九州大学-研究者情報 [梅野淳嗣 (講師) 九州大学病院消化管内科]

全エクソンシーケンスによる非特異性多発性小腸潰瘍症の原因遺伝子同定
2011.10～2019.03, 代表者：梅野淳嗣, 九州大学大学院病態機能内科学
非特異性多発性小腸潰瘍症は、小腸の潰瘍に伴う高度の貧血と低蛋白血症を特徴とする消化管疾患の一つである。治療法は確立されておらず、腸管狭窄に対し外科的切除が必要となるなど難治性の経過をたどる。原因は不明であるが、家系内に血族結婚を認める症例や同胞発症例があることから常染色体劣性遺伝を示すメンデル遺伝性疾患である可能性が示唆されている。
本研究は、本症患者および家系内非発症者のゲノム検体を用いたエクソーム解析を行うことで本症の責任遺伝子を同定することを目的とした。また責任遺伝子の機能を調べることで小腸における潰瘍形成の機序を明らかにする。.

collagenous colitisに関するゲノム疫学的研究
2012.06～2017.05, 代表者：北園孝成, 九州大学大学院病態機能内科学.

研究業績

主要著書

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主要原著論文

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Umeno, Junji; Esaki, Motohiro; Hirano, Atsushi; Fuyuno, Yuta; Ohmiya, Naoki; Yasukawa, Shigeyoshi; Hirai, Fumihito; Kochi, Shuji; Kurahara, Koichi; Yanai, Shunichi; Uchida, Keiichi; Hosomi, Shuhei; Watanabe, Kenji; Hosoe, Naoki; Ogata, Haruhiko; Hisamatsu, Tadakazu; Nagayama, Manabu; Yamamoto, Hironori; Abukawa, Daiki; Kakuta, Fumihiko; Onodera, Kei; Matsui, Toshiyuki; Hibi, Toshifumi; Yao, Tsuneyoshi; Kitazono, Takanari; Matsumoto, Takayuki, Clinical features of chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene: a new entity clinically distinct from Crohn's disease, JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY, 10.1007/s00535-017-1426-y, 53, 8, 907-915, 2018.08.

Junji Umeno, Tadakazu Hisamatsu, Motohiro Esaki, Atsushi Hirano, Naoya Kubokura, Kouichi Asano, Shuji Kochi, Shunichi Yanai, Yuta Fuyuno, Katsuyoshi Shimamura, Naoki Hosoe, Haruhiko Ogata, Takashi Watanabe, Kunihiko Aoyagi, Hidehisa Ooi, Kenji Watanabe, Shigeyoshi Yasukawa, Fumihito Hirai, Toshiyuki Matsui, Mitsuo Iida, Tsuneyoshi Yao, Toshifumi Hibi, Kenjiro Kosaki, Takanori Kanai, Takanari Kitazono, Takayuki Matsumoto, A Hereditary Enteropathy Caused by Mutations in the SLCO2A1 Gene, Encoding a Prostaglandin Transporter, PLoS genetics, 10.1371/journal.pgen.1005581, 11, 11, e1005581, 2015.11, [URL], Previously, we proposed a rare autosomal recessive inherited enteropathy characterized by persistent blood and protein loss from the small intestine as chronic nonspecific multiple ulcers of the small intestine (CNSU). By whole-exome sequencing in five Japanese patients with CNSU and one unaffected individual, we found four candidate mutations in the SLCO2A1 gene, encoding a prostaglandin transporter. The pathogenicity of the mutations was supported by segregation analysis and genotyping data in controls. By Sanger sequencing of the coding regions, 11 of 12 other CNSU patients and 2 of 603 patients with a diagnosis of Crohn’s disease were found to have homozygous or compound heterozygous SLCO2A1 mutations. In total, we identified recessive SLCO2A1 mutations located at seven sites. Using RT-PCR, we demonstrated that the identified splice-site mutations altered the RNA splicing, and introduced a premature stop codon. Tracer prostaglandin E2 uptake analysis showed that the mutant SLCO2A1 protein for each mutation exhibited impaired prostaglandin transport. Immunohistochemistry and immunofluorescence analyses revealed that SLCO2A1 protein was expressed on the cellular membrane of vascular endothelial cells in the small intestinal mucosa in control subjects, but was not detected in affected individuals. These findings indicate that loss-of-function mutations in the SLCO2A1 gene encoding a prostaglandin transporter cause the hereditary enteropathy CNSU. We suggest a more appropriate nomenclature of “chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene” (CEAS)..

