記述言語：日本語   出版者・発行元：日本がん免疫学会  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Frontiers in Immunology  

During mucosal injury, intestinal immune cells play a crucial role in eliminating invading bacteria. However, as the excessive accumulation of immune cells promotes inflammation and delays tissue repair, it is essential to identify the mechanism that limits the infiltration of immune cells to the mucosal-luminal interface. Cholesterol sulfate (CS) is the lipid product of the sulfotransferase SULT2B1 and suppresses immune reactions by inhibiting DOCK2-mediated Rac activation. In this study, we aimed to elucidate the physiological role of CS in the intestinal tract. We found that, in the small intestine and colon, CS is predominantly produced in the epithelial cells close to the lumen. While dextran sodium sulfate (DSS)-induced colitis was exacerbated in Sult2b1-deficient mice with increased prevalence of neutrophils, the elimination of either neutrophils or intestinal bacteria in Sult2b1-deficient mice attenuated disease development. Similar results were obtained when the Dock2 was genetically deleted in Sult2b1-deficient mice. In addition, we also show that indomethacin-induced ulcer formation in the small intestine was exacerbated in Sult2b1-deficient mice and was ameliorated by CS administration. Thus, our results uncover that CS acts on inflammatory neutrophils, and prevents excessive gut inflammation by inhibiting the Rac activator DOCK2. The administration of CS may be a novel therapeutic strategy for inflammatory bowel disease and non-steroidal anti-inflammatory drug-induced ulcers.

DOI： 10.3389/fimmu.2023.1131146

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記述言語：日本語   出版者・発行元：(公社)日本生化学会  

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記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology  

DOI： 10.1111/all.15429

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記述言語：英語   出版者・発行元：Oxford University Press  

腫瘍微小環境へのエフェクターT細胞の浸潤を排除するメカニズムの解明を試みた。硫酸基転移酵素SULT2B1bによって生成される癌由来のコレステロール硫酸(CS)がRac活性化因子DOCK2を阻害し、エフェクターT細胞の腫瘍浸潤を阻害することが明らかになった。臨床サンプルを用いて、CSが大腸癌などの特定の種類のヒト癌で豊富に産生されていることを見出した。機能的には、CSを産生する癌細胞は、癌特異的T細胞移植や免疫チェックポイント阻害に対して抵抗性を示した。SULT2B1bはオキシステロールを硫酸化し、その腫瘍促進活性を不活性化することが知られているが、SULT2B1bを発現する癌ではオキシステロール産生を媒介するコレステロール水酸化酵素の発現量が低かった。したがって、SULT2B1bの阻害は、オキシステロール非産生癌の腫瘍免疫回避を妨害する治療戦略となる可能性があった。以上より、新たな腫瘍の免疫回避のメカニズムを明らかになり、効果的な免疫療法の開発に新たな知見が得られた。

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Biochemical and Biophysical Research Communications  

Effective cancer immunotherapy requires physical contact of T cells with cancer cells. However, tumors often constitute special microenvironments that exclude T cells and resist immunotherapy. Cholesterol sulfate (CS) is a product of sulfotransferase SULT2B1b and acts as an endogenous inhibitor of DOCK2, a Rac activator essential for migration and activation of lymphocytes. We have recently shown that cancer-derived CS prevents tumor infiltration by effector T cells. Therefore, SULT2B1b may be a therapeutic target to dampen CS-mediated immune evasion. Here, we identified 3β-hydroxy-5-cholenoic acid (3β-OH-5-Chln) as a cell-active inhibitor of SULT2B1b. 3β-OH-5-Chln inhibited the cholesterol sulfotransferase activity of SULT2B1b in vitro and suppressed CS production from cancer cells expressing SULT2B1b. In vivo administration of 3β-OH-5-Chln locally reduced CS level in murine CS-producing tumors and increased infiltration of CD8+ T cells. When combined with immune checkpoint blockade or antigen-specific T cell transfer, 3β-OH-5-Chln suppressed the growth of CS-producing tumors. These results demonstrate that pharmacological inhibition of SULT2B1b can promote antitumor immunity through suppressing CS-mediated T cell exclusion.

DOI： 10.1016/j.bbrc.2022.04.035

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CiNii Research

記述言語：英語  

DOI： 10.1016/j.bbrc.2021.04.094.

