神経幹細胞の分化制御機構の解明
キーワード：神経幹細胞
2012.01～2017.03.
| 堅田 明子（かただ さやこ） | データ更新日：2023.11.28 |
主な研究テーマ
従事しているプロジェクト研究
神経幹細胞のニューロン産生能低下に呼応したDNAメチル化獲得領域の意義
2020.04～2023.03, 代表者：堅田 明子, 九州大学, 科研 基盤C.
2020.04～2023.03, 代表者：堅田 明子, 九州大学, 科研 基盤C.
脈絡叢変性機構の解明とその制御による脳炎症の防御
2020.02～2023.03, 代表者：堅田 明子, 九州大学, 内藤記念財団.
2020.02～2023.03, 代表者：堅田 明子, 九州大学, 内藤記念財団.
脈絡叢の性質変化と中枢神経系の加齢
2017.04～2019.03, 代表者：堅田明子, 九州大学.
2017.04～2019.03, 代表者：堅田明子, 九州大学.
加齢に伴う脈絡叢の性質変化による神経幹細胞の挙動変化と神経疾患発症機構の関連解析
2015.04～2017.03, 代表者：堅田 明子, 九州大学 医学研究院
成体においても、脳室下帯と海馬の歯状回には神経幹細胞（NSC）が存在し、生涯を通じて新しいニューロンが生み出される。これらは、匂いの識別や記憶・学習に関わるが、加齢により、新生ニューロンの数は減少し、老人性痴呆やアルツハイマー病など、神経疾患の発症とも関連する。NSCの増殖や分裂休止、ニューロン分化を制御する因子としては、これまでに骨形性因子やインスリン様成長因子、レチノイン酸等が報告されているが、我々はこれら生理活性物質（合成酵素）の多くがNSCと比較して、脈絡叢において高く発現することを見出した。脈絡叢は、脳脊髄液を産生するとともに、これら様々な液性因子を放出することで、NSCの重要な微小環境（ニッチ）を構成することが考えられる。そこで、NSCのニッチとして脳脊髄液に着目、加齢に伴う脈絡叢の性質変化がNSCの老化を制御する可能性を解析することで、NSCの老化現象の新規分子メカニズムの解明を目指す。.
2015.04～2017.03, 代表者：堅田 明子, 九州大学 医学研究院
成体においても、脳室下帯と海馬の歯状回には神経幹細胞（NSC）が存在し、生涯を通じて新しいニューロンが生み出される。これらは、匂いの識別や記憶・学習に関わるが、加齢により、新生ニューロンの数は減少し、老人性痴呆やアルツハイマー病など、神経疾患の発症とも関連する。NSCの増殖や分裂休止、ニューロン分化を制御する因子としては、これまでに骨形性因子やインスリン様成長因子、レチノイン酸等が報告されているが、我々はこれら生理活性物質（合成酵素）の多くがNSCと比較して、脈絡叢において高く発現することを見出した。脈絡叢は、脳脊髄液を産生するとともに、これら様々な液性因子を放出することで、NSCの重要な微小環境（ニッチ）を構成することが考えられる。そこで、NSCのニッチとして脳脊髄液に着目、加齢に伴う脈絡叢の性質変化がNSCの老化を制御する可能性を解析することで、NSCの老化現象の新規分子メカニズムの解明を目指す。.
神経幹細胞の発生段階依存的な分化能変換の分子機構解明
2014.04～2017.03, 代表者：堅田明子, 九州大学 医学研究院, 独立行政法人 日本学術振興会
若手研究（A）.
2014.04～2017.03, 代表者：堅田明子, 九州大学 医学研究院, 独立行政法人 日本学術振興会
若手研究（A）.
神経幹細胞の分化制御におけるJmjCヒストン脱メチル化酵素群の機能解析
2013.04～2015.03, 代表者：堅田明子, 九州大学 医学研究院, 独立行政法人 日本学術振興会
挑戦的萌芽研究.
2013.04～2015.03, 代表者：堅田明子, 九州大学 医学研究院, 独立行政法人 日本学術振興会
挑戦的萌芽研究.
大脳新皮質層形成における発生期酸素濃度の影響とその分子メカニズムの解明
2013.04～2015.03, 代表者：堅田明子, 九州大学 医学研究院, 独立行政法人 日本学術振興会
新学術領域研究（研究領域提案型）.
2013.04～2015.03, 代表者：堅田明子, 九州大学 医学研究院, 独立行政法人 日本学術振興会
新学術領域研究（研究領域提案型）.
