手法である．個別データが得られていない場合でも，薬効の間接的比較，影響因子の探索・評価が可能といった特徴を有している．本研究では，MBMAによりCGRP関連抗体の薬効について定量的な比較を行うことで，同薬物における適正使用に有用な情報を提供することを目的とした．</p><p>【方法】片頭痛の予防治療薬として米国で承認されている4種のCGRP関連抗体製剤（erenumab，fremanezumab，galcanezumab，eptinezumab）を解析対象とした．複数のデータベース（PubMed，Cochrane Library，ClinicalTrials.gov）を用いて文献の探索を行い，有効性の指標として月間片頭痛日数（MMD）を報告している無作為化比較試験を系統的に調査した．選択された文献より，MMDおよび患者背景などの情報を抽出してモデル化を行った．解析にはNONMEM 7.4.3（FOCE-INTER法）を使用した．</p><p>【結果・考察】文献探索の結果，24試験63群が解析に含まれた．MMDの経時推移はexponentialモデルを用いて良好に表現された．また，baseline時の片頭痛日数がMMDの経時推移に影響する因子として検出され，CGRP抗体製剤間の有効性の比較においてbaseline時の片頭痛日数を考慮する必要があることが示唆された．構築したモデルに基づき，MMD変化量をシミュレーションした結果，eptinezumabで高い有効性を示すことが示唆された．</p><p>【結論】片頭痛患者に対してCGRP関連抗体を投与した際のMMDの経時推移を記述するモデルを構築した．また，baseline時のMMDが薬効に与える影響を定量的に示した．</p>

DOI： 10.50993/jsptsuppl.43.0_2-c-p-080

CiNii Research

Language：Japanese   Publisher：一般社団法人 日本臨床薬理学会  

<p>【目的】FLT3 （FMS-like tyrosine kinase 3）阻害作用を有するギルテリチニブは、2018年9月に「再発又は難治性の<i>FLT3</i>遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病」を効能・効果として製造販売承認され、現在臨床で広く使用されている。急性骨髄性白血病では、免疫機能が低下しているため感染予防を目的として抗菌薬、抗真菌薬等と併用されることが多い。また、ギルテリチニブは主にCYP3A4で代謝されるためCYP3A4阻害作用を持つアゾール系抗真菌薬併用時には、血中濃度に変動を認める可能性が考えられる。そこで本研究では、ギルテリチニブの血中濃度測定法を確立するとともに、抗真菌薬によるギルテリチニブの血中濃度に及ぼす影響について検討した。</p><p>【方法】LC-MS/MS（LCMS-8050, Shimadzu）を用いて、ギルテリチニブの血液中濃度の測定法を確立し、FDAのガイドラインを遵守して分析バリデーションを行った。次に2019年1月～2021年6月までに九州大学病院でギルテリチニブによる治療を受けた患者3例（11検体）の血液検体を用いてギルテリチニブの血中トラフ濃度を測定した。本研究は、九州大学病院臨床研究倫理委員会による承認を得て実施した。</p><p>【結果・考察】分析バリデーションの結果、選択性、日内・日差精度、真度、回収率、マトリックス効果および安定性はFDAの基準範囲内であった。また、ギルテリチニブの用量は20-120 mg/dayで、血中トラフ濃度は37.8－353.2 ng/mLで、血中トラフ濃度と投与量の関係は正の相関関係を認めた。一方で、アゾール系抗真菌薬の変更により血中トラフ濃度が約2倍に増加する症例を認めた。以上の結果から、FLT3遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病患者におけるギルテリチニブの血中トラフ濃度は、併用する抗真菌薬の種類によって影響を受けることが示唆された。</p><p>【結論】本研究では、LC-MS/MSを用いたギルテリチニブの血中濃度測定法を確立し、血中トラフ濃度が併用する抗真菌薬によって変動することを明らかにした。</p>

DOI： 10.50993/jsptsuppl.43.0_2-c-p-073

CiNii Research

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

DOI： 10.1097/FTD.0000000000000651

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

DOI： 10.1007/s40262-018-0689-7

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

DOI： 10.1007/s00228-018-2568-4

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

DOI： 10.1016/j.dmpk.2018.09.003

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

DOI： 10.1111/jnc.14607

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

DOI： 10.1111/bcp.13807

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

DOI： 10.1016/j.dmpk.2018.08.002

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

DOI： 10.1124/mol.118.111807

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

DOI： 10.1002/jcph.1023

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

DOI： 10.1124/mol.117.109553

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English  

DOI： 10.1097/FPC.0000000000000075

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

DOI： 10.1124/dmd.114.056887

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：Others   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

DOI： 10.1002/jcph.62

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

DOI： 10.2133/dmpk.DMPK-12-RV-085

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

DOI： 10.1124/dmd.104.001628

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

DOI： 10.1093/hmg/ddh313

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

DOI： 10.1124/jpet.104.069724

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

DOI： 10.1016/S0009-9236(03)00060-2

Language：English   Publishing type：Research paper (scientific journal)  

