Updated on 2024/07/28

Information

 

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YAMAGUCHI TOMOKAZU
 
Organization
Faculty of Medical Sciences Department of Basic Medicine Assistant Professor
School of Medicine Department of Medicine(Concurrent)
Title
Assistant Professor
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Tel
0926426082

Degree

  • Doctor of Science

Research History

  • 平成26年4月1日 秋田大学大学院 医学系研究科 情報制御学・実験治療学講座 博士研究員 平成 26年10月1日 秋田大学大学院 医学系研究科 分子機能学・代謝機能学講座 助教

Research Interests・Research Keywords

  • Research theme:Dissecting the physiological role of CCR4-NOT complex regulating RNA metabolism in homeostasis of cardiac functions.

    Keyword:CNOT6L, CCR4-NOT complex, Heart failure, Cardiac fibrosis

    Research period: 2020.4 - 2023.6

Papers

  • Pattern recognition receptors involved in the immune system of hagfish (Eptatretus burgeri) Invited Reviewed International journal

    Kenya Arata, Tomokazu Yamaguchi, Kazufumi Takamune, Shinya Yasumoto, Masakazu Kondo, Shin-Ichi Kato, Michiyasu Yoshikuni, Kaoru Ohno, Yoko Kato-Unoki, Genya Okada, Tamotsu Fujii

    Developmental and comparative immunolody   2024.2

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1016/j.dci.2023.105065

  • Squamous cell carcinoma-derived G-CSF promotes tumor growth and metastasis in mice through neutrophil recruitment and tumor cell proliferation, associated with poor prognosis of the patients Reviewed International journal

    Kohei Kemuriyama, Jianbo An, Satoru Motoyama, Yushi Nagaki, Tomokazu Yamaguchi, Yusuke Sato, Akiyuki Wakita, Yoshihiro Minamiya, Keiji Kuba

    Genes to cells   2023.8

     More details

    Language:English   Publishing type:Research paper (scientific journal)  

    DOI: 10.1111/gtc.13051

Presentations

  • 敗血症誘導性ARDS/急性肺障害に対する微生物由来ACE2様酵素B38-CAPの治療効果 Invited

    @山口智和、@湊隆文、@星崎みどり、@韮澤悟、@高橋砂織、@今井由美子、@久場敬司

    第97回日本薬理学会年会  2023.12 

     More details

    Event date: 2023.12

    Language:Japanese   Presentation type:Symposium, workshop panel (public)  

    Venue:神戸市 神戸国際会議場   Country:Japan  

    Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) is the carboxypeptidase that degrades angiotensin II (Ang II) and improves the pathologies of cardiovascular disease and acute respiratory distress syndrome (ARDS)/acute lung injury. B38-CAP, a carboxypeptidase derived from Paenibacillus sp. B38, is an ACE2-like enzyme to decrease angiotensin II levels in mice and ameliorates hypertension and heart failure (Nat Commun. 2020). Here we show the therapeutic effects of B38-CAP on acute lung injury induced by abdominal sepsis, acid aspiration, or SARS_CoV2 infection. ACE2 expression was downregulated in the lungs of hamsters with SARS-CoV2 infection, or the lungs of mice with cecal ligation puncture (CLP)-induced sepsis or acid-induced lung injury thereby leading to upregulation of Ang II levels. Intraperitoneal injection of B38-CAP decreased Ang II levels and suppressed the pathologies of lung inflammation, improved lung dysfunction, and downregulated elevated cytokine mRNA levels in acute lung injury in these animal models. Thus, systemic treatment with an ACE2-like enzyme might be a potential therapeutic strategy for patients with severe sepsis or ARDS (Nat Commun. 2021; PLoS One. 2022).

  • mRNA脱アデニル化因子CNOT6Lの抗線維化作用による心不全病態の改善 Invited

    @山口智和、@佐藤輝紀、@湊隆文、@星崎みどり、@渡邊博之、@今井由美子、@山本雅、@久場敬司

    第97回日本薬理学会年会  2023.12 

     More details

    Event date: 2023.12

    Language:Japanese   Presentation type:Symposium, workshop panel (public)  

    Venue:神戸市 神戸国際会議場   Country:Japan  

    Heart failure is a leading cause of death in developed countries. The role of mRNA regulation in the pathology of heart failure remains elusive. CCR4-NOT complex is a multi-subunit protein complex constituting exonuclease-mediated degradation of mRNA’s poly(A) tails, a process called deadenylation. Here we analyzed the roles of deadenylase subunit in heart failure. After 2 weeks of transverse aortic constriction (TAC)-induced pressure overload, expression of CNOT6L deadenylase subunit was markedly upregulated in the hearts. Loss of CNOT6L significantly decreased cardiac contractility and enhanced fibrosis at 2 weeks after TAC. Transcriptome analyses elucidated that CNOT6L targets mRNA of the GeneX, which stimulates tissue fibrosis. Furthermore, CNOT6L markedly suppressed geneX expression in cardiac fibroblasts. Poly(A) tail length and luciferase reporter analyses revealed that CNOT6L regulates deadenylation via the cis-element in the geneX 3'UTR. Double knockout of GeneX and CNOT6L improved cardiac fibrosis and dysfunction in single CNOT6 knockout mice. Thus, CNOT6L deadenylase prevents the progression of heart failure by suppressing the expression of fibrotic geneX in cardiac fibroblasts, implicating a potential therapeutic strategy of targeting mRNA deadenylation.

