九州大学-研究者情報 [前原隆 (講師) 九州大学病院口腔顎顔面外科]

全身性強皮症の病因解明と新規治療法開発に向けて
キーワード：全身性強皮症
2017.01～2020.12.

IgG4関連疾患の病因解明と新規治療法開発に向けて
キーワード：IgG4関連疾患
2018.07～2022.07.

口腔扁平苔癬の病態形成におけるThサブセットの関与
キーワード：口腔扁平苔癬、Thサブセット
2016.04～2018.12.

日米共同研究 IgG4関連疾患の病因解明への新戦略
キーワード：日米共同研究、IgG4関連疾患
2018.04～2018.12.

IgG4関連疾患の病態解明に向けた免疫学的研究　ー異所性胚中心形成とTh細胞ー
キーワード：IgG4関連疾患、異所性胚中心、Th細胞
2014.04～2016.03.

口腔から健康長寿を支えるプロジェクト推進に向けた研究拠点構築プログラム「Perform further Tossue FAXS studies on T cell subsets and repertoire in IgG4-RD and other diseases including SS also examining mechanism of fibrosis, before and after Rituximab Therapy」
キーワード：Tissue FAXS、T細胞サブセット、IgG4関連疾患、シェーグレン症候群、リツキシマブ
2015.03～2016.03.

IgG4関連疾患の病態解明に向けたTh2型自然免疫応答の新戦略
キーワード：CD4+T細胞、B細胞、Th2、CD4+CTL、Tfh
2016.04～2018.03.

国際共同研究　IgG4関連疾患の病因解明と新規治療戦略 -特異なT・B細胞を標的として-
2018.07～2022.07, 代表者：前原　隆, 九州大学大学院　歯学研究院　口腔顎顔面病態学講座　顎顔面腫瘍制御学分野, 九州大学大学院　歯学研究院　口腔顎顔面病態学講座　顎顔面腫瘍制御学分野（日本）.

日本医療研究開発機構　難治性疾患実用化研究事業ステップ０　「IgG4関連疾患の新規バイオマーカーと治療ターゲット開発に関する研究」
2017.04～2020.03, 代表者：三森　経世, 京都大学大学院医学研究科臨床免疫学, 京都大学（日本）.

主要著書

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1.	前原隆、中村誠司, IgG4関連疾患の代替療法, Current Therapy, 2020.06, IgG4 関連疾患は、高IgG4 血症と罹患臓器へのIgG4 陽性形質細胞の著明な浸潤，特徴的な臓器線維化を呈する慢性炎症性疾患で，罹患臓器は多彩で全身性である．病態形成に関わる免疫担当細胞や，何を治療標的とするべきなのか未だ詳細は不明である．本疾患に対する治療にはステロイド薬が使用されるが、治療抵抗性や再燃する症例が問題となる．一方，本疾患が B 細胞系の疾患であることが明らかとなり，リツキシマブ治療が有効であることが報告されている．ここ数年で本疾患の病態解明に関する研究が進み，獲得免疫を主とした免疫異常が存在していることがわかった．その中でも特に細胞障害性T 細胞と活性化B 細胞が罹患臓器に浸潤していることが明らかになってきている．そこで本稿では，ステロイドやリツキシマブの代替療法として，現在本疾患で明らかになっている免疫細胞やその免疫関連分子を標的とした分子標的薬の可能性について考察したい．.
2.	前原隆、Hamid Mattoo、Shiv Pillai, 特集IgG4関連疾患：全身から肝胆膵の病態に迫る「T細胞 subsets と clonality 解析」, 肝胆膵, 73(4): 507 -512 2016, 2016.04.
3.	前原隆、森山雅文、中村誠司, ミクリッツ病／IgG4関連疾患の病態におけるIL-21の役割, リウマチ科, 第50巻、第4号、482-491頁, 2013.10.

