記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Communications Biology  

Protection of telomeres 1a (POT1a) is a telomere binding protein. A decrease of POT1a is related to myeloid-skewed haematopoiesis with ageing, suggesting that protection of telomeres is essential to sustain multi-potency. Since mesenchymal stem cells (MSCs) are a constituent of the hematopoietic niche in bone marrow, their dysfunction is associated with haematopoietic failure. However, the importance of telomere protection in MSCs has yet to be elucidated. Here, we show that genetic deletion of POT1a in MSCs leads to intracellular accumulation of fatty acids and excessive ROS and DNA damage, resulting in impaired osteogenic-differentiation. Furthermore, MSC-specific POT1a deficient mice exhibited skeletal retardation due to reduction of IL-7 producing bone lining osteoblasts. Single-cell gene expression profiling of bone marrow from POT1a deficient mice revealed that B-lymphopoiesis was selectively impaired. These results demonstrate that bone marrow microenvironments composed of POT1a deficient MSCs fail to support B-lymphopoiesis, which may underpin age-related myeloid-bias in haematopoiesis.

DOI： 10.1038/s42003-023-05374-0

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1038/s41586-018-0342-5

開催年月日： 2019年10月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：東京国際フォーラム   国名：日本国  

開催年月日： 2018年10月 - 2018年9月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

国名：日本国  

開催年月日： 2020年7月

記述言語：日本語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：京王プラザホテル(東京)   国名：日本国  

急性リンパ性白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia: ALL)は中枢神経に浸潤しやすく、さらに中枢神経浸潤を起こした場合には予後不良であることから、抗癌剤の髄腔内投与や中枢神経移行性の高い抗癌剤による化学療法が予防的に行われている。これらの予防療法にも拘わらず、一部の症例では中枢神経浸潤が認められ、ALLの中枢神経浸潤は今なお解決すべき課題の一つであり、メカニズムの解明とメカニズムに基づいた新たな予防療法の確立が必要である。 今回我々は、ALLモデルマウスにおいてALL細胞が頭蓋骨または脊椎骨の骨髄内とクモ膜下腔を直接結ぶ血管が通過する骨内連絡孔を通って中枢神経に浸潤することを見出した。連絡孔を通る血管の基底膜はラミニンに富んでおり、ALL細胞はインテグリンα6によりラミニンを認識し、血管外壁に沿って連絡孔を通過していることも明らかとなった。 また、ALL細胞のインテグリンα6の発現はPI3Kδシグナルにより制御されており、ALLモデルマウスにPI3Kδ阻害薬を投与すると、ALL 細胞上のインテグリンα6の発現が低下し、連絡孔を通るALL 細胞の遊走、脳脊髄液中の芽球数および中枢神経浸潤による症状はいずれも有意に減少した。 上記結果から、ALL細胞は正常リンパ球とは大きく異なるメカニズムで中枢神経に浸潤することが明らかとなり、また、PI3Kδ阻害剤がALLの中枢神経浸潤の新たな予防薬となりえる可能性が示唆された。

開催年月日： 2019年11月

記述言語：英語   会議種別：シンポジウム・ワークショップ パネル（公募）  

開催地：広島コンベンションホール   国名：日本国  

急性リンパ性白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia: ALL)は中枢神経に浸潤する傾向が強いため、現在では抗癌剤の髄腔内投与や中枢神経への移行性の高い抗癌剤の全身強化化学療法が予防的に行われている。これらの予防療法が行われていたにも拘わらず、一部の症例では中枢神経浸潤が認められ、さらに中枢神経浸潤を起こした場合には予後不良である。これらのことから、中枢神経浸潤は今なおALLの治療において解決すべき課題の一つであり、中枢神経浸潤のメカニズムを解明し、メカニズムに基づいた新たな予防療法の確立が必要である。 今回我々は、ALLモデルマウスにおいてALL細胞が血液脳関門を超えて中枢神経に浸潤しているのではなく、頭蓋骨または脊椎骨の骨髄内とクモ膜下腔を直接結ぶ血管が通過する骨内連絡孔を通って中枢神経に浸潤することを見出した。連絡孔を通る血管の基底膜はラミニンに富んでおり、ALL細胞はインテグリンα6によりラミニンを認識し、血管外壁に沿って連絡孔を通過していることも明らかとなった。 また、ALL細胞のインテグリンα6の発現はPI3Kδシグナルにより制御されており、ALLモデルマウスにPI3Kδ阻害薬を投与すると、ALL 細胞上のインテグリンα6の発現が低下し、連絡孔を通るALL 細胞の遊走、脳脊髄液中の芽球数および中枢神経浸潤による症状はいずれも有意に減少した。さらに、ALL患者検体を用いた研究で、中枢神経再発を起こしたALL患者では、ALL細胞のインテグリンα6の発現が高い傾向にあることが判明した。 上記結果から、ALL細胞は自ら作ったバイパス経路を通り、骨髄からクモ膜下腔に浸潤することが明らかとなり、また、PI3Kδ阻害剤がALLの中枢神経浸潤の新たな予防薬となりえることが示唆された。

記述言語：英語  

記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）  

記述言語：日本語   掲載種別：記事・総説・解説・論説等（学術雑誌）  

種別：査読等 

外国語雑誌　査読論文数：1