Neuropathic pain occurs after several diseases accompanied by nerve damage, which is characterized by abnormal sensory perception such as tactile allodynia (nocuous response to innocuous mechanical stimuli). This debilitating pain condition arises as a consequence of excessive excitability of neurons in the spinal dorsal horn, and the neuronal hyperexcitability involves signaling from activated spinal microglia that have induced or enhanced expression of various genes including proinflammatory cytokines. However, a key transcription factor regulating gene expression and neuropathic pain states is not identified. Here we report that interferon regulatory factor-8 (IRF-8), a member of IRF family transcription factor, controls gene expression in activated microglia responsible for tactile allodynia. Peripheral nerve injury (PNI) increased the expression of IRF-8 in spinal microglia in a cell type-specific manner. Furthermore, IRF-8-deficient mice (irf8-/-) exhibited a marked reduction in allodynia after PNI compared with wild-type mice without affecting normal pain sensitivity. In contrast, these mice showed a similar pain behavior in an inflammatory chronic pain model. Interestingly, irf8-/- mice failed to increase the expression of genes crucial for producing pain hypersensitivity in the spinal cord following PNI. Together, our present findings suggest that IRF-8 is the crucial intermediary for upregulating pain-related molecules and subsequent neuropathic pain.

担当区分：筆頭著者   記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1038/s41586-019-0924-x

担当区分：筆頭著者   記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1038/ncomms12529

担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1038/ncomms4771

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Journal of Neuroinflammation  

Background: The eye is a highly specialized sensory organ which encompasses the retina as a part of the central nervous system, but also non-neural compartments such as the transparent vitreous body ensuring stability of the eye globe and a clear optical axis. Hyalocytes are the tissue-resident macrophages of the vitreous body and are considered to play pivotal roles in health and diseases of the vitreoretinal interface, such as proliferative vitreoretinopathy or diabetic retinopathy. However, in contrast to other ocular macrophages, their embryonic origin as well as the extent to which these myeloid cells might be replenished by circulating monocytes remains elusive. Results: In this study, we combine transgenic reporter mice, embryonic and adult fate mapping approaches as well as parabiosis experiments with multicolor immunofluorescence labeling and confocal laser-scanning microscopy to comprehensively characterize the murine hyalocyte population throughout development and in adulthood. We found that murine hyalocytes express numerous well-known myeloid cell markers, but concomitantly display a distinct immunophenotype that sets them apart from retinal microglia. Embryonic pulse labeling revealed a yolk sac-derived origin of murine hyalocytes, whose precursors seed the developing eye prenatally. Finally, postnatal labeling and parabiosis established the longevity of hyalocytes which rely on Colony Stimulating Factor 1 Receptor (CSF1R) signaling for their maintenance, independent of blood-derived monocytes. Conclusion: Our study identifies hyalocytes as long-living progeny of the yolk sac hematopoiesis and highlights their role as integral members of the innate immune system of the eye. As a consequence of their longevity, immunosenescence processes may culminate in hyalocyte dysfunction, thereby contributing to the development of vitreoretinal diseases. Therefore, myeloid cell-targeted therapies that convey their effects through the modification of hyalocyte properties may represent an interesting approach to alleviate the burden imposed by diseases of the vitreoretinal interface.

DOI： 10.1186/s12974-024-03110-x

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Molecular Brain  

CD11c-positive (CD11c+) microglia have attracted considerable attention because of their potential implications in central nervous system (CNS) development, homeostasis, and disease. However, the spatiotemporal dynamics of the proportion of CD11c+ microglia in individual CNS regions are poorly understood. Here, we investigated the proportion of CD11c+ microglia in six CNS regions (forebrain, olfactory bulb, diencephalon/midbrain, cerebellum, pons/medulla, and spinal cord) from the developmental to adult stages by flow cytometry and immunohistochemical analyses using a CD11c reporter transgenic mouse line, Itgax-Venus. We found that the proportion of CD11c+ microglia in total microglia varied between CNS regions during postnatal development. Specifically, the proportion was high in the olfactory bulb and cerebellum at postnatal day P(4) and P7, respectively, and approximately half of the total microglia were CD11c+. The proportion declined sharply in all regions to P14, and the low percentage persisted over P56. In the spinal cord, the proportion of CD11c+ microglia was also high at P4 and declined to P14, but increased again at P21 and thereafter. Interestingly, the distribution pattern of CD11c+ microglia in the spinal cord markedly changed from gray matter at P4 to white matter at P21. Collectively, our findings reveal the differences in the spatiotemporal dynamics of the proportion of CD11c+ microglia among CNS regions from early development to adult stages in normal mice. These findings improve our understanding of the nature of microglial heterogeneity and its dynamics in the CNS.