主要原著論文

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1.	Risako Koga, Takashi Maehara, Ryuichi Aoyagi, Ryusuke Munemura, Yuka Murakami, Atsushi Doi, Michihito Kono, Hidetaka Yamamoto, Hiroaki Niiro, Tamotsu Kiyoshima, Mika Tanabe, Toshiaki Nakano, Yuta Matsukuma, Mitsuhiro Kawano, John H Stone, Shiv Pillai, Seiji Nakamura, Shintaro Kawano , Granzyme K- and amphiregulin-expressing cytotoxic T cells and activated extrafollicular B cells are potential drivers of IgG4-related disease , J Allergy Clin Immunol, 10.1016/j.jaci.2023.11.916, 2023.12.
2.	Ryuichi Aoyagi, Takashi Maehara, Risako Koga, Ryusuke Munemura, Tadashi Tomonaga, Yuka Murakami, Atsushi Doi, Hidetaka Yamamoto , Tamotsu Kiyoshima, Shintaro Kawano, Seiji Nakamura , Single-cell transcriptomics reveals granzyme K-expressing cytotoxic Tfh cells in tertiary lymphoid structures in IgG4-RD, J Allergy Clin Immunol, 10.1016/j.jaci.2023.08.019, 2023.08.
3.	Maehara T, Koga R, Nakamura S., Immune dysregulation in immunoglobulin G4-related disease., Jpn Dent Sci Rev., 2023.06.
4.	Ryusuke Munemura, TAKASHI MAEHARA, Yuka Murakami, Risako Koga, Ryuichi Aoyagi, Naoki Kaneko, Atsushi Doi, Cory A. Perugino, Emanuel Della-Torre, Takako Saeki, Yasuharu Sato, Hidetaka Yamamoto, Tamotsu Kiyoshima, John H. Stone, Shiv Pillai, Seiji Nakamura., Distinct disease-specific Tfh cell populations in two different fibrotic diseases: IgG4- related disease and Kimura’s disease, The Journal of Allergy and Clinical Immunology, doi: 10.1016/j.jaci.2022.03.034., 2022.04, Background: How T follicular (Tfh) cells contribute to many different B-cell class-switching events during T-cell–dependent immune responses has been unclear. Diseases with polarized isotype switching offer a unique opportunity for the exploration of Tfh subsets. Secondary and tertiary lymphoid organs in patients with elevated tissue expression levels of IgE (Kimura disease, KD) and those of IgG4 (IgG4-related disease, IgG4-RD) can provide important insights regarding cytokine expression by Tfh cells. Objective: We sought to identify disease-specific Tfh cell subsets in secondary and tertiary lymphoid organs expressing IL-10 or IL-13 and thus identify different cellular drivers of class switching in 2 distinct types of fibrotic disorders: allergic fibrosis (driven by type 2 immune cells) and inflammatory fibrosis (driven by cytotoxic T lymphocytes). Methods: Single-cell RNA sequencing, in situ sequencing, and multicolor immunofluorescence analysis were used to investigate B cells, Tfh cells, and infiltrating type 2 cells in lesion tissues from patients with KD or IgG4-RD. Results: Infiltrating Tfh cells in tertiary lymphoid organs from IgG4-RD were divided into 6 main clusters. We encountered abundant infiltrating IL-10–expressing LAG31 Tfh cells in patients with IgG4-RD. Furthermore, we found that infiltrating AICDA1CD191 B cells expressing IL-4, IL-10, and IL-21 receptors correlated with IgG4 expression. In contrast, we found that infiltrating IL-13–expressing Tfh cells were abundant in affected tissues from patients with KD. Moreover, we observed few infiltrating IL-13–expressing Tfh cells in tissues from patients with IgG4-RD, despite high serum levels of IgE (but low IgE in the disease lesions). Cytotoxic T cells were abundant in IgG4-RD; in contrast, type 2 immune cells were abundant in KD. Conclusions: Our analysis revealed a novel subset of IL-101LAG31 Tfh cells infiltrating the affected organs of IgG4-RD patients. In contrast, IL-131 Tfh cells and type 2 immune cells infiltrated those of KD patients. (J Allergy Clin Immunol 2022;150:440-55.).
5.	Cory A. Perugino, Naoki Kaneko, Takashi Maehara, Hamid Mattoo, Jesper Kers, Hugues Allard-Chamard, Vinay S. Mahajan, Hang Liu, Emanuel Della-Torre, Samuel JH. Murphy, Musie Ghebremichael, Zachary S. Wallace, Geetha Mylvaganam, Yesim Tuncay, Lloyd Liang, Sydney B. Montesi, Akira Tinju, Keita Mochizuki, Ryusuke Munemura, Mizuki Sakamoto, Masafumi Moriyama, Seiji Nakamura, Nir Yosef,John H. Stone, Shiv Pillai, CD4+ and CD8+ cytotoxic T lymphocytes may induce mesenchymal cell apoptosis in IgG4-related disease, J Allergy Clin Immunol, 2020.05.