研究業績
主要原著論文
主要総説, 論評, 解説, 書評, 報告書等
主要学会発表等
| 1. | ＠Sayako Katada, ♯Yusuke Sakaki, and ＠Kinichi Nakashima, miRNAs secreted from the choroid plexus modulates adult neurogenesis in the mouse hippocampus, Development and Plasticity of the Brain, 2022.10. |
| 2. | 堅田明子, 脈絡叢分泌性miRNAによる成体海馬ニューロン新生の調節, 繁殖生物学会, 2022.09. |
| 3. | ＠Sayako Katada, ♯Yusuke Sakaki, and ＠Kinichi Nakashima, miRNAs secreted from choroid plexus plays a critical role for the maintenance of neurogenesis in the aged brain, Neuro2022, 2022.06. |
| 4. | 堅田明子, 胎生期神経幹細胞はダイナミックにエピゲノム変換することで、発生時期に応じて適切な細胞へと分化する, 日本エピジェネティクス研究会年会, 2022.06, [URL]. |
| 5. | Sayako Katada, Molecular characterization of aging choroid plexus that regulates neural stem cell’s behavior and brain functions, 第43回日本分子生物学会年会, 2020.12, The choroid plexus (ChP), located in each brain ventricles, produces cerebrospinal fluid (CSF) and secretes various cytokines and growth factors into the CSF. Although several studies have reported that CSF serves as a niche for NSCs regulating neurogenesis, little is known about the aging changes. Since the ChP is sensitive to peripheral body signals, and gates immune cells to brain, disruption of ChP function and CSF composition are common to neurological disorders, such as multiple sclerosis, ischemia and Alzheimer`s disease. Despite these essential roles, remarkably little is known for the molecular mechanisms governing these functions of the ChP. Herein, we performed mRNA-seq analyses together with small RNA-seq of the ChP in the lateral ventricle using young (3-4 months) and aged (21-24 months) mice, and identified several sets of differentially expressed mRNA/miRNA. Global analysis of expressed genes in the lateral ventricle ChP cells revealed that the most overrepresented gene ontology terms in the aged mice are related to the inflammatory response. Indeed, single cell RNA-seq analysis clearly revealed that some population of aged ChP cells express higher level of chemokines such as Cxcl12/13 that linked to immune cell recruitment. In addition to the inflammatory response, several sets of ChP-expressed miRNA seemed to directly regulate NSCs proliferation. Taken together, our findings shed new light on the function of the ChP, and will facilitate future studies to design active and healthy brain barrier system.. |
| 6. | Sayako Katada, ＃Yusuke Sakaki, Rie Yamashita, Takuya Imamura and Kinichi Nakashima, Impact of structure and property changes of aging choroid plexus on neural stem cell regulation and brain functions, Keystone Symposia, 2020.02, Although neural stem cells (NSCs) produce new neurons even in adulthood, neurogenesis decreases in the brain with aging, and little is known about the underlying mechanisms. Several studies have reported that cerebrospinal fluid (CSF), which is primarily produced by the choroid plexus (ChP) in ventricles, serves as a niche for NSCs. ChP is a highly vascularized epithelial tissue constituting blood-CSF barrier and secretes various cytokines and growth factors into the CSF. We have recently performed mRNA-seq analyses together with small RNA-seq of the ChP in the lateral ventricle (LVChP) using young (3-4 months) and aged (21-24 months) mice, and identified several sets of differentially expressed mRNA/miRNA. Global analysis of expressed genes in the LVChP revealed that the most overrepresented gene ontology terms in the aged mice are related to the inflammatory response. Indeed, single cell RNA-seq analysis clearly revealed that some population of LVChP cells express higher level of chemokines such as Cxcl12/13 in aged mice. In addition to the inflammatory response, several sets of LVChP-expressed miRNA seemed to directly regulate NSCs proliferation. Taken together, our findings strongly suggest the potential of ChP in neural stem cells regulation and brain functions.. |