DOI： 10.1186/s13041-024-01098-2

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担当区分：最終著者,　責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Clinical and Experimental Neuroimmunology  

Blood–tissue barriers play crucial roles in specialized tissues such as the central nervous system (CNS), eye, testis, and placenta. Tissue-resident macrophages in these tissues are indispensable for maintaining tissue homeostasis and responding to pathological conditions. Recent advances in high-throughput and high-dimensional single-cell analysis techniques, coupled with fate-mapping tools, have revealed a remarkable diversity of tissue-resident macrophages at the blood–tissue barrier. However, while comprehensive expression profiling has revealed the heterogeneity of macrophages within individual tissues, the commonalities of macrophages across anatomically similar structures like blood–tissue barriers remain poorly understood. This review focuses on the diversity and functional specialization of macrophages in tissues with blood–tissue barriers, highlighting recent insights into their anatomical distribution, developmental origins, phenotypic characteristics, and roles in maintaining tissue homeostasis. These findings may deepen our understanding of macrophage adaptation mechanisms in tissues with blood–tissue barriers, potentially leading to improved therapies for related disorders. Furthermore, examining the similarities and differences of macrophages across tissues may elucidate the molecular underpinnings of tissue-specific adaptation mechanisms and functional specialization.

DOI： 10.1111/cen3.12812

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  

Although generating new neurons in the ischemic injured brain would be an ideal approach to replenish the lost neurons for repairing the damage, the adult mammalian brain retains only limited neurogenic capability. Here, we show that direct conversion of microglia/macrophages into neurons in the brain has great potential as a therapeutic strategy for ischemic brain injury. After transient middle cerebral artery occlusion in adult mice, microglia/macrophages converge at the lesion core of the striatum, where neuronal loss is prominent. Targeted expression of a neurogenic transcription factor, NeuroD1, in microglia/macrophages in the injured striatum enables their conversion into induced neuronal cells that functionally integrate into the existing neuronal circuits. Furthermore, NeuroD1-mediated induced neuronal cell generation significantly improves neurological function in the mouse stroke model, and ablation of these cells abolishes the gained functional recovery. Our findings thus demonstrate that neuronal conversion contributes directly to functional recovery after stroke.

DOI： 10.1073/pnas.2307972120

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Cell Reports  

Cre/loxP technology has revolutionized genetic studies and allowed for spatial and temporal control of gene expression in specific cell types. Microglial biology has particularly benefited because microglia historically have been difficult to transduce with virus or electroporation methods for gene delivery. Here, we investigate five of the most widely available microglial inducible Cre lines. We demonstrate varying degrees of recombination efficiency, cell-type specificity, and spontaneous recombination, depending on the Cre line and inter-loxP distance. We also establish best practice guidelines and protocols to measure recombination efficiency, particularly in microglia. There is increasing evidence that microglia are key regulators of neural circuits and major drivers of a broad range of neurological diseases. Reliable manipulation of their function in vivo is of utmost importance. Identifying caveats and benefits of all tools and implementing the most rigorous protocols are crucial to the growth of the field and the development of microglia-based therapeutics.

DOI： 10.1016/j.celrep.2023.113031

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担当区分：最終著者,　責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Inflammation and Regeneration  

Microglia are resident macrophages in the central nervous system (CNS) that play various roles during brain development and in the pathogenesis of CNS diseases. Recently, reprogramming of cellular energetic metabolism in microglia has drawn attention as a crucial mechanism for diversification of microglial functionality. Lipids are highly diverse materials and crucial components of cell membranes in every cell. Accumulating evidence has shown that lipid and its metabolism are tightly involved in microglial biology. In this review, we summarize the current knowledge about microglial lipid metabolism in health and disease.

DOI： 10.1186/s41232-023-00289-z

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担当区分：筆頭著者,　最終著者,　責任著者   記述言語：日本語   出版者・発行元：公益社団法人 日本薬理学会  

DOI： 10.1254/fpj.22153

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CiNii Research

担当区分：筆頭著者,　最終著者,　責任著者   記述言語：日本語   出版者・発行元：公益社団法人 日本薬理学会  

<p>脳および脊髄を含む中枢神経系組織は，神経細胞やグリア細胞，血管系細胞や免疫細胞など多種多様な細胞によって構成され，それらの複雑かつダイナミックな相互作用によって高度な機能が維持されている．その中でも，中枢機能を正確に維持するために欠かすことのできない細胞が，著者らの研究対象である脳内マクロファージである．脳内マクロファージと聞いてまず思い浮かぶのが，脳内主要免疫細胞として知られるミクログリアではないかと思う．長年の研究から，ミクログリアの細胞特性や機能，他の免疫細胞との関係，中枢神経系疾患への関与などが明らかになってきている．一方，ミクログリアの傍らであまり目を向けられてこなかった第2の脳内マクロファージが存在する．それが，髄膜や血管周囲空間などの境界領域に存在する脳境界マクロファージ（CNS associated macrophages：CAMs）である．その存在は長年認知されてきたものの，CAMsはミクログリアと遺伝子プロファイルが非常に似ており，これまで両細胞種を正確に分けて解析した報告は少なかった．近年，CAMsに着目した研究も増加しつつあり，その理解もようやく進み始めた．本稿では，ミクログリアおよびCAMsに関して，その発生・維持メカニズムや細胞特性，またそれらを解析するための研究ツールについて，最新の知見を交えて概説する．</p>

DOI： 10.1254/fpj.22152

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CiNii Research

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Trends in Neurosciences  

Microglia play pivotal roles in controlling CNS functions in diverse physiological and pathological contexts, including neuropathic pain, a chronic pain condition caused by lesions or diseases of the somatosensory nervous system. In this review article, we summarize evidence primarily from basic research on the role of microglia in the development and remission of neuropathic pain. The identification of a subset of microglia that emerged after pain development and that was necessary for remission of neuropathic pain highlights the highly divergent and dynamic nature of microglia in the course of neuropathic pain. Understanding microglial diversity in terms of gene expression, physiological states, and functional roles could lead to new strategies that aid in the diagnosis and management of neuropathic pain, and that may not have been anticipated from the viewpoint of targeting all microglia uniformly.