6.	Takashi Maehara, Naoki Kaneko, Cory A. Perugino, Hamid Mattoo, Jesper Kers, Hugues Allard-Chamard, Vinay S. Mahajan, Hang Liu, Samuel J.H. Murphy, Musie Ghebremichael, David Fox, Aimee S. Payne, Robert Lafyatis, John H. Stone, Dinesh Khanna, Shiv Pillai, Cytotoxic CD4⁺ T lymphocytes may induce endothelial cell apoptosis in systemic sclerosis, Journal of Clinical Investigation, 10.1172/JCI131700, 130, 5, 2451-2464, 2020.05, [URL], Systemic sclerosis (SSc) is an autoimmune fibrotic disease whose pathogenesis is poorly understood and lacks effective therapies. We undertook quantitative analyses of T cell infiltrates in the skin of 35 untreated patients with early diffuse SSc and here show that CD4⁺ cytotoxic T cells and CD8+ T cells contribute prominently to these infiltrates. We also observed an accumulation of apoptotic cells in SSc tissues, suggesting that recurring cell death may contribute to tissue damage and remodeling in this fibrotic disease. HLA-DR-expressing endothelial cells were frequent targets of apoptosis in SSc, consistent with the prominent vasculopathy seen in patients with this disease. A circulating effector population of cytotoxic CD4+ T cells, which exhibited signatures of enhanced metabolic activity, was clonally expanded in patients with systemic sclerosis. These data suggest that cytotoxic T cells may induce the apoptotic death of endothelial and other cells in systemic sclerosis. Cell loss driven by immune cells may be followed by overly exuberant tissue repair processes that lead to fibrosis and tissue dysfunction..
7.	Takashi Maehara, Masafumi Moriyama, Seiji Nakamura, A novel disease entity IgG4-related disease, including so-called Mikulicz's disease and Kuttner's tumor, KAOMS, 2020.01.
8.	Claudia Minici, Elena Rigamonti, Marco Lanzillotta, Antonella Monno, Lucrezia Rovati, Takashi Maehara, Naoki Kaneko, Vikram Deshpande, Maria Pia Protti, Lucia De Monte, Cristina Scielzo, Stefano Crippa, Paolo Giorgio Arcidiacono, Erica Dugnani, Lorenzo Piemonti, Massimo Falconi, Shiv Pillai, Angelo A. Manfredi, Emanuel Della-Torre, B lymphocytes contribute to stromal reaction in pancreatic ductal adenocarcinoma, OncoImmunology, 10.1080/2162402X.2020.1794359, 9, 1, 2020.01, [URL], Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is characterized by a prominent stromal reaction that has been variably implicated in both tumor growth and tumor suppression. B-lymphocytes have been recently implicated in PDAC progression but their contribution to the characteristic stromal desmoplasia has never been assessed before. In the present work, we aimed to verify whether B-lymphocytes contribute to stromal cell activation in PDAC. CD19⁺ B-lymphocytes purified from peripheral blood of patients with PDAC were cultivated in the presence of human pancreatic fibroblasts and cancer-associated fibroblasts. Released pro-fibrotic soluble factors and collagen production were assessed by ELISA and Luminex assays. Quantitative RT-PCR was used to assess fibroblast activation in the presence of B cells. The expression of selected pro-fibrotic and inflammatory molecules was confirmed on PDAC tissue sections by multi-color immunofluorescence studies. We herein demonstrate that B-cells from PDAC patients (i) produce the pro-fibrotic molecule PDGF-B and stimulate collagen production by fibroblasts; (ii) express enzymes implicated in extracellular matrix remodeling including LOXL2; and (iii) produce the chemotactic factors CCL-4, CCL-5, and CCL-11. In addition we demonstrate that circulating plasmablasts are expanded in the peripheral blood of patients with PDAC, stimulate collagen production by fibroblasts, and infiltrate pancreatic lesions. Our results indicate that PDAC is characterized by perturbations of the B-cell compartment with expansion of B-lymphocyte subsets that directly contribute to the stromal reaction observed at disease site. These findings provide an additional rationale for modulating B-cell activity in patients with pancreatic cancer..
9.	Takashi Maehara, Naoki Kaneko, Cory A Perugino, Hamid Matteo, Jesper Kers, Hugues Allard-Chamard, Vinay S Mahajan, Hang Liu, Samuel JH Murphy, Musie Ghebremichael, David Fox, Rovert Lafyatis, John H. Stone, Dinesh Khanna, Shiv Pillai., Cytotoxic CD4+T lymphocytes may induce endothelial cell apoptosis in systemic sclerosis, Journal of Clinical Investigation, 2019.12.
10.	Takashi Maehara, Ryusuke Minemura, Mayumi Shimizu, Noriko Kakizoe, Naoki Kaneko, Moriyama Masafumi, Yuka Murakami, Tamotsu Kiyoshima, Shintaro Kawano, Seiji Nakamura., Tissue-infiltrating immune cells contribute to understanding the pathogenesis of Kimura's Disease: a case report, Medicine, 2019.11.
11.	Della-Torre E, Rigamonti E, Perugino C, Sain SB, Sun N, Kaneko N, Maehara T, Rovati L, Ponzoni M, Milani R, Lanzillotta M, Mahajan V, Mattoo H, Molineris I, Deshpande V, Stone JH, Falconi M, Manfredi AA, Pillai S., B lymphocytes directly contribute to tissue fibrosis in IgG4-Related Disease., J Allergy Clin Immunol, 10.1016/j.jaci.2019.07.004, 2019.07.
12.	Takashi Maehara, Yuka Murakami, Shintaro Kawano, Yurie Mikami, Tamotsu Kiyoshima, Toru Chikui, Noriko Kakizoe, Ryusuke Munemura, Seiji Nakamura, Osteoid osteoma of mandibular bone: Case report and review of the literature, Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology, 2019.04.
13.	Takashi Maehara, Shiv Pillai, John H Stone, and Seiji Nakamura, Clinical Features and Mechanistic Insights Regarding IgG4-Related Dacryoadenitis and Sialoadenitis: a review, International Journal of Oral & Maxillofacial Surgery , 2018.11.