  • RNA-poly(A)鎖の代謝制御を介した細胞内エネルギー恒常性維持機構の解析

    山口智和, 星崎みどり、杉浦悠毅、今井由美子, 曽我朋義, 山本正道, 山本雅, 久場敬司

    第96回日本生化学会  2023.11 

     More details

    Event date: 2023.10 - 2024.11

    Language:Japanese   Presentation type:Oral presentation (general)  

    Venue:福岡市 福岡国際会議場   Country:Japan  

    CCR4-NOT複合体は酵母からヒトに至るまで高度に保存されたタンパク質複合体であり、mRNAのpoly(A)鎖分解(脱アデニル化)を介したRNA分解の実行因子である。脱アデニル化はRNA分解過程の第一段階である一方で、同時に分解産物としてのAMPを産生することが知られてた。しかし、その代謝経路や細胞内における生理作用は不明であった。そこで、本研究では、脱アデニル化により生成されるAMPが細胞の生理機能にどのような役割を果たすのかを解析した。まず、poly(A)鎖を32Pラベルした人工合成mRNAを細胞内に導入すると、mRNA由来のAMP, ADP, 及びATPが産生されることがわかり、複合体中心タンパク質であるCNOT1の遺伝子欠損細胞ではこれらの産生が低下することがわかった。また、CNOT1を欠損した心臓ではAMP及びATP量の有意な減少を認めたことから、CCR4-NOT複合体の脱アデニル化代謝はAMP産生を介して細胞内ATPの維持に寄与することが示唆された。一方で、CNOT1の遺伝子欠損は重篤な細胞死を誘発してしまうことから、CNOT1ヘテロ遺伝子欠損細胞を用いてさらに詳細を解析した。CNOT1ヘテロ遺伝子欠損細胞の増殖能や生存は野生型細胞と変わらないものの、2-Deoxy-D-glucose (10uM)とAntimycin (36uM)の添加によりミトコンドリア呼吸鎖並びに解糖系抑制下のATP量を測定した結果、野生型細胞よりも早いATP量の減少を認めた。この理由として、脱アデニル化の低下に連動するATP産生の減少がこの一因ではないかと考え現在解析を進めている。一方で、ミトコンドリア呼吸鎖並びに解糖系についても細胞外フラックスアナライザーで解析した結果、CNOT1ヘテロ欠損細胞ではミトコンドリアにおけるATP産生能も減少していることがわかった。心臓におけるCCR4-NOT複合体の機能不全はAMPによって活性化されるAMPK活性の低下を生じることを見出しており、AMPKが制御するミトコンドリア生合成の低下がこの原因ではないかと考えられる。以上の結果から、CCR4-NOT複合体による脱アデニル化は単に不要なmRNAの分解作用のみならず、AMPの産生を介した多面的な作用により細胞内ATPの恒常的維持に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

  • RNA-poly(A)鎖の代謝制御を介した細胞内エネルギー調節機構の解析

    山口智和, 星崎みどり, 杉浦悠毅, 今井由美子, 曽我朋義, 山本正道, 山本雅, 久場敬司

    生理研・心血管研究会2023  2023.10 

     More details

    Event date: 2023.10

    Language:Japanese   Presentation type:Oral presentation (general)  

    Venue:岡崎市 生理学研究所   Country:Japan  

    CCR4-NOT複合体は酵母からヒトに至るまで高度に保存されたタンパク質複合体であり、mRNAのpoly(A)鎖分解(脱アデニル化)を介したRNA分解の実行因子である。脱アデニル化は分解産物としてのAMPを産生することが知られていたが、その代謝経路や細胞内における生理作用は不明であった。そこで、本研究では、脱アデニル化により生成されるAMPが細胞の生理機能にどのような役割を果たすのかを解析した。poly(A)鎖を32Pラベルした人工合成mRNAを細胞内に導入すると、mRNA由来のAMP, ADP, 及びATPが産生されることがわかり、複合体中心タンパク質であるCNOT1の遺伝子欠損細胞ではこれらの産生が低下することがわかった。また、CNOT1を欠損した心臓ではAMP及びATP量の有意な減少を認めたことから、CCR4-NOT複合体の脱アデニル化代謝はAMP産生を介して細胞内ATPの維持に寄与することが示唆された。心臓におけるCCR4-NOT複合体の機能不全はAMPによって活性化されるAMPK活性の低下を生じることを見出しており、以上の結果から、CCR4-NOT複合体による脱アデニル化は単に不要なmRNAの分解作用のみならず、AMPの産生を介した多面的な作用に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

  • RNA-poly(A)鎖の代謝制御を介した細胞内エネルギー恒常性維持機構の解析

    山口智和, 星崎みどり、杉浦悠毅、今井由美子, 曽我朋義, 山本正道, 山本雅, 久場敬司

    第74回日本薬理学会北部会  2023.9 

     More details

    Event date: 2023.9

    Language:Japanese   Presentation type:Oral presentation (general)  

