九州大学-研究者情報 [大池正宏 (准教授) 医学研究院基礎医学部門]

宇宙環境利用に関する地上研究－三次元スフェロイド培養による微小重力環境での細胞機能解析法の開発
2007.02～2009.03, 代表者：大池正宏, 九州大学, 日本宇宙フォーラム（日本）
宇宙空間に浮かぶ宇宙ステーション内で培養実験を行うことは、重力が人体組織に与える影響を考える上で重要なデータをもたらすと期待される。しかし、微小重力の下で細胞培養を行うには解決すべき問題が多く、また培養した細胞の機能を検討する方法が限られる。本研究は、細胞集塊をコラーゲンに包埋して培養する方法によってこの解決を図ろうとするものである。.

宇宙環境利用に関する地上研究
2000.06～2003.03, 代表者：大池正宏, 九州大学, 日本宇宙フォーラム（日本）
重力の変化によって血管内皮細胞に生じる変化を明らかにし、その分子メカニズムについて明らかにする。その成果をもとに宇宙軌道上での実験につなげる。.

研究業績

主要著書

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1.	伊東祐之、大池正宏、小西秀平, Annual Review 2006 呼吸器　「気道平滑筋の生物学」, 中外医学社, 7-16, 2006.01.
2.	Oike M, Kimura C, Ito Y, Histamine Research in the New Millenium. "Glucose overload attenuates histamine H2 receptor-mediated Ca2+ mobilization due to protein kinase C production in bovine cerebral endothelial cells.", Elsevier, 415-416, 2001.01.

主要原著論文

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1.	Chiwaka Kimura, Masayuki Hayashi, Yuri Mizuno, Masahiro Oike, Endothelium-dependent epithelial-mesenchymal transition of tumor cells: Exclusive roles of transforming growth factor β1 and β2., Biochim Biophys Acta, 1830, 10, 4470-4481, 2013.10.
2.	Kenji Miki, Hiromitsu Tanaka, Yoko Nagai, Chiwaka Kimura, Masahiro Oike, Transforming growth factor β1 alters calcium mobilizing properties and endogenous ATP release in A549 cells: possible implications for cell migration., Journal of Pharmacological Sciences, 113, 4, 113, 4, 387-394, 2010.08.
3.	Ohta Y, Hayashi M, Kanemaru T, Abe K, Ito Y, Oike M., Dual modulation of airway smooth muscle contraction by Th2 cytokines via matrix metalloproteinase-1 production. , Journal of Immunology, 180(6):4191-4199, 2008.03.
4.	Kimura C, Oike M, Watanabe M, and Ito Y, Proapoptotic nitric oxide production in amyloid beta protein-treated cerebral microvascular endothelial cells, Microcirculation, 14(2):89-97, 2007.02.
5.	Hirakawa M, Oike M, Watanabe M, Karashima Y, Ito Y, Pivotal role of integrin alpha5beta1 in hypotonic stress-induced responses of human endothelium., FASEB Journal, 20(12):1992-1999, 2006.12.
6.	Hirakawa M, Oike M, Karashima Y, Ito Y, Sequential activation of RhoA and FAK/paxillin leads to ATP release and actin reorganization in human endothelium, Journal of Physiology, 10.1113/j.physiol.2004.065334, 558, 2, 479-488, 558(Pt2):479-488, 2004.07.
7.	Kimura C, Oike M, Ohnaka K, Nose Y, Ito Y., Constitutive nitric oxide production in bovine aortic and brain microvascular endothelial cells: a comparative study., Journal of Physiology, 10.1113/jphysiol.2003.057059, 554, 3, 721-730, 554(Pt3):721-30., 2004.02.
8.	Sakai J, Oike M, Hirakawa M, Ito Y., Theophylline and cAMP inhibit lysophosphatidic acid-induced hyperresponsiveness of bovine tracheal smooth muscle cells., Journal of Physiology, 10.1113/jphysiol.2003.039024, 549, 1, 171-180, 549(Pt1):171-80, 2003.05.
9.	Hisadome K, Koyama T, Kimura C, Droogmans G, Ito Y, Oike M., Volume-regulated anion channels serve as an auto/paracrine nucleotide release pathway in aortic endothelial cells., Journal of General Physiology, 10.1085/jgp.20028540, 119, 6, 511-520, 119(6):511-20, 2002.07.
10.	Hirakawa M, Oike M, Masuda K, Ito Y., Tumor cell apoptosis by irradiation-induced nitric oxide production in vascular endothelium., Cancer Research, 62, 5, 1450-1457, 62(5):1450-7, 2002.03.
11.	Koyama T, Oike M, Ito Y., Involvement of Rho-kinase and tyrosine kinase in hypotonic stress-induced ATP release in bovine aortic endothelial cells., Journal of Physiology, 10.1111/j.1469-7793.2001.0759e.x, 532, 3, 759-769, 532(Pt 3):759-69., 2001.05.
12.	Kimura C, Oike M, Koyama T, Ito Y., Impairment of endothelial nitric oxide production by acute glucose overload., American Journal of Physiology, 280, 1, E171-E178, 280(1):E171-8., 2001.01.
13.	Oike M, Kimura C, Koyama T, Yoshikawa M, Ito Y., Hypotonic stress-induced dual Ca2+ responses in bovine aortic endothelial cells., American Journal of Physiology, 279, 2, H630-H638, 279(2):H630-8., 2000.08.
14.	Kimura C, Oike M, Ito Y., Acute glucose overload abolishes Ca2+ oscillation in cultured endothelial cells from bovine aorta: a possible role of superoxide anion., Circulation Research, 82, 6, 677-685, 82(6):677-85., 1998.04.

主要総説, 論評, 解説, 書評, 報告書等

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1.	大池正宏, コンピューターシミュレーションによる動物実習の代替, 日本薬理学会雑誌, 2014.01.
2.	大池正宏、Droogmans G、伊東祐之, 血管内皮細胞におけるATP放出経路, 日本薬理学会雑誌, 123 (6): 403-411, 2004.06.
3.	大池正宏, 血管内皮細胞における一酸化窒素の産生機構および治療ターゲットとしての意義, 福岡医学雑誌, 91(10):256-65., 2000.10.

主要学会発表等

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1.	大池正宏、高橋宏隆、澤崎達也, SARS-CoV-2スパイク蛋白の受容体結合部位と結合する人工抗体の開発, 第95回日本薬理学会年会, 2022.03, Affibody is a class of smallest antibodies consisted of 58 amino acids, of which 13 amino acids are variable. Phage display is currently used for the production of affibody, but this method needs huge library construction for each antigen. In this study, we tried to develop the affibody against receptor binding domain (RBD) of SARS-CoV-2 spike protein in silico. SARS-CoV-2 virus binds to human ACE2 via spike protein, which is, therefore, a promising target for preventing SARS-CoV-2 infection. We analyzed three-dimensional coordinates of RBD structure and set antibody binding site on the interface surface between RBD and ACE2. We then designed 600,000 affibody structures based on the affinities of 13 variable amino acids to the binding site on RBD, and performed in silico docking prediction of constructed affibodies and RBD. Thereafter, two affibody molecules that showed the highest and second highest docking score as well as two molecules with much lower scores were expressed by wheat germ cell-free protein synthesis method. Binding affinity between expressed affibody molecules and RBD was examined with AlphaScreen assay, and two high score affibody molecules showed significantly higher luminescent signals due to binding than control low score molecules. In contrast, all four molecules showed no binding signals to negative control DHFR. The present study shows the successful non-animal-derived, cell-free and in silico generation of artificial antibody, targeting precise protein surface of SARS-CoV-