14.	Julia Roider1, TAKASHI MAEHARA2, Abgail Ngoepe3, Duran Ramsuran3, Maximilian Münchhoff4, Emily Adland5, Toby Aicher6, Samuel Kazer6, Pieter Jooste7, Farina Karim3, Warren Kuhn8, Alex Shalek6, Thumbi Ndung'u3, Lynn Morris9, Penny Moore9, Shiv Pillai2, Henrik Kloverpris3, Philip Goulder5* and Alasdair Leslie, High-frequency, functional HIV-specific T-follicular helper and regulatory cells are present within germinal centers in children but not adults., Frontiers in Immunology, 2018.08.
15.	Maehara T, Moriyama M, Nakamura S., Pathogenesis of IgG4-related disease: a critical review., Odontology, doi: 10.1007/s10266-018-0377-y., 2018.07.
16.	Maehara T, Mattoo H, Mahajan V, Murphy S, Yuen G, Ishiguro N, Ohta M, Moriyama M, Saeki T, Yamamoto H, Yamauchi M, Daccache J, Kiyoshima T, Nakamura S, Stone JH, Pillai S., The expansion in lymphoid organs of IL-4+BATF+T follicular helper cells is linked to IgG4 class switching in vivo., Life Science Alliance., 10.26508/lsa.201800050, 2018.04.
17.	Perugino CA, Matto H, Mahajan VS, Maehara T, Wallace ZS, Pillai S, Stone JH., IgG4-related disease: Insights into human immunology and targeted therapies., Arthritis Rheumatol. 2017 Sep;69(9):1722-1732., 2017.09.
18.	Maehara Takashi., IgG4-related disease –Mechanistic insights from both clinical and immunologic understanding of this condition., The Japan Society for Clinical Immunology. 2017;40(3):206-212., 2017.05.
19.	Maehara T, Mattoo H, Ohta M, Mahajan V, Moriyama M, Yamauchi M, Drijvers S, Nakamura S, Stone JH, Pillai S., Lesional CD4+IFN-gamma+ cytotoxic T lymphocytes in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis., Ann. Rheum. Dis. 2017 Feb;76(2):377-385., 2017.02.
20.	Matoo H, Mahajan V, Maehara T, Deshpande V, Della-Torre E, Wallace ZS, Kulikova M, Drijvers S, Daccache J, Carruthers MN, Castelino FV, Stone JR, Stone JH, Pillai S., Clonal expansion of CD4+ cytotoxic T lymphocytes in patients with IgG4-related disease., J Allergy Clin Immunol. 2016 Sep;138(3):825-38., 2016.09.
21.	Maehara T, Moriyama M, Nakashima H, Miyake K, Hayashida JN, Tanaka A, Shinozaki S, Kubo Y, Nakamura S., Interleukin-21 contributes to germinal centre formation and immunoglobulin G4 production in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis, so-called Mikulicz’s disease., Ann. Rheum. Dis. 2012 Dec;71(12):2011-19., 2012.12.
22.	Takashi Maehara, Masafumi Moriyama, Hitoshi Nakashima, Katsuhisa Miyake, Jun Nosuke Hayashida, Akihiko Tanaka, Shouichi Shinozaki, Yoshiaki Kubo, Seiji Nakamura, Interleukin-21 contributes to germinal centre formation and immunoglobulin G4 production in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis, so-called Mikulicz's disease, Annals of the Rheumatic Diseases, 10.1136/annrheumdis-2012-201477, 71, 12, 2011-2019, 2012.12, [URL], Objectives: Interleukin (IL)-21 is mainly produced by CD4 T helper (Th) cells including Th2, Th17 and follicular helper T (Tfh) cells. Recent studies have reported that IL-21 is involved in the formation of germinal centres (GCs) and class switching of IgG4. It has been suggested that IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis (IgG4-DS), so-called Mikulicz's disease (MD), is distinct from Sjögren's syndrome (SS) and shows a high frequency of GC formation in salivary glands. In this study the expression of IL-21 in IgG4-DS and SS patients was examined. Methods: Twelve patients with IgG4-DS, 15 with SS and 15 healthy subjects were screened for (1) ectopic GC formation in formalin-fixed labial salivary gland (LSG) biopsy samples; (2) expression of IL-21, Th2-, Th17- and Tfh-related molecules (cytokines, chemokine receptors and transcription factors) in LSGs; (3) relationship between IgG4/IgG ratio and mRNA expression of IL-21 in LSGs. Results: mRNA expression of IL-21 and Bcl-6 in LSGs from patients with IgG4-DS was significantly higher than in patients with SS and controls. IL-21 and CXCR5 were detected by immunohistochemistry in or around GC in patients with SS and those with IgG4-DS. IL-21 was detected in infiltrating lymphocytes outside GC only in patients with IgG4-DS. Expression of IL-21 was consistent with that of Th2-related molecules while IL-17 was rarely seen in IgG4-DS. Furthermore, the expression of IL-21 in LSGs was correlated with the number of GC formations and the IgG4/IgG ratio in patients with IgG4-DS. Conclusions: These results suggest that overexpression of IL-21 by Th2 cells might play a key role in GC formation and IgG4 production in IgG4-DS..
23.	Maehara T, Moriyama M, Hayashida JN, Tanaka A, Shinozaki S, Kubo Y, Matsumura K, Nakamura S., Selective localization of T helper subsets in labial salivary glands from primary Sjogren’s syndrome patietns., Clin Exp Immunol. 2012 Aug;169(2):89-99., 2012.08.