    Venue:秋田市 カレッジプラザ   Country:Japan  

    CCR4-NOT複合体は酵母からヒトに至るまで高度に保存されたタンパク質複合体であり、mRNAのpoly(A)鎖分解(脱アデニル化)を介したRNA分解の実行因子である。脱アデニル化はRNA分解過程の第一段階である一方で、同時に分解産物としてのAMPを産生することが知られてた。しかし、その代謝経路や細胞内における生理作用は不明であった。そこで、本研究では、脱アデニル化により生成されるAMPが細胞の生理機能にどのような役割を果たすのかを解析した。まず、poly(A)鎖を32Pラベルした人工合成mRNAを細胞内に導入すると、mRNA由来のAMP, ADP, 及びATPが産生されることがわかり、複合体中心タンパク質であるCNOT1の遺伝子欠損細胞ではこれらの産生が低下することがわかった。また、CNOT1を欠損した心臓ではAMP及びATP量の有意な減少を認めたことから、CCR4-NOT複合体の脱アデニル化代謝はAMP産生を介して細胞内ATPの維持に寄与することが示唆された。一方で、CNOT1の遺伝子欠損は重篤な細胞死を誘発してしまうことから、CNOT1ヘテロ遺伝子欠損細胞を用いてさらに詳細を解析した。CNOT1ヘテロ遺伝子欠損細胞の増殖能や生存は野生型細胞と変わらないものの、2-Deoxy-D-glucose (10uM)とAntimycin (36uM)の添加によりミトコンドリア呼吸鎖並びに解糖系抑制下のATP量を測定した結果、野生型細胞よりも早いATP量の減少を認めた。この理由として、脱アデニル化の低下に連動するATP産生の減少がこの一因ではないかと考え現在解析を進めている。一方で、ミトコンドリア呼吸鎖並びに解糖系についても細胞外フラックスアナライザーで解析した結果、CNOT1ヘテロ欠損細胞ではミトコンドリアにおけるATP産生能も減少していることがわかった。心臓におけるCCR4-NOT複合体の機能不全はAMPによって活性化されるAMPK活性の低下を生じることを見出しており、AMPKが制御するミトコンドリア生合成の低下がこの原因ではないかと考えられる。以上の結果から、CCR4-NOT複合体による脱アデニル化は単に不要なmRNAの分解作用のみならず、AMPの産生を介した多面的な作用により細胞内ATPの恒常的維持に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

Academic Activities

  • 事務局長

    第10回 CCR4-NOT研究会  ( 福岡市 ルイガンズホテル ) 2023.11

     More details

    Type:Competition, symposium, etc. 

  • 事務局長

    230923 第74回日本薬理学会北部会  ( 秋田市 カレッジプラザ ) 2023.9

     More details

    Type:Competition, symposium, etc. 

Other

  • 持田記念財団研究助成金 獲得

    2023.9

Research Projects

  • 心臓老化におけるユビキチン転移酵素CNOT4の翻訳制御を介した抗老化作用の解析

    Grant number:23K06146  2023 - 2025

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

      More details

    Authorship:Principal investigator  Grant type:Scientific research funding

  • CNOT10による微小管mRNAの発現制御を介した心不全抑制機構の解析

    2023

      More details

    Grant type:Donation

  • 心不全病態におけるmRNA脱アデニル化因子CNOT6Lの抗線維化作用の解明

    2020.4 - 2023.6

    九州大学 

      More details

    Authorship:Principal investigator 

    CCR4-NOT複合体はmRNAのpoly(A)鎖の分解消化(脱アデニル化)を介してmRNAの代謝調節を行うタンパク質複合体であり、CNOT6Lは脱アデニル化を行う酵素の一つである。本研究において、圧負荷刺激下の心臓線維芽細胞においてCNOT6Lが線維化遺伝子であるGeneXの脱アデニル化調節を行い、遺伝子発現を負に調節することが、心臓の線維化及びリモデリングの悪化の抑制に重要な役割を果たすことがわかった。

  • 心不全病態におけるmRNA脱アデニル化因子CNOT6Lの抗線維化作用の解明

    Grant number:20K07285  2020 - 2023

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

      More details

    Authorship:Principal investigator  Grant type:Scientific research funding

Class subject

  • 国際医学Ⅱ

    2023.4 - 2023.9   First semester

  • 薬理学(各論)

    2023.4 - 2023.9   First semester

FD Participation

  • 2024.11   Role:Participation   Title:GakuNin RDMデータ活用セミナー : これからの研究データ管理を探る

    Organizer:University-wide

  • 2024.4   Role:Participation   Title:令和5年度 第1回全学FD(新任教員の研修)The 1st All-University FD (training for new faculty members) in FY2023

    Organizer:University-wide

Visiting, concurrent, or part-time lecturers at other universities, institutions, etc.

  • 2023  秋田大学医学部 分子機能学・代謝機能学講座  Classification:Part-time lecturer  Domestic/International Classification:Overseas 

    Semester, Day Time or Duration:前期