主要総説, 論評, 解説, 書評, 報告書等

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主要学会発表等

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1.	Junji Umeno, Yuta Fuyuno, Takehiro Torisu, Atsushi Hirano, Motohiro Esaki, Shunichi Yanai, Naoki Ohmiya, Tadakazu Hisamatsu, Kenji Watanabe, Naoki Hosoe, Haruhiko Ogata, Fumihito Hirai, Takashi Hisabe, Toshiyuki Matsui, Tsuneyoshi Yao, Takanari Kitazono, Takayuki Matsumoto; CEAS study group, A nationwide survey of chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene in Japan, The 15th Congress of European Crohn's and Colitis Organization (ECCO 2020), 2020.02, Background: Chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene (CEAS) is an autosomal recessive disease caused by mutations in the SLCO2A1 gene which encodes a prostaglandin transporter. It is a rare intractable disease characterized by persistent blood and protein loss due to the small intestinal ulcers. Because CEAS mimics Crohn's disease (CD) concerning ileal ulcers and stenoses, it is often difficult to distinguish CEAS from CD based on gastrointestinal findings alone. Furthermore, SLCO2A1 gene mutations are also known to cause primary hypertrophic osteoarthropathy (PHO) and some CEAS patients manifest digital clubbing, periostosis, acroosteolysis, and thickened skin as extra-intestinal manifestations. Since little is known about the clinical features of CEAS, we conducted a nationwide survey in Japan. Methods: All study participants provided written informed consent for genetic analysis. The present study was approved by the ethics committee of each institution. During the period between 2012 and 2019, 141 patients suspected of CEAS were enrolled in this study and checked to have SLCO2A1 gene mutations. We reviewed the clinical information of genetically confirmed CEAS patients. Results: We confirmed 61 CEAS patients (21 males and 40 females) and found 14 different types of recessive SLCO2A1 mutations. The median age at disease onset and diagnosis was 18.5 (range 1-69) and 40 (range 7-70) years, respectively. Parental consanguinity was present in 16 patients (26%). Although anaemia was present in almost all patients, only two patients experienced gross haematochezia. The median haemoglobin and serum protein levels at diagnosis were 9.7 (range 2.3-13.7) and 5.2 (2.7-8.2) g/dl, respectively. Thirty-three patients (54%) had undergone intestinal surgery. They showed relatively low inflammatory markers in blood tests (median CRP, 2.9 mg/l). The most frequently involved gastrointestinal site was ileum (93%), but the terminal ileum was rarely involved (Figure). Mild digital clubbing or periostosis was found in 16 patients (26%), with six male patients fulfilling the major diagnostic criteria of PHO. The major manifestations of PHO were more frequently found in males than in females (digital clubbing 57% vs 10%; periostosis 52% vs 11%; pachydermia 62% vs 0%). Conclusion: Although CEAS frequently causes intestinal strictures like CD, its clinical features seem to be distinct from those of CD. Also, a gender difference in clinical symptoms needs to be considered, because concurrent PHO can be frequently seen especially in male patients with CEAS..
2.	梅野淳嗣, 冬野雄太, 松野雄一, 鳥巣剛弘, 江﨑幹宏, 梁井俊一, 大宮直木, 久松理一, 渡辺憲治, 細江直樹, 緒方晴彦, 平井郁仁, 松井敏幸, 八尾恒良, 北園孝成, 松本主之, CEAS study group., 非特異性多発性小腸潰瘍症の臨床徴候について－全国調査報告－., 第9回日本炎症性腸疾患学会, 2018.11.
3.	梅野淳嗣, クローン病と鑑別すべき疾患～ chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene (CEAS) ～, 第7回日本炎症性腸疾患学会学術集会, 2016.07.
4.	梅野淳嗣, 江﨑幹宏, 平野敦士, Clinical features of chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene (CEAS), 12th Congress of European Crohn's and Colitis Organisation, 2017.02.
5.	梅野淳嗣, Chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene, encoding prostaglandin transporter (CEAS): relationship with primary hypertrophic osteoarthropathy., The 4th Annual Meeting of AOCC, 2016.07.
6.	梅野淳嗣, 江﨑幹宏, 松本主之, 非特異性多発性小腸潰瘍症の原因遺伝子の同定および新規名称の提案, 第102回消化器病学会総会, 2016.04, 【目的】非特異性多発性小腸潰瘍症は、慢性の貧血と低蛋白血症を特徴とする、常染色体劣性遺伝病である。次世代シーケンサーを用いて本症の原因遺伝子を同定し、疾患概念を確立することを目的とした。【方法】患者および家系内非発症者のDNA検体に対しエクソームシークエンスを行い、公開データベースおよび家系情報を用いて候補遺伝子の絞り込みを行った。日本人コントロールにおける候補遺伝子変異の頻度が稀であることを確認した後に、ダイレクトシーケンス法を用いて他の非特異性多発性小腸潰瘍症およびクローン病患者における遺伝子変異の.
7.	Junji Umeno, Tadakazu Hisamatsu, Motohiro Esaki, Atsushi Hirano, Takayuki Matsumoto, Chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene, encoding prostaglandin transporter (CEAS), 2015 Advances in Inflammatory Bowel Diseases: Crohn's & Colitis Foundation of America's Clinical & Research Conference, 2015.12.
8.	梅野淳嗣, 江﨑幹宏, 松本主之, 非特異性多発性小腸潰瘍症の原因遺伝子の同定, 第101回消化器病学会総会, 2015.04, 【目的】非特異性多発性小腸潰瘍症(CNSU)は、潰瘍による貧血と低蛋白血症を特徴とする、稀な小腸疾患の一つである。血族結婚を認める症例や同胞発症例があることから常染色体劣性遺伝病であると考えられている。本研究では、次世代シーケンサを用いて本症の原因遺伝子を同定し、疾患概念を確立することを目的とした。【方法】CNSU患者および家系内非発症者のゲノムに対しエクソームシークエンスを行い、公開データベースおよび家系情報を用いて候補遺伝子の絞り込みを行った。日本人コントロールにおける候補遺伝子変異の頻度が稀である.
9.	梅野淳嗣, エクソームシークエンスを用いた非特異性多発性小腸潰瘍症の原因遺伝子の同定, 第56回日本消化器病学会大会, 2014.10, 【目的】非特異性多発性小腸潰瘍症(CNSU)は、潰瘍による貧血と低蛋白血症を特徴とする、稀な消化管疾患の一つである。本症の原因や病態については不明な点が多いが、家系内に血族結婚を認める症例や同胞発症例があることから常染色体劣性遺伝病である可能性が示唆されている。本研究では、エクソームシークエンスを用いて本症の原因遺伝子を同定し、疾患概念を確立することを目的とした。【方法】CNSU患者および家系内非発症者の血液由来のゲノムDNAに対しエクソームシークエンスを行い、公開データベースおよび家系情報を用いて候補遺伝子の絞り込みを行った。原因遺伝子であることを検証するために、日本人コントロールにおける候補遺伝子変異の頻度が稀であることを確認した後に、サンガー法を用いて他CNSU患者における候補遺伝子変異の有無を検索した。【成績】15家系24例（CNSU患者16例、非発症者8例）から書面による同意が得られた。4家系6症例（CNSU患者5例、非発症者1例）においてエクソームシークエンスを行った。血族結婚を有する3家系3症例において、dbSNP135に未登録の非同義的もしくはスプライス部位の変異がホモ型にみられる遺伝子は9個のみであった。同胞発症である2症例においても同9遺伝子内に変異を認めた。非発症者1例の情報で候補遺伝子を除外したところ、遺伝子Aのみに絞り込まれた。日本人コントロール検体747例では、3例においてエクソン7のスプライス部位の変異をヘテロ型で有していたが、他3ヶ所の変異は全くみられなかった。他CNSU患者11例について同遺伝子内のエクソン領域の変異を検索したところ、11例中10例にタンパクの機能変化をきたしうる遺伝子変異をホモ変異もしくはコンパウンドヘテロ変異として有していた。【結論】CNSUの原因遺伝子として遺伝子Aを同定した。.