DOI： 10.1016/j.tins.2023.05.001

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Genes to Cells  

Neuronal regeneration to replenish lost neurons after injury is critical for brain repair. Microglia, brain-resident macrophages that have the propensity to accumulate at the site of injury, can be a potential source for replenishing lost neurons through fate conversion into neurons, induced by forced expression of neuronal lineage-specific transcription factors. However, it has not been strictly demonstrated that microglia, rather than central nervous system-associated macrophages, such as meningeal macrophages, convert into neurons. Here, we show that NeuroD1-transduced microglia can be successfully converted into neurons in vitro using lineage-mapping strategies. We also found that a chemical cocktail treatment further promoted NeuroD1-induced microglia-to-neuron conversion. NeuroD1 with loss-of-function mutation, on the other hand, failed to induce the neuronal conversion. Our results indicate that microglia are indeed reprogrammed into neurons by NeuroD1 with neurogenic transcriptional activity.

DOI： 10.1111/gtc.13033

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担当区分：筆頭著者,　最終著者,　責任著者   出版者・発行元：Gan to kagaku ryoho. Cancer &amp; chemotherapy  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1523/JNEUROSCI.2226-22.2023

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担当区分：筆頭著者,　最終著者,　責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Journal of biochemistry  

The central nervous system (CNS) is a highly complex collection of neurons with a variety of stromal cells, such as glia cells, immune cells, vascular cells and fibroblasts. Microglia are a resident macrophage and a type of glial cells located in the parenchyma of the CNS and play a pivotal role in the maintenance of tissue homeostasis. They are early responders to the abnormality of the CNS, leading to the adaptation of their phenotypes by virtue of their plasticity, after which they give an impact on neuronal functions. Besides microglia, there are anatomically and phenotypically distinct macrophage populations at the border of the CNS, such as meninge, perivascular space and choroid plexus, where they show distinct morphology and gene expression profiles when compared with microglia. This review will summarize the recent advance in our knowledge regarding their heterogeneity, plasticity, ontogenetic relationship of these CNS-resident macrophage populations.

DOI： 10.1093/jb/mvac093

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記述言語：日本語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Cell Reports  

The relationships between tissue-resident microglia and early macrophages, especially their lineage segregation outside the yolk sac, have been recently explored, providing a model in which a conversion from macrophages seeds microglia during brain development. However, spatiotemporal evidence to support such microglial seeding in situ and to explain how it occurs has not been obtained. By cell tracking via slice culture, intravital imaging, and Flash tag-mediated or genetic labeling, we find that intraventricular CD206+ macrophages, which are abundantly observed along the inner surface of the mouse cerebral wall, frequently enter the pallium at embryonic day 12. Immunofluorescence of the tracked cells show that postinfiltrative macrophages in the pallium acquire microglial properties while losing the CD206+ macrophage phenotype. We also find that intraventricular macrophages are supplied transepithelially from the roof plate. This study demonstrates that the “roof plate→ventricle→pallium” route is an essential path for microglial colonization into the embryonic mouse brain.

DOI： 10.1016/j.celrep.2023.112092

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記述言語：英語  

DOI： 10.1101/2023.01.09.523268

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Neuron  

Microglial research has advanced considerably in recent decades yet has been constrained by a rolling series of dichotomies such as “resting versus activated” and “M1 versus M2.” This dualistic classification of good or bad microglia is inconsistent with the wide repertoire of microglial states and functions in development, plasticity, aging, and diseases that were elucidated in recent years. New designations continuously arising in an attempt to describe the different microglial states, notably defined using transcriptomics and proteomics, may easily lead to a misleading, although unintentional, coupling of categories and functions. To address these issues, we assembled a group of multidisciplinary experts to discuss our current understanding of microglial states as a dynamic concept and the importance of addressing microglial function. Here, we provide a conceptual framework and recommendations on the use of microglial nomenclature for researchers, reviewers, and editors, which will serve as the foundations for a future white paper.

DOI： 10.1016/j.neuron.2022.10.020

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担当区分：筆頭著者,　責任著者   記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1002/ctm2.1096

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.15252/embj.2020105123

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1038/s41593-020-0618-6

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1002/eji.201948342

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1038/s41593-019-0532-y

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.immuni.2019.05.009

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1126/sciadv.aav5086

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1002/glia.23570

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1038/s41467-018-06224-y

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1038/ncomms13102

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1038/srep32461

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.jphs.2015.08.002

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1097/aln.0000000000000190

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1007/s11302-014-9413-8

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.celrep.2012.02.014

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1038/emboj.2011.89

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1073/pnas.0810420106

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1002/glia.20641

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1002/glia.20591

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1111/j.1471-4159.2007.04796.x