主要総説, 論評, 解説, 書評, 報告書等

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1.	前原隆、宗村龍祐、村上祐香, 新規疾患概念；IgG4関連疾患の免疫学的特徴から病態解明へのアプローチ, アレルギーの臨床, 2020.09.
2.	前原隆、中村誠司, IgG4関連疾患の代替療法, カレントテラピー, 2020.07.
3.	前原隆、Hamid Mattoo、Shiv Pillai, T細胞 subsets と　clonality 解析, 肝胆膵, 2016.04.
4.	前原隆, IgG4関連疾患－臨床研究と基礎研究のコラボレートから病態解明へのアプローチ－ IgG4-related disease –Mechanistic insights from both clinical and immunologic understanding of this condition–, 日本臨床免疫学会会誌, 2017.06, [URL], IgG4関連疾患は，高IgG4血症と罹患臓器へのIgG4陽性形質細胞の著明な浸潤，特徴的な花筵用線維化ならびに閉塞性静脈炎を呈する慢性炎症性疾患である．現在その治療にはステロイドが第一選択薬で有効である反面，再燃しやすいことも広く知られている．そして再燃例などの重症例にはリツキシマブなどの生物学的製剤の有効性が立証されている．IgG4関連疾患に関する重要なMechanistic-insightsの多くが，リツキシマブ治療により寛解した臨床研究の経験から得られている．欧米では既にこれらの治療による多くの知見があり，最先端の科学技術による基礎研究とのコラボレートによる研究成果が報告されている．実際に，米国のRagon Institute of MGH, MIT, and HarvardとMassachusetts General Hospital（MGH）との共同研究により，最近になってIgG4関連疾患患者の病態形成における5つの重要な知見が報告されている．1）IgG4⁺形質芽細胞とCD4⁺細胞障害性T細胞（CD4⁺cytotoxic T lymphocyte: CD4⁺CTLs）がクローナルに増殖．2）罹患臓器にCD4⁺CTLsが多数浸潤．3）組織のCD4⁺CTLsは細胞障害性・炎症性サイトカインを産生．4）リツキシマブ治療によるCD4⁺CTLs細胞数の減少は臨床的寛解と相関．5）IL-4⁺濾胞性ヘルパーT細胞（T follicular helper T: T_FH）が濾胞外に多数浸潤し，IgG4へのクラススイッチに関与．これらの事実より活性化した形質芽細胞，CD4⁺CTLs, T_FH細胞のクロストークがIgG4関連疾患の特異な病態を形成しているものと推察される． IgG4-related disease (IgG4-RD) is a chronic inflammatory disease characterized by tumescent lesions with characteristic storiform fibrosis, obliterative phlebitis and a marked lymphoplasmacytic infiltrate that includes a large number of IgG4 positive plasma cells. It's widely accepted that rituximab-mediated B cell depletion therapy is effective for this disease. Important mechanistic insights correlated with the pathogenesis of IgG4-RD have been gradually disclosed from studies of patients treated by B cell depletion. 1) IgG4-RD patients have the large clonal expansion of activated plasmablasts and CD4⁺CTLs, so this disease might be antigen-driven. 2) CD4⁺CTLs are the dominant population in affected tissues, on the other hands direct examination of T_H1 and T_H2 cells in tissues reveal that these subsets are sparse. 3) CD4⁺CTLs into affected lesions secret cytotoxic, inflammatory, and pro-fibrotic cytokines, indicating reactivation by antigen in tissue sites. 4) The decline in CD4⁺CTLs number by B cell depletion is associated with clinical remission of IgG4-RD patients. 5) CD4⁺CXCR5⁺T_FH cells that express IL-4 are located outside germinal centers and specialized T_FH cells that expanded dramatically in conditions with polarized class switching to IgG4. These results suggested that the disease pathogenesis might be based on orchestrating of activated plasmablasts, CD4⁺CTLs, and T_FH cells. .
5.	前原隆、森山雅文、中村誠司, ミクリッツ病/IgG4関連疾患の病態における IL-21の役割, 科学評論社, 2013.10.