| 7. | Sayako Katada, Mizuki Honda, Jun Takouda, Katsuhide Igarashi, and Kinichi Nakashima, Developmental stage-dependent change of SMAD target genes defines the direction of neural stem cell differentiation induced by bone morphogenetic proteins, EMBO Conference Gene regulatory mechanisms in neural fate decision, 2017.09. |
| 8. | Sayako Katada, Implication of structure and functional changes of aging choroid plexus in neural stem cells regulation and brain functions, 2017.01. |
| 9. | Sayako Katada, 中枢神経系の発生・発達から老化までを制御する組織としての脈絡叢, 日本分子生物学会, 2015.12, [URL], 哺乳類の高次機能を支える脳組織は、発生過程において、神経幹細胞（NSC）がまず様々な種類のニューロンを産み出し、その後グリア細胞を順序だって産生、これらが定められた移動パターンを辿り、回路を形成することで構築される。ニューロンの多様性は、胚発生過程においてNSCが刻々と変化する時間、空間的な情報を感知し、分化運命を決定することにより成り立っている。成体脳においても側脳室周囲と海馬歯状回にはNSCが存在し、生涯を通じて新しいニューロンが生み出されている。これらは匂いの識別や学習・記憶に関わるが、加齢により新. |
| 10. | 堅田 明子, Impact of oxygen levels on fate switching of neural stem cell during corticogenesis, Neuro 2013, 2013.06, Oxygen (O2) is a substrate for energy production and deeply involved in the regulations of cellular metabolism. Although standard cell culture systems are exposed to the environmental O2 level of 21% (normoxia), actual O2 concentration in both developing and adult brains is 1-8% (hypoxia). Accumulating studies have revealed that O2 and its signal transduction pathways control cell proliferation, differentiation, and morphogenesis during the development of various tissues. The mammalian brain cortex comprises deep- and upper-layer neurons (layer V-VI and II-IV, respectively) and glial cells including astrocytes. All these cells are sequentially generated from common multipotent neural stem cells (NSCs) in this order during development. Therefore, NSCs at midgestation produce neither upper-layer neuron nor astrocyte, but mainly differentiate into deep-layer neurons. In addition, it is generally known that this NSC’s property change can be recapitulated in the embryonic stem (ES) cell culture systems. Recently, we have shown that the acquisition of astrogenic potential by NSCs is delayed in standard in vitro culture compared to those in vivo, while, in vitro culture under hypoxic condition can restore this impairment. Herein, we further analyze the impact of O2 levels during corticogenesis, i.e. deep- and upper-layer neuron production of NSCs. Mouse ES cells were cultured and induced to neural differentiation under normoxic or hypoxic condition, and the differentiation was evaluated by quantitative PCR and immunocytochemistry. We found that the expression of upper-layer specific neuronal genes in hypoxia culture appeared earlier than that in normoxia. Thus, it is conceivable that O2 levels contribute to appropriate scheduling of not only neuron-glia fate switching but also neuronal subtype specification throughout development.. |
| 11. | 堅田 明子, エピジェネティック修飾による時計遺伝子の発現制御機構, 第86回 日本生化学大会 , 2013.09, 脊椎動物における生物時計の発振では、bHLH/PAS型の転写因子であるCLOCKとBMAL1のヘテロ2量体が、時計遺伝子であるperiodやcryptochromeのプロモーター領域に結合することで転写が活性化される。これらの遺伝子産物であるPERおよびCRYは、CLOCK-BMAL1に直接作用し転写活性を抑制するため、自らの転写へのネガティブフィードバック機構が成立する。遺伝子の転写制御には、ヒストンタンパク質の修飾によるクロマチンリモデリングが密接に関与するが、近年、生物時計の発振においても、数多くの報告がされている。我々はまず、時計遺伝子プロモーター領域におけるヒストンH3K4のトリメチル化修飾に概日性のリズムがあること、またこのメチル化修飾のリズムが、ヒストンH3のアセチル化修飾と同調して生じることを発見した。さらに、ヒストンH3K4に特異的なメチル基転移酵素であるMLL1（mixed lineage leukemia 1）が、CLOCK-BMAL1と時間依存的に相互作用することを見出した。この時間依存的な相互作用により、 MLL1はCLOCK-BMAL1と伴に標的遺伝子のプロモーターへとリクルートされ、その領域でのヒストンH3K4のトリメチル化修飾を行う。この結果生じるクロマチン構造変化は、MLL1-pol II・CLOCK-BMAL1を含む転写関連因子群のプロモーターへの結合を安定化させ、標的遺伝子の転写活性を促進することを明らかにした。すなわち、MLL1はクロマチンリモデリングにより、時計発振に必須な転写因子がDNAに結合するための場の制御を行う。本講演では、堅調に概日性の周期を刻むため生物が獲得した、さまざまなエピジェネティック制御について紹介する。. |
学会活動
研究資金
科学研究費補助金の採択状況(文部科学省、日本学術振興会)
2020年度～2022年度, 基盤研究(C), 代表, 神経幹細胞のニューロン産生能低下に呼応したDNAメチル化獲得領域の意義.
2014年度～2016年度, 若手研究(A), 代表, 神経幹細胞の発生段階依存的な分化能変換の分子機構解明.
2013年度～2014年度, 新学術領域研究, 代表, 大脳新皮質層形成における発生期酸素濃度の影響とその分子メカニズムの解明.
2013年度～2014年度, 挑戦的萌芽研究, 代表, 神経幹細胞の分化制御におけるJmjCヒストン脱メチル化酵素群の機能解析.
競争的資金(受託研究を含む)の採択状況
2019年度～2021年度, 内藤記念女性研究者研究助成金, 代表, 脈絡叢変性機構の解明とその制御による脳炎症の防御.
2015年度～2016年度, 公益財団法人 興和生命科学振興財団 研究助成, 代表, 脳脊髄液が神経幹細胞の分化制御におよぼす影響の解析.
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