担当ページ：Vol.37 No.17, 単一細胞解析により明らかになったミクログリアの時空間的多様性   記述言語：日本語   著書種別：学術書

記述言語：日本語   著書種別：学術書

記述言語：日本語   著書種別：学術書

記述言語：日本語  

CiNii Books

担当ページ：Vol 7, Issue 9   記述言語：英語   著書種別：学術書

DOI： https://doi.org/10.21769/BioProtoc.2252

その他リンク： https://bio-protocol.org/e2252

記述言語：日本語   著書種別：学術書

記述言語：英語   著書種別：学術書

記述言語：英語   著書種別：学術書

開催年月日： 2024年4月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

国名：日本国  

リポジトリ公開URL： https://hdl.handle.net/2324/7174513

開催年月日： 2024年4月

記述言語：英語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

国名：中華人民共和国  

開催年月日： 2024年4月

記述言語：英語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

国名：カナダ  

開催年月日： 2024年4月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：東京   国名：日本国  

開催年月日： 2024年4月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：東京   国名：日本国  

開催年月日： 2024年4月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

国名：日本国  

開催年月日： 2024年4月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：横浜   国名：日本国  

開催年月日： 2024年4月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：沖縄   国名：日本国  

開催年月日： 2023年5月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

国名：日本国  

開催年月日： 2023年5月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：横浜   国名：日本国  

開催年月日： 2022年9月

記述言語：英語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

国名：日本国  

開催年月日： 2022年7月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：淡路島   国名：日本国  

開催年月日： 2022年6月 - 2022年7月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

国名：日本国  

開催年月日： 2022年3月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

国名：日本国  

開催年月日： 2022年3月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：福岡国際会議場   国名：日本国  

開催年月日： 2022年1月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：オンライン   国名：日本国  

開催年月日： 2022年1月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：オンライン   国名：日本国  

開催年月日： 2022年1月

記述言語：英語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

国名：日本国  

開催年月日： 2020年9月

記述言語：英語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

国名：日本国  

開催年月日： 2019年12月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

国名：日本国  

開催年月日： 2024年4月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

国名：日本国  

開催年月日： 2024年4月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：オンライン   国名：日本国  

開催年月日： 2024年4月

記述言語：英語   会議種別：口頭発表（一般）  

国名：日本国  

開催年月日： 2024年4月

記述言語：英語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

国名：日本国  

開催年月日： 2024年4月

記述言語：英語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

国名：日本国  

開催年月日： 2024年4月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：長野   国名：日本国  

開催年月日： 2024年4月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：東京   国名：日本国  

開催年月日： 2023年5月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

国名：日本国  

開催年月日： 2023年5月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：オンライン   国名：日本国  

開催年月日： 2023年5月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（招待・特別）  

開催地：大阪   国名：日本国  

開催年月日： 2023年5月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：オンライン   国名：日本国  

開催年月日： 2023年5月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：北海道   国名：日本国  

開催年月日： 2023年5月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

国名：日本国  

開催年月日： 2022年7月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

国名：日本国  

開催年月日： 2022年6月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：名古屋市立大学   国名：日本国  

開催年月日： 2022年2月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：オンライン   国名：日本国  

開催年月日： 2012年7月

記述言語：日本語  

国名：日本国  

開催年月日： 2012年5月 - 2012年6月

記述言語：英語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

国名：日本国  

開催年月日： 2012年3月

記述言語：英語   会議種別：口頭発表（一般）  

国名：日本国  

開催年月日： 2011年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：岡崎   国名：日本国  

神経障害などに伴った中枢性疾患発症時、ミクログリアはATP受容体や細胞内シグナル分子を過剰発現させ、炎症性サイトカインなどの生理活性液性因子を過剰産生・放出するなど、劇的にfunctional phenotype shiftを遂げ、「過活動」状態へと移行する。こうした過活動ミクログリアは、神経障害性疼痛発症においても重要な役割を果たしていることは明らかになっているが、ミクログリアの過活動状態への移行を司る遺伝子発現メカニズムは未だ明らかになっていない。本研究で、我々はInterferon regulatory factor-8(IRF8)がミクログリアの過活動状態への移行に重要な役割を果たしていることを見出した。 末梢神経損傷後、脊髄内でミクログリア特異的にIRF8の顕著な発現増加が観察された。一方、培養ミクログリア細胞にIRF8を強制発現させたところ、P2X4受容体やP2Y12受容体の顕著な発現増加が観察されるなど、過活動状態ミクログリアに見られる特徴的変化を示した。しかし、DNA結合能力の消失した変異型IRF8を遺伝子導入した際には、こうした変化は見られなかった。また、IRF8欠損マウスにおいては、野生型マウスと比較して、末梢神経損傷後に観察されるミクログリア関連分子(P2X4受容体やP2Y12受容体など)の発現増加および疼痛症状が有意に抑制された。以上の結果から、末梢神経損傷後に脊髄ミクログリアで発現増加したIRF8は、ミクログリアの過活動状態への移行に関与し、神経障害性疼痛発症に重要な役割を果たしていると考えられる。