主要学会発表等

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1.	前原隆、村川泰裕, IgG4関連疾患における疾患特異的なリンパ球サブセットのエンハンサーRNA解析, 理研-九大科学技術ハブ共同研究プログラム, 2020.01.
2.	Takashi Maehara, ○ Perugino Cory, Naoki Kaneko, ... , John Stone, Shiv Pillai, Clonally Expanded CD4+ Cytotoxic T Cells, Endothelial Cell Apoptosis and the Pathogenesis of Early Systemic Sclerosis, American College of Rheumatology (2019 ACR/ARP annual meeting), 2019.11.
3.	Perugino Cory, Naoki Kaneko, Takashi Maehara, ... , John Stone, Shiv Pillai, CD8+ Cytotoxic T Lymphocytes Are Clonally-expanded in IgG4-related Disease and Home to Affected Tissues, American College of Rheumatology (2019 ACR/ARP annual meeting), 2019.11.
4.	Perugino Cory, Naoki Kaneko, Takashi Maehara, Hamid Mattoo, ... John Stone, Shiv Pillai., Clonal Expansion of a Specific Subset of Cytotoxic CD4+T Cells and Tissue Apoptosis in Patients with IgG4-related Disease, American College of Rheumatology (2019 ACR/ARP annual meeting), 2019.11.
5.	Takashi Maehara, Seiji Nakamura, A novel disease entity, IgG4-related disease: Immunological insights into the pathogenesis, The 9th Japan-Thailand-Korea Joint Symposium, 2019.11, [URL].
6.	前原隆, IgG4関連疾患の病態と治療へ向けて, 第28回　日本シェーグレン症候群学会, 2019.09.
7.	前原隆、PERUGINO Cory、金子直樹、MATTOO Hamid、宗村龍祐、山元英崇、PILLAI Shiv、中村誠司, 次世代シークエンサー解析が紐解く，全身性強皮症の病態における Clonal に増殖した CD4+T 細胞 -国際共同研究-, 第73回NPO 法人日本口腔科学会学術集会, 2019.04.
8.	前原隆, 根治的頸部郭清術変法, 第５回九州地区口腔顎顔面手術手技研究会, 2019.03.
9.	Takashi Maehara, A Novel diseases discovered and established in 21st Century: IgG4-related disease - Mechanistic insights from both clinical and immunologic understanding of this condition -, Kyudai Oral Bioscience & OBT Research Center Joint International Symposium 2019, 2019.03.
10.	前原隆, Clonalに増殖したCD4+CTLとTfh細胞はIgG4関連疾患の病態形成に関与する, 第46回　日本臨床免疫学会総会, 2018.11.
11.	前原隆、MATTOO Hamid、森山雅文、柿添乃理子、坂本瑞樹、佐伯敬子、山元英崇、STONE John、PILLAI Shiv、中村誠司, Clonalに増殖したCD4+CTLとTfh細胞はIgG4関連疾患の病態形成に関与する, 第63回日本口腔外科学会・総会, 2018.11.
12.	前原隆、Mattoo Hamid、Emanuel Della Torre、森山雅文、佐伯敬子、山元英崇、Stone John、Pillai Shiv、中村誠司, IgG4関連疾患の病態 –免疫学的アプローチ-, 日本シェーグレン症候群学会, 2018.09.
13.	Maehara Takashi, Human BATF+IL-4+ T follicular helper cells are linked to polarized IgG4 switching event and accumulate primarily outside germinal centers in IgG4-related disease , International symposium on IgG4-RD & Fibrosis, 2017.02.
14.	Takashi Maehara and Shiv Pillai, Human BATF+ IL-4+ T follicular helper cells are linked to a polarized IgG4 switching event and accumulate primarily IgG4-related disease lesions., Kyushu-University Oral Bio Science, 2017.02.
15.	前原隆, IgG4関連疾患の up to date -臨床研究と基礎研究のコラボレートから病態解明へのアプローチ-, 5th Salivary gland seminer, 2018.09.
16.	TAKASHI Maehara1, HAMID Mattoo2, NORIKO Ishiguro1, MASAFUMI Moriyama1, SEIJI Nakamura1, SHIV Pillai2. 1. Section of Oral and Maxillofacial Oncology, Division of Maxillofacial Diagnostic and Surgical Sciences, Faculty of Dental Science Kyushu University, Fukuoka, Japan 2. Ragon Institute of MGH, MIT, and Harvard, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA, The expansion in lymphoid organs of IL-4+BATF+TFH cells is linked to IgG4 class switching in vivo, IADR, 2018.07.
17.	前原隆1、Hamid Mattoo2、Vinay S Mahajan2、Emanuel Della Torre4、森山雅文1、太田美穂1、柿添乃理子1、坂本瑞樹1、山元英崇5、佐伯敬子6、佐藤康晴7、山本元久8、新納宏昭9、John Stone3、Shiv Pillai2、中村誠司1. 1 九州大学大学院歯学研究院　口腔顎顔面病態学講座　顎顔面腫瘍制御学 2 Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard 3 Massachusetts General Hospital 4 San Raffaele Scientific Institute 5 九州大学大学院　医学研究院　形態機能病理学 6 長岡赤十字病院　腎臓・膠原病内科 7 岡山大学医学部保険学科・大学院保険学研究科 8 札幌医科大学　医学部　免疫・リウマチ内科学 9 九州大学大学院医学研究院　医学教育学 , IgG4関連疾患の国際共同研究成果 - 基礎研究と臨床研究のコラボレート -, 第17回九州シェーグレン研究会, 2018.05.
18.	Maehara Takashi, Interleukin-21 contribute to germinal centers formation and IgG4 production in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis,so called Mikulicz’s disease., 10th Asian Congress on Oral and Maxillofacial Surgery., 2012.11.
19.	Maehara Takashi, Localization of Th subsets in salivary glands of Sjögren’s syndrome., 11th International Symposium on Sjogren's Syndrome., 2011.10.
20.	Maehara Takashi, Localization of Th subsets in salivary glands of Sjögren’s syndrome. , The 59th Annual Meeting of Japanese Association for Dental Research., 2011.10.
21.	Maehara Takashi, Localization of Th subsets in lesions of Sjögren’s syndrome., International Association for Dental Research., 2011.03.
22.	Maehara Takashi, Localization of Th subsets in lesions of Sjögren’s syndrome., International Association for Dental Research., 2010.07.
23.	前原隆, ミクリッツ病の病態形成および IgG4 産生における IL-21 の関与., 第 21 回日本シェーグレン症候群学会, 2012.09.
24.	前原隆, ミクリッツ病/IgG4 関連疾患の胚中心過形成における IL-21 の関与., 第 57 回（社）日本口腔外科学会総会・学術大会, 2012.10.
25.	前原隆, シェーグレン症候群の病変局所における Th サブセットの局在に関する検討, 第 56 回（社）日本口腔外科学会総会・学術大会, 2011.10.
26.	前原隆, シェーグレン症候群の病変局所におけるThサブセットの局在に関する検討, 第19回日本シェーグレン症候群学会, 2010.09.
27.	前原隆, シェーグレン症候群の病変局所におけるThサブセットの局在, 第64回日本口腔科学会総会, 2010.06.