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.jaci.2021.03.029

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1093/intimm/dxaa066

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Intestinal microfold cells (M cells) in Peyer's patches are a special subset of epithelial cells that initiate mucosal immune responses through uptake of luminal antigens. Although the cytokine receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL) expressed on mesenchymal cells triggers differentiation into M cells, other environmental cues remain unknown. Here, we show that the metastasis-promoting protein S100A4 is required for development of mature M cells. S100A4-producing cells are a heterogenous cell population including lysozyme-expressing dendritic cells and group 3 innate lymphoid cells. We found that in the absence of DOCK8, a Cdc42 activator critical for interstitial leukocyte migration, S100A4-producing cells are reduced in the subepithelial dome, resulting in a maturation defect of M cells. While S100A4 promotes differentiation into mature M cells in organoid culture, genetic inactivation of S100a4 prevents the development of mature M cells in mice. Thus, S100A4 is a key environmental cue that regulates M cell differentiation in collaboration with RANKL.

DOI： 10.1016/j.celrep.2019.10.091

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.jaci.2019.06.031

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1126/scisignal.aao4874

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.bbrc.2018.02.073

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.3389/fimmu.2018.00243

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.bbrc.2017.05.113

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1074/jbc.M116.736306

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1038/ncomms9820

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.4049/jimmunol.1400885

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.4049/jimmunol.1400885

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1084/jem.20131926

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Mast cells play a key role in the induction of anaphylaxis, a life-threatening IgE-dependent allergic reaction, by secreting chemical mediators that are stored in secretory granules. Degranulation of mast cells is triggered by aggregation of the high-affinity IgE receptor, FcεRI, and involves dynamic rearrangement of microtubules. Although much is known about proximal signals downstream of FcεRI, the distal signaling events controlling microtubule dynamics remain elusive. Here we report that DOCK5, an atypical guanine nucleotide exchange factor (GEF) for Rac, is essential for mast cell degranulation. As such, we found that DOCK5-deficient mice exhibit resistance to systemic and cutaneous anaphylaxis. The Rac GEF activity of DOCK5 is surprisingly not required for mast cell degranulation. Instead, DOCK5 associated with Nck2 and Akt to regulate microtubule dynamics through phosphorylation and inactivation of GSK3β. When DOCK5-Nck2-Akt interactions were disrupted, microtubule formation and degranulation response were severely impaired. Our results thus identify DOCK5 as a key signaling adaptor that orchestrates remodeling of the microtubule network essential for mast cell degranulation.

DOI： 10.1084/jem.20131926

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1371/journal.pone.0046277

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.chembiol.2012.03.008

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1182/blood-2012-01-407098

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1073/pnas.1113512109

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1074/jbc.M110.134221

記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1084/jem.20091776

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.pep.2009.05.002

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1074/jbc.m513186200, 10.1074/jbc.M513186200

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/j.yexcr.2004.03.023

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1074/jbc.m301997200, 10.1074/jbc.M301997200

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1042/BJ20021791

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1152/ajpcell.00018.2002

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

Activation of Arp2/3 complex-mediated actin polymerization by cortactin.
Cortactin, a filamentous actin (F-actin)-associated protein and prominent substrate of Src, is implicated in progression of breast tumours through gene amplification at chromosome 11q13. However, the function of cortactin remains obscure. Here we show that cortactin co-localizes with the Arp2/3 complex, a de novo actin nucleator, at dynamic particulate structures enriched with actin filaments. Cortactin binds directly to the Arp2/3 complex and activates it to promote nucleation of actin filaments. The interaction of cortactin with the Arp2/3 complex occurs at an amino-terminal domain that is rich in acidic amino acids. Mutations in a conserved amino-acid sequence of DDW abolish both the interaction with the Arp2/3 complex and complex activation. The N-terminal domain is not only essential but also sufficient to target cortactin to actin-enriched patches within cells. Interestingly, the ability of cortactin to activate the Arp2/3 complex depends on an activity for F-actin binding, which is almost 20-fold higher than that of the Arp2/3 complex. Our data indicate a new mechanism for activation of actin polymerization involving an enhanced interaction between the Arp2/3 complex and actin filaments.

DOI： 10.1038/35060051

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1042/bj3430461

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.3109/08977199909103519

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.3109/08977199909002129

記述言語：その他   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

DOI： 10.1016/0169-328x(96)00108-8, 10.1016/0169-328X(96)00108-8

開催年月日： 2023年3月

記述言語：その他  

国名：その他  

開催年月日： 2023年3月

会議種別：口頭発表（招待・特別）  

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開催年月日： 2021年11月 - 2022年6月

記述言語：日本語   会議種別：口頭発表（一般）  

開催地：京都   国名：日本国  

開催年月日： 2018年7月

記述言語：英語  

国名：オランダ王国  

記述言語：日本語  

記述言語：英語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：日本語  

記述言語：英語