開催年月日： 2011年9月

記述言語：英語   会議種別：口頭発表（一般）  

国名：日本国  

開催年月日： 2011年9月

記述言語：英語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

国名：チェコ共和国  

開催年月日： 2011年6月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：岡崎   国名：日本国  

神経損傷などに伴う中枢性疾患発症時、ミクログリアは細胞機能を司る受容体や細胞内シグナル分子を過剰発現させ、炎症性サイトカインなどの生理活性液性因子を過剰産生・放出するなど、劇的にfunctional phenotype shiftを遂げ、「過活動」状態になる。こうしたミクログリアは、神経障害性疼痛発症においても重要な役割を果たしていることは明らかになっているが、ミクログリアを過活動状態へと移行させる遺伝子発現メカニズムは未だ明らかになっていない。今回、我々はInterferon regulatory factor-8(IRF8)がミクログリアの過活動状態への移行に重要な役割を果たしていることを見出した。 末梢神経損傷後、脊髄内でミクログリア特異的にIRF8の発現増加が観察された。一方、レンチウィルスベクターを用いて培養ミクログリア細胞にIRF8を強制発現させたところ、機能分子の発現増加など、過活動状態ミクログリアに見られる特徴的変化を示した。しかし、DNA結合能力の消失した変異体IRF8を遺伝子導入した際には、こうした変化は見られなかった。また、IRF8欠損マウスにおいては、野生型マウスと比較して、神経損傷後のミクログリア関連分子の発現増加および疼痛症状が有意に抑制された。以上の結果から、末梢神経損傷後に脊髄ミクログリアで発現増加したIRF8は、ミクログリアの過活動状態への移行に関与し、神経障害性疼痛発症に重要な役割を果たしていると考えられる。

開催年月日： 2011年3月

記述言語：英語  

国名：日本国  

開催年月日： 2011年2月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：福岡   国名：日本国  

開催年月日： 2010年10月

記述言語：英語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

国名：日本国  

開催年月日： 2010年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：神戸   国名：日本国  

Neuropathic pain occurs after several diseases accompanied by nerve damage, which is characterized by abnormal sensory perception such as tactile allodynia (hypersensitivity to innocuous mechanical stimuli). This debilitating pain condition arises as a consequence of excessive excitability of neurons in spinal dorsal horn, and the neuronal hyperexcitability involves signaling from activated spinal microglia that induce or enhance expression of various genes including proinflammatory cytokines. However, a key transcription factor regulating gene expression and neuropathic pain states is not identified. In the present study, we examined the role of interferon regulatory factor-8 (IRF-8), a member of IRF family transcription factor, in regulating tactile allodynia. We found that peripheral nerve injury (PNI) increased the expression of IRF-8 in spinal microglia in a cell type-specific manner. Furthermore, mice lacking IRF-8 (irf8-/-) exhibited a marked reduction in allodynia after PNI compared with wild-type mice without affecting normal pain sensitivity or responses to cold stimuli. In contrast, these mice showed a similar pain behavior in an inflammatory chronic pain model. Interestingly, irf8-/- mice failed to increase the expression of genes crucial for producing pain hypersensitivity in the spinal cord following PNI. Together, our present findings suggest that IRF-8 critically contributes to the pathogenesis of neuropathic pain but not of inflammatory pain.

開催年月日： 2010年5月 - 2010年6月

記述言語：英語   会議種別：口頭発表（一般）  

国名：スペイン  

開催年月日： 2010年3月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：大阪   国名：日本国  

Following peripheral nerve injury (PNI), spinal microglia become activated and are implicated in producing neuropathic pain. Activated microglia induce or enhance expression of various genes (such as proinflammatory cytokines), but a key transcriptional factor in spinal microglia that drives neuropathic pain is not identified. In the present study, we found that PNI increased the expression of interferon regulatory factor-8 (IRF-8), a transcription factor, in the spinal cord microglia. Furthermore, mice lacking IRF-8 exhibited a marked reduction in tactile allodynia (hypersensitivity to innocuous mechanical stimuli) after PNI compared to wild-type littermates without affecting basal pain sensitivity. Interestingly, these mice also failed to increase the expression of crucial factors for producing pain hypersensitivity in the spinal cord. Together, our present findings suggest that IRF-8 critically contributes to the pathogenesis of neuropathic pain after PNI.

開催年月日： 2009年7月

記述言語：英語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

国名：日本国  

開催年月日： 2009年3月

記述言語：英語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：横浜   国名：日本国  

After peripheral nerve injury, spinal microglia become activated form, which are critical for producing abnormal pain hypersensitivity, namely allodynia - a hallmark symptom of neuropathic pain. We have previously shown that in normal animals spinal microglia express interferon-γ (IFN-γ) receptors and that stimulating these receptors drive microglia to transform into activated ones and that mice lacking IFN-γ receptor exhibit impaired nerve injury-induced microglia activation and allodynia. However, the detailed mechanisms of IFN-γ-induced microglia activation remain unknown. In this study, we investigated the role of Lyn tyrosine kinase that is implicated in neuropathic pain. We found that intrathecal administration of IFN-γ upregulated the expression of Lyn in spinal microglia. In Lyn-deficient mice (lyn-/-), IFN-γ failed to activate microglia and to generate allodynic behavior. Furthermore, nerve injury-induced activation of microglia in the spinal dorsal horn was markedly suppressed in lyn-/- mice compared to wild-type mice. Together, our findings suggest that IFN-γ produces activation of microglia via Lyn kinase signaling, which in turn leads to allodynia after nerve injury.