その他の優れた研究業績

2024.02, IgG4-RDの罹患臓器に浸潤する全T細胞と全B細胞をシングルセル遺伝子発現解析とTCR/BCRレパトア解析により、IgG4-RDに特異に浸潤する細胞群として、IL10+LAG3+Tfh細胞、GZMK+GZMA+CTL、Doubule negative B（DN2、DN3）、MKI67+B細胞群を同定した。

(1) J Allergy Clin Immunol. 2023 Dec 11:S0091-6749(23)02412-0.
(2) J Allergy Clin Immunol. 2023 Aug 29:S0091-6749(23)01072-2.
(3) J Allergy Clin Immunol. 2022 Aug;150(2):440-455.e17.
.

2020.05, 2015年3月より、ハーバード大学 Ragon Instituteへ留学し、ミシガン大学と共同研究を開始した。その結果、全身性強皮症の罹患臓器においてCD4+CTLとCD8+CTLが増加し、血管内皮細胞のアポトーシスと線維化に関与していることを明らかとした。この研究成果は、(1) J Clin Invest に掲載さらに、2020年3月に Nature レビュー誌で (2) Research Highlight として紹介された。

(1) J Clin Invest. 2020 May 1;130(5):2451-2464.
(2) Nat Rev Rheumatol. 2020 May;16(5):253-254. doi: 10.1038/s41584-020-0404-6..

2018.04, 2015年3月より、ハーバード大学 Ragon Instituteへ留学し、九州大学、長岡赤十字病院との国際共同研究を開始した。その結果IgG4を産生する活性化したB細胞、CD4+細胞障害性T細胞、IL-4産生濾胞性T細胞のクロストークがIgG4関連疾患の特異な病態を形成していることを明らかとした。この研究成果は、アレルギー学のトップジャーナルである (1) J Allergy Clin Immunol とリウマチ学のトップジャーナルである (2) Annals of Rheumatic Diseases に掲載され、さらに (3) Nature レビュー誌で Research Highlight として紹介された。

(1) J Allergy Clin Immunol. 2016 Sep;138(3):825-38., 2016.09.
(2) Ann. Rheum. Dis. 2017 Feb;76(2):377-385., 2017.02.
(3) Nat Rev Rheumatol. 2016 Sep;12(9):500. doi: 10.1038/nrrheum.2016.124. .

2015.03, IgG4関連疾患の罹患臓器である唾液腺には、胚中心過形成が生じており特異なTfh細胞が浸潤し、IgG4産生へのクラススイッチに関与している可能性を (1)　Annals of Rheumatic Disease に報告した。さらにこの研究成果は、（2）同誌にリサーチハイライトされた。

(1) Ann Rheum Dis. 2012 Dec;71(12):2011-19. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201477.
(2) Ann Rheum Dis. 2012 Dec;71(12):1919-20. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201866..

所属学会名

日本口腔インプラント学会

日本口腔内科学会

日本口腔顎顔面外傷学会

International Association of Dental Research

日本シェーグレン学会

日本臨床免疫学会

日本口腔科学会

日本口腔外科学会

学会大会・会議・シンポジウム等における役割

2020.10.29～2020.10.29, IADR-APR Young Researchers Forum, シンポジスト.

2019.11.28～2019.11.30, 4th Meeting of the International Association for Dental Research Asia Pacific Region 2019, シンポジスト.

2019.10.17～2019.11.08, The 9th Japan-Thailand-Korea Joint Symposium, シンポジスト.

2019.09.13～2019.09.14, 第28回　日本シェーグレン症候群学会, シンポジスト.

2018.09～2018.09.04, 第27回　日本シェーグレン症候群学会, シンポジスト.

2018.05～2018.05.04, 第17回九州シェーグレン研究会, シンポジスト.

2017.02.15～2017.02.18, 3rd International symposium on IgG4-RD & Fibrosis, シンポジスト、座長.

学会誌・雑誌・著書の編集への参加状況

2018.01～2018.10, Frontiers in Medicine 【-Research Topic- IgG4-Related Disease. Dissecting a novel fibrotic disorder through the identification of pathogenic mechanisms, reliable biomarkers, and targeted therapeutic strategies.】, 国際, 編集委員.

2018.01～2018.10, Frontiers in Immunology 【-Research Topic- IgG4-Related Disease. Dissecting a novel fibrotic disorder through the identification of pathogenic mechanisms, reliable biomarkers, and targeted therapeutic strategies.】, 国際, 編集委員.

学術論文等の審査

年度	外国語雑誌査読論文数	合計
2016年度	7	7
2017年度	3	3
2018年度	3	3

海外渡航状況, 海外での教育研究歴

ハーバード大学 Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard, UnitedStatesofAmerica, 2015.03～2018.03.