Event date： 2019.8

Language：English   Presentation type：Symposium, workshop panel (public)  

Country：Taiwan, Province of China  

Event date： 2019.5

Language：Japanese   Presentation type：Symposium, workshop panel (public)  

Venue：富山   Country：Japan  

Event date： 2018.11

Language：Japanese  

Venue：福岡   Country：Japan  

Event date： 2018.11

Language：Japanese  

Venue：福岡   Country：Japan  

Event date： 2018.10

Language：Japanese  

Country：Japan  

Event date： 2016.6

Language：English  

Country：Korea, Republic of  

Event date： 2016.6

Language：English  

Country：Korea, Republic of  

Event date： 2016.5

Language：Japanese  

Venue：宇都宮   Country：Japan  

Event date： 2012.3

Venue：札幌   Country：Japan  

Event date： 2012.3

Venue：札幌   Country：Japan  

Event date： 2011.12

Venue：福岡   Country：Japan  

Event date： 2011.12

Venue：福岡   Country：Japan  

Event date： 2011.12

Venue：福岡   Country：Japan  

Event date： 2011.12

Venue：福岡   Country：Japan  

Event date： 2011.12

Venue：福岡   Country：Japan  

Event date： 2011.10

Venue：神戸   Country：Japan  

Event date： 2011.7

Presentation type：Symposium, workshop panel (public)  

Venue：横浜   Country：Japan  

Event date： 2011.6

Presentation type：Symposium, workshop panel (public)  

Venue：広島   Country：Japan  

Event date： 2010.12

Venue：長崎   Country：Japan  

Event date： 2010.12

Venue：長崎   Country：Japan  

Event date： 2010.11

Country：Japan  

Event date： 2010.10

Venue：大宮   Country：Japan  

Event date： 2010.3

Venue：岡山   Country：Japan  

Event date： 2010.3

Venue：岡山   Country：Japan  

Event date： 2009.12

Presentation type：Symposium, workshop panel (public)  

Venue：横浜   Country：Japan  

Event date： 2009.12

Country：Japan  

Event date： 2009.12

Venue：福岡   Country：Japan  

Event date： 2009.11

Venue：京都   Country：Japan  

Event date： 2009.11

Venue：福岡   Country：Japan  

Event date： 2009.11

Venue：福岡   Country：Japan  

Event date： 2009.5

Country：Thailand  

Event date： 2009.5

Country：Thailand  

Event date： 2009.3

Venue：京都府京都市   Country：Japan  

Event date： 2009.3

Venue：京都府京都市   Country：Japan  

Event date： 2008.12

Venue：宮崎県延岡市   Country：Japan  

Event date： 2008.12

Venue：宮崎県延岡市   Country：Japan  

Event date： 2008.10 - 2008.11

Country：Japan  

Event date： 2008.10 - 2008.11

Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：福岡   Country：Japan  

Country：Canada  

Venue：千葉   Country：Japan  

Venue：徳島   Country：Japan  

Venue：東京   Country：Japan  

Venue：福岡   Country：Japan  

Presentation type：Symposium, workshop panel (public)  

Venue：富山   Country：Japan  

Presentation type：Symposium, workshop panel (public)  

Venue：富山   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：福岡   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：福岡   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：福岡   Country：Japan  

Language：English  

Country：Japan  

Language：Japanese  

Country：Japan  

Language：Japanese  

Country：Japan  

Language：Japanese  

Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：熊本   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：熊本   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：熊本   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：熊本   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：熊本   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：横浜   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：横浜   Country：Japan  

Language：Japanese   Presentation type：Symposium, workshop panel (public)  

Venue：熊本   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：熊本   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：東京   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：長崎   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：長崎   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：長崎   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：長崎   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：長崎   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：長崎   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：熊本   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：熊本   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：熊本   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：福岡   Country：Japan  

Language：Japanese   Presentation type：Symposium, workshop panel (public)  

Venue：京都   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：神戸   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：福岡   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：福岡   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：福岡   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：福岡   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：神戸   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：神戸   Country：Japan  

Language：English  

Country：United States  

Language：English   Presentation type：Symposium, workshop panel (public)  

Venue：San Francisco   Country：United States  

Language：Japanese  

Venue：東京   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：延岡   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：延岡   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：延岡   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：延岡   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：延岡   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：横浜   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：横浜   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：松本   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：福岡   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：福岡   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：福岡   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：鹿児島   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：鹿児島   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：鹿児島   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：鹿児島   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：仙台   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：東京   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：東京   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：東京   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：熊本   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：金沢   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：金沢   Country：Japan  

Language：Japanese  

Venue：福岡   Country：Japan  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：Japanese  

Language：English  

Type：Competition, symposium, etc. 

Type：Competition, symposium, etc. 

Type：Competition, symposium, etc. 

Type：Competition, symposium, etc. 

Type：Competition, symposium, etc.