開催年月日： 2008年11月

記述言語：英語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：ワシントン   国名：アメリカ合衆国  

Neuropathic pain is a result of peripheral nerve injury in diabetes or cancer. A hallmark of this pain is abnormal sensory perception of pain such as allodynia (hypersensitivity to light stimuli). Spinal microglia exhibiting activated form (proliferation, hypertrophy of their cell bodies) have a crucial role in producing allodynia after nerve injury. We have previously shown that a single intrathecal administration of interferon-γ (IFN-γ) to normal animals produces progressive allodynia and spinal microglia activation and that mice lacking IFN-γ receptor display impaired nerve injury-induced microglia activation and allodynia. However, the detailed mechanisms of IFN-γ-dependent microglia activation remain unknown. In the present study, we examined the role of Lyn tyrosine kinase, upregulated in the spinal cord and involved in generating neuropathic allodynia after nerve injury. We found that intrathecal administration of IFN-γ upregulated the expression of Lyn in spinal microglia. In wild-type (WT) mice, intrathecal IFN-γ injection produced an increase in the number of microglia in the dorsal horn and allodynic behavior. In contrast, these changes were markedly suppressed in Lyn-deficient mice (lyn-/-). Furthermore, nerve injury-induced proliferation of microglia in the ipsilateral dorsal horn in WT mice was also attenuated in lyn-/- mice. Together, our findings suggest that IFN-γ produces the activation of microglia via Lyn kinase signaling, which in turn leads to allodynia after peripheral nerve injury.

開催年月日： 2008年7月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：Fukuoka   国名：日本国  

癌や糖尿病などにより神経が損傷を受けることで、神経因性疼痛が発症する。この疼痛は、非侵害性刺激によって激烈な痛みを感じてしまうアロディニアが特徴的である。近年、我々は神経損傷後に脊髄内で活性化したミクログリアが神経因性疼痛発症に重要な役割を持つことを明らかにしてきた。しかし、これまでにミクログリア活性化の詳細なメカニズムは明らかになっていない。そこで本研究では、神経損傷後に脊髄内で発現増加することが報告されているインターフェロンγ（IFN-γ）に着目し、神経因性疼痛発症およびミクログリア活性化への関与について検討した。 IFN-γリコンビナントタンパク質を脊髄腔内投与することにより、強力かつ持続的なアロディニア症状を呈した。また、脊髄内でのIFN-γ受容体mRNA発現細胞はミクログリアのみであったことから、IFN-γ処置動物の脊髄におけるミクログリアを免疫染色法で観察した。その結果、ミクログリアは異常な活性化（増殖・細胞体の肥大化）を起こしていることが明らかになった。 続いて、IFN-γ受容体欠損マウスと用いて検討を行ったところ、野生型マウスに比べ、神経損傷後のアロディニア症状および損傷側脊髄後角でのミクログリア活性化に劇的な改善が観察された。 以上のことより、末梢神経損傷により脊髄内で発現増加するIFN-γは直接ミクログリアに作用し、その活性化を介して神経因性疼痛発症に重要な役割を持つことが明らかになった。

開催年月日： 2008年7月

記述言語：英語  

開催地：Fukuoka   国名：日本国  

Neuropathic pain is a result of peripheral nerve injury in diabetes or cancer. A hallmark of this pain is abnormal sensory perception of pain such as allodynia (hypersensitivity to light stimuli). We have previously shown that spinal microglia exhibiting activated form have a crucial role in producing allodynia after nerve injury. However, the mechanisms of microglia activation remain unknown. In the present study, we examined the role of interferon-γ (IFN-γ), reported to be upregulated in the spinal cord of animal models of neuropathic pain, in microglial activation and neuropathic allodynia. We found that intrathecal administration of IFN-γ produced long-lasting allodynia. The expression of IFN-γ receptor mRNA in the spinal cord of naïve rats was present only in microglia. In the dorsal horn of IFN-γ-treated rats, microglia dramatically changed their morphology into hypertrophy and also proliferated, both of which are prominent features of activated microglia. We next examined the role of IFN-γ in tactile allodynia and microglia activation after peripheral nerve injury using mice lacking IFN-γ receptor (ifngr-/-). We found that ifngr-/- mice exhibited a marked reduction in tactile allodynia after nerve injury compared with wild-type (WT) mice. Furthermore, in WT mice, nerve injury increased the number of microglial cells with hypertrophic morphology in the ipsilateral dorsal horn. In contrast, these changes were markedly suppressed in ifngr-/- mice. Together, our present findings suggest that the IFN-γ/IFN-γ receptor system has crucial roles in activating microglia and producing tactile allodynia after nerve injury.

開催年月日： 2008年6月 - 2008年7月

記述言語：英語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：コペンハーゲン   国名：デンマーク王国  

Neuropathic pain is a result of peripheral nerve injury in diabetes or cancer. A hallmark of this pain is abnormal sensory perception of pain such as allodynia (hypersensitivity to light stimuli). We have previously shown that spinal microglia exhibiting activated form have a crucial role in producing allodynia after nerve injury. However, the mechanisms of microglia activation remain unknown. In the present study, we examined the role of interferon-γ (IFN-γ), reported to be upregulated in the spinal cord of animal models of neuropathic pain, in microglial activation and neuropathic allodynia. We found that intrathecal administration of IFN-γ produced long-lasting allodynia. The expression of IFN-γ receptor mRNA in the spinal cord of naïve rats was present only in microglia. In the dorsal horn of IFN-γ-treated rats, microglia dramatically changed their morphology into hypertrophy and also proliferated, both of which are prominent features of activated microglia. We next examined the role of IFN-γ in tactile allodynia and microglia activation after peripheral nerve injury using mice lacking IFN-γ receptor (ifngr-/-). We found that a strong allodynia and microglia activation in spinal dorsal horn were markedly attenuated in ifngr-/- mice compared with wild-type (WT) mice. We also found that P2X4 receptor deficient mice failed to exhibit allodynic behavior as observed in WT mice after intrathecal IFN-γ administration. Together, our present findings suggest that the IFN-γ/IFN-γ receptor system has crucial roles in activating microglia, and producing tactile allodynia presumably via P2X4 receptor after nerve injury.