その他の優れた研究業績

2015.08, Umeno J, Hisamatsu T, Esaki M, Hirano A, Kubokura N, Asano K, Kochi S, Yanai S, Fuyuno Y, Shimamura K, Hosoe N, Ogata H, Watanabe T, Aoyagi K, Ooi H, Watanabe K, Yasukawa S, Hirai F, Matsui T, Iida M, Yao T, Hibi T, Kosaki K, Kanai T, Kitazono T, Matsumoto T: A Hereditary Enteropathy Caused by Mutations in the SLCO2A1 Gene, Encoding a Prostaglandin Transporter. PLoS Genet. 11:e1005581, 2015..

2013.10, 梅野淳嗣, 江崎幹宏, 前畠裕司, 森山智彦, 浅野光一, 中村滋郎, 熊谷好晃, 平橋美奈子, 飯田三雄, 北園孝成, 松本主之: 虚血性小腸炎の臨床像. 胃と腸. 48:1704-1716, 2013..

2009.12, 梅野淳嗣, 松本主之, 中村昌太郎, 梁井俊一, 平川克哉, 矢田親一朗, 城由起彦, 山縣元, 吉村龍司, 渡邉隆, 具嶋正樹, 八尾隆史, 中島豊, 飯田三雄: 薬剤起因性collagenous colitis.ランソプラゾールに関連した内視鏡的特徴を中心に. 胃と腸. 44:1973-1982, 2009..