Third International symposium of IgG4-RD & Fibrosis, UnitedStatesofAmerica, 2017.02～2017.02.

International Association for Dental Research, Canada, 2019.06～2019.06.

International Association for Dental Research, UnitedKingdom, 2018.07～2018.07.

10th Asian Congress on Oral and Maxillofacial Surgery, Indonesia, 2012.11～2012.11.

11th International Symposium on Sjogren's Syndrome, Greece, 2011.10～2011.10.

International Association for Dental Research, UnitedStatesofAmerica, 2011.03～2011.03.

International Association for Dental Research, Spain, 2010.07～2010.07.

優秀ポスター賞, 日本口腔腫瘍学会, 2024.02.

九大歯学優秀研究者賞, 九州大学歯学研究院, 2021.10.

Web学会賞　令和2年度口腔科学会, 日本口腔科学会, 2020.08.

第64回　日本口腔外科学会　優秀ポスター賞, 第64回　日本口腔外科学会総会, 2019.10.

九大歯学優秀研究者賞（FWCI部門）, 九州大学, 2019.10.

第73回　優秀ポスター賞, 日本口腔科学会　（第73回学術集会）, 2019.04.

医学系研究助成, 公益財団法人　武田科学振興財団, 2018.11.

学術奨励賞, 第46回　日本臨床免疫学会総会, 2018.11.

第63回　日本口腔外科学会　李　春根賞（最優秀講演発表賞）, 日本口腔外科学会, 2018.11.

第63回　日本口腔外科学会　優秀講演発表賞, 日本口腔外科学会, 2018.11.

研究奨励金, 上原記念生命化学財団, 2018.04.

日本シェーグレン症候群学会　学術奨励賞, 日本シェーグレン症候群学会, 2017.10.

平成28年度　留学補助金, 持田記念医学薬学振興財団, 2016.10.

第4４回　かなえ医薬振興財団　海外留学助成金　, かなえ医薬振興財団, 2015.10.

日本口腔科学会　学会賞優秀発表賞, 日本口腔科学会, 2010.06.

科学研究費補助金の採択状況(文部科学省、日本学術振興会)

2020年度～2022年度, 基盤研究(A), 分担, IgG4関連疾患の免疫学的特異性を基盤とした病因解明と疾患モデルマウスによる検証.

2023年度～2023年度, 挑戦的研究（開拓）, 分担, 口腔扁平苔癬の創薬ターゲットの探索〜病因T細胞と関連エンハンサーRNAの同定〜.

2021年度～2023年度, 挑戦的研究（萌芽）, 代表, IgG4関連疾患の創薬ターゲットとなり得る病因関連エンハンサーRNAの探索.

2019年度～2021年度, 挑戦的研究（萌芽）, 分担, 唾液中の可溶性マーカーに着目した　IgG4 関連疾患の新たな診断方法の開発.

2019年度～2022年度, 基盤研究(B), 代表, IgG4関連疾患とその世界初モデルマウスにおける臓器線維化メカニズム解明.

2018年度～2022年度, 国際共同研究強化(B), 代表, IgG4関連疾患の病因解明と新規治療戦略 -特異なT・B細胞を標的として-.

2014年度～2016年度, 若手研究(B), 代表, IgG4関連疾患の病態解明に向けた免疫学的研究―異所性胚中心形成とTh細胞―.

科学研究費補助金の採択状況(文部科学省、日本学術振興会以外)

2019年度～2021年度, , 代表, 武田科学振興財団「医学系研究助成」
-国際共同研究- IgG4関連疾患におけるクラススイッチの分子機序解明と新規治療戦略.

2018年度～2020年度, , 代表, 上原記念生命科学財団　研究奨励　（臨床研究）「日米共同研究 IgG4 関連疾患の病因解明への新戦略」.

2016年度～2017年度, , 代表, 持田記念医学薬学振興財団留学補助金.

2015年度～2016年度, , 代表, かなえ医薬振興財団 Clonally expand CD4+ cytotoxic T lymphocytes in IgG4-related disease.

2013年度～2015年度, , 代表, 臨床医学振興財団　ミクリッツ病の病態形成におけるM2マクロファージとIL33の関与に関する研究.

日本学術振興会への採択状況(科学研究費補助金以外)

2016年度～2018年度, 海外特別研究員, 代表, IgG4関連疾患の病態解明に向けた Th2 型自然免疫応答の新戦略.

共同研究、受託研究(競争的資金を除く)の受入状況

2018.08～2020.03, 分担, GPR56を標的とした加齢に伴う自己免疫疾患の診断及び治療薬の開発研究.

学内資金・基金等への採択状況

2021年度～2022年度, QRプログラム　わかばチャレンジ, 代表, IgG4関連疾患のシングルセル・エンハンサーRNA解析による次世代ゲノム医療への基盤構築.

2020年度～2021年度, 九州大学 QRプログラム「わかばチャレンジ」, 代表, 口腔扁平上皮癌の免疫担当細胞ネットワークの解明と治療標的分子の探索.

2019年度～2020年度, 2019年度　理研-九大　科学技術ハブ　共同研究プログラム, 代表, IgG4関連疾患における疾患特異的なリンパ球サブセットのエンハンサーRNA解析.


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