記述言語：日本語  

記述言語：英語  

記述言語：英語  

記述言語：英語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：英語  

記述言語：英語  

記述言語：英語  

担当区分：筆頭著者   記述言語：英語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.celrep.2020.01.010.

記述言語：英語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）  

DOI： 10.1038/s41583-019-0201-x

担当区分：筆頭著者,　最終著者,　責任著者   記述言語：日本語   出版者・発行元：(株)羊土社  

脳や脊髄を含む中枢神経系は,全身機能を統括する重要組織であることは疑いようもないが,そのきわめて高度な機能の獲得や維持において欠かすことのできないのが本稿で取りあげるミクログリアである.脳内マクロファージの一種であるミクログリアは,死細胞の除去や組織炎症の制御など典型的な免疫機能のみならず,ほぼすべての脳内生理現象にかかわると考えられている.本稿では,ミクログリアの細胞特性や機能,特に中枢神経系疾患における役割やその機能的多様性について最新の知見を交えながら概説する.(著者抄録)

担当区分：最終著者,　責任著者   記述言語：日本語   出版者・発行元：(株)ニュー・サイエンス社  

脳には,神経細胞の他にも免疫系の細胞であるミクログリアが存在し,脳の機能を支えている。成体脳におけるミクログリアの機能解明が進んできた一方,近年,胎生期や生後の脳においてもさまざまな役割を担うことが明らかになりつつある。ミクログリアは,ニューロンや他のグリア細胞とは起源が異なり,卵黄嚢から生じることが知られる。しかし,ミクログリアがいかにして脳に定着するかに関して,その詳細は不明である。最近筆者らは,マウスにおいて脳内のミクログリアは少なくとも二つの異なる定着ルートをたどる細胞集団からなることを見出した。胎生早期にミクログリアの性質を備えて脳に定着を開始する群に加えて,その後遅れて脳室から流入する群が存在することが分かった。本稿では,ミクログリアの脳定着プロセスの解明が性質・機能多様性の理解にどう役立つのかという点にフォーカスし,最新の研究を紹介しながら解説する。(著者抄録)

担当区分：筆頭著者,　最終著者,　責任著者   記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（商業誌、新聞、ウェブメディア）   出版者・発行元：(有)科学評論社  

アストロサイトやオリゴデンドロサイトとともにグリア細胞に分類されるミクログリアは、脳内主要免疫細胞としても知られる脳内マクロファージであり、最近では「神経シナプスの剪定」や「髄鞘形成の促進」といった"免疫"の域にとどまらない機能が数多く報告されている。今回、ミクログリアの発生維持メカニズムや細胞特性、細胞機能、中枢神経疾患への関与などについて、これまでの知見を以下の項目に分けて概説した。1)ミクログリアの発生と脳内定着・維持。2)ミクログリアと脳境界マクロファージ。3)ミクログリアのアルツハイマー病への関与。4)多発性硬化症への関与。5)腸内細菌叢によるミクログリア機能の制御。

担当区分：筆頭著者,　最終著者,　責任著者   記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本神経化学会  

担当区分：筆頭著者,　最終著者,　責任著者   記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（商業誌、新聞、ウェブメディア）   出版者・発行元：鳥居薬品(株)  

脳と脊髄で構成される中枢神経系が全身機能を司る重要組織であることは周知の事実であるが,その組織環境や機能を維持するために欠かすことのできない存在として知られるのが中枢神経系マクロファージである.中枢神経系マクロファージは,分布領域の違いから,実質内に存在するミクログリアと,髄膜や血管周囲スペースなどの境界領域に存在する脳境界マクロファージに大別される.ミクログリアは死細胞の除去やシナプス剪定などさまざまな機能を担うことが明らかになっている一方で,脳境界マクロファージの存在意義や細胞特性にはいまだ不明な点が多く,またミクログリアと脳境界マクロファージを正確に分けて解析した報告も少ない.そのようななか,近年の研究技術の進歩や研究ツールの開発に伴って,両細胞種の分離機能解析が可能になってきた.本稿では,ミクログリアと脳境界マクロファージの細胞特性や機能に関して,最新の知見を交えて概説する.(著者抄録)

担当区分：筆頭著者,　最終著者,　責任著者   記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）   出版者・発行元：(公社)日本薬理学会  