2008.09, Asano K, Matsushita T, Umeno J, Hosono N, Takahashi A, Kawaguchi T, Matsumoto T, Matsui T, Kakuta Y, Kinouchi Y, Shimosegawa T, Hosokawa M, Arimura Y, Shinomura Y, Kiyohara Y, Tsunoda T, Kamatani N, Iida M, Nakamura Y, Kubo M: A genome-wide association study identifies three new susceptibility loci for ulcerative colitis in the Japanese population. Nat Genet. 41:1325-9, 2009.

学会活動

所属学会名

日本炎症性腸疾患学会

日本消化管学会

日本消化器内視鏡学会

日本消化器病学会

日本内科学会

学協会役員等への就任

2020.01～2024.03, 評議員, 評議員.

2022.04～2024.03, 評議員, 評議員.

学会大会・会議・シンポジウム等における役割

2019.11.08～2019.11.09, 第114回日本消化器病学会九州支部例会／第108回日本消化器内視鏡学会九州支部例会, その他.

2019.05.24～2019.05.25, 第113回日本消化器病学会九州支部例会／第107回日本消化器内視鏡学会九州支部例会, その他.

2018.11.09～2018.11.10, 第112回日本消化器病学会九州支部例会・第106回日本消化器内視鏡学会九州支部例会, その他.

2016.11.25～2016.11.26, 第108回日本消化器病学会九州支部例会／第102回日本消化器内視鏡学会九州支部例会, その他.

2016.07.08～2016.07.09, 第７回日本炎症性腸疾患学会学術集会, その他.

2016.06.24～2016.06.25, 第107回日本消化器病学会九州支部例会, その他.

2015.12.04～2015.12.05, 第106回日本消化器病学会九州支部例会, その他.

2015.07.04～2015.07.05, 第103回日本消化器病学会九州支部例会／第97回日本消化器内視鏡学会九州支部例会, その他.

2014.12.05～2014.12.08, 第104回日本消化器病学会九州支部例会⁄第98回日本消化器内視鏡学会九州支部例会, その他.

2014.05.15～2014.05.17, 第87回日本消化器内視鏡学会総会のご案内, その他.

2013.06.21～2013.06.22, 第101回日本消化器病学会九州支部例会/第95回日本消化器内視鏡学会九州支部例会, その他.

学術論文等の審査

年度	外国語雑誌査読論文数	日本語雑誌査読論文数	国際会議録査読論文数	国内会議録査読論文数	合計
2022年度	16	0	0	0	16
2020年度	17				17
2019年度	4				4
2018年度	4				4
2017年度	3	0	0	0	3
2015年度	2				2
2014年度	1	1			2
2012年度	1				1

受賞

第32回日本消化器病学会奨励賞, 日本消化器病学会, 2019.05.

2017年「胃と腸」賞, 2018.09.

第39回村上記念「胃と腸」賞, 早期胃癌研究会, 2014.09.

日本消化器内視鏡学会学会賞（平成21年度）, 日本消化器内視鏡学会, 2010.10.

研究資金

科学研究費補助金の採択状況(文部科学省、日本学術振興会)

2021年度～2023年度, 基盤研究(C), 腸腎連関・慢性腎臓病に影響を及ぼす腸内細菌叢と細菌由来代謝産物の探索.

2014年度～2016年度, 基盤研究(B), 分担, 全ゲノム・エピゲノム解析を用いた炎症性腸疾患の包括的解析および治療戦略の確立.

2013年度～2015年度, 基盤研究(C), 代表, 全エクソンシーケンスによる非特異性多発性小腸潰瘍症の原因遺伝子同定.

競争的資金(受託研究を含む)の採択状況

2013年度～2014年度, 西日本奨学会学術振興助成金, 代表, 非特異性多発性小腸潰瘍症に関する遺伝子変異の検索.

2013年度～2014年度, 貝原守一医学振興財団研究奨励金, 代表, 非特異性多発性小腸潰瘍症に関する遺伝子変異の検索.

寄附金の受入状況

2021年度, 第一三共奨学寄付プログラム.

2020年度, 第一三共奨学寄付プログラム.

2019年度, 第一三共奨学寄付プログラム.

2016年度, アストラゼネカ, 家族性胃底腺ポリポーシスにおける原因遺伝子の検索.

2016年度, 田辺三菱製薬, 医学・薬学研究活動への支援.

九大関連コンテンツ

pure2017年10月2日から、「九州大学研究者情報」を補完するデータベースとして、Elsevier社の「Pure」による研究業績の公開を開始しました。

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