脳および脊髄を含む中枢神経系組織は,神経細胞やグリア細胞,血管系細胞や免疫細胞など多種多様な細胞によって構成され,それらの複雑かつダイナミックな相互作用によって高度な機能が維持されている.その中でも,中枢機能を正確に維持するために欠かすことのできない細胞が,著者らの研究対象である脳内マクロファージである.脳内マクロファージと聞いてまず思い浮かぶのが,脳内主要免疫細胞として知られるミクログリアではないかと思う.長年の研究から,ミクログリアの細胞特性や機能,他の免疫細胞との関係,中枢神経系疾患への関与などが明らかになってきている.一方,ミクログリアの傍らであまり目を向けられてこなかった第2の脳内マクロファージが存在する.それが,髄膜や血管周囲空間などの境界領域に存在する脳境界マクロファージ(CNS associated macrophages:CAMs)である.その存在は長年認知されてきたものの,CAMsはミクログリアと遺伝子プロファイルが非常に似ており,これまで両細胞種を正確に分けて解析した報告は少なかった.近年,CAMsに着目した研究も増加しつつあり,その理解もようやく進み始めた.本稿では,ミクログリアおよびCAMsに関して,その発生・維持メカニズムや細胞特性,またそれらを解析するための研究ツールについて,最新の知見を交えて概説する.(著者抄録)

記述言語：英語   出版者・発行元：(一社)日本炎症・再生医学会  

担当区分：筆頭著者,　最終著者,　責任著者   記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（商業誌、新聞、ウェブメディア）   出版者・発行元：(株)癌と化学療法社  

記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）  

担当区分：筆頭著者,　最終著者,　責任著者   記述言語：英語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）   出版者・発行元：(公社)日本生化学会  

担当区分：筆頭著者,　最終著者,　責任著者   記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（商業誌、新聞、ウェブメディア）   出版者・発行元：(株)先端医学社  

脳や脊髄を含む中枢神経系は,無数に張り巡らされた神経細胞を基本骨格とした複雑な構造体である.その間質領域は,免疫細胞やグリア細胞,血管系細胞など多様な細胞によって満たされているが,それらは単なる組織の支持細胞ではなく,複雑かつダイナミックな相互作用を介して中枢神経系の高度な機能発現に積極的に関与している.本稿では,中枢神経系の間質における主要免疫細胞として知られる脳内マクロファージのうち,とくにミクログリアの細胞特性や疾患発症への関与について,最新の知見を交えて概説する.(著者抄録)

担当区分：筆頭著者,　最終著者,　責任著者   記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（商業誌、新聞、ウェブメディア）   出版者・発行元：(株)アークメディア  

担当区分：筆頭著者,　最終著者,　責任著者   記述言語：英語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）  

担当区分：筆頭著者,　最終著者,　責任著者   記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（商業誌、新聞、ウェブメディア）   出版者・発行元：(株)羊土社  

中枢神経系を構成する主要免疫細胞として君臨するミクログリアの傍らで,あまり目を向けられてこなかった第2の脳内マクロファージが存在する.それが,脳境界マクロファージ(CNS associated macrophages, CAMs)である.その存在は数十年前から認知されていたにもかかわらず,これまでミクログリアとCAMsを正確に分けて解析した報告は少ない.しかし,近年の研究技術の進歩に伴って,CAMsに着目した研究も増加しつつあり,その理解も進み始めた.本稿では,これまで明らかになっているCAMsの細胞特性や機能に関して,特にミクログリアとの類似・相違点という観点から概説する.(著者抄録)

記述言語：英語   出版者・発行元：Nature  

In the version of this article initially published online, there was a copy– paste duplication of values in the source data for Figure 1b, Parenchyma: Cx3cr1-GFP+. The correct values have been restored in the HTML version of this article.

DOI： 10.1038/s41586-022-05361-1

Scopus

PubMed

担当区分：筆頭著者,　最終著者,　責任著者   記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（商業誌、新聞、ウェブメディア）   出版者・発行元：(有)科学評論社  

記述言語：英語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）   出版者・発行元：Nature Neuroscience  

In the version of this article initially published, Fig.3b,c, Fig. 5a–d, Extended Data Fig. 1 and Supplementary Fig. 8b contained errors. Fig. 3b and c showed incorrect immunohistochemistry quantifications. Fig. 5a contained a duplicate image for the TMEM119 control sample, and panels b and c showed incorrect immunohistochemistry quantifications. Fig. 5d contained an incorrect image for the t-SNE map of P2RY12; it was a duplicate of the map for HLA-DRA. Extended Data Fig. 1 contained incorrect images in panel a for Pat 7 (TMEM119), Pat 12 (TMEM119, CD74) and Pat 15 (CD68) and in panel b for Pat 3 (GFAP), Pat 12 (TMEM119 and P2YR12) and Pat 13 (TMEM119). Supplementary Fig. 8b contained an incorrect image for the CSF2 t-SNE panel. In addition, the legend for Fig. 5b as well as the description of Fig. 1b in Methods incorrectly said that the test used was a paired t-test; it should read ‘unpaired t-test’ in both places. In the Results section, the sentence “Normalization for the number of IBA1+ cells revealed lower expression of the bona fide microglial markers P2RY12 and TMEM119, and higher expression of HLA-DR (Fig. 5c)” should read “no change of expression” instead of “lower expression”. The errors have been corrected in the HTML and PDF versions of the article.

DOI： 10.1038/s41593-022-01089-3

Scopus

記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）  

DOI： DOI: 10.11481/topics107

記述言語：英語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）  

DOI： DOI: 10.1021/acschemneuro.5b00317

記述言語：英語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）  

記述言語：英語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）  

記述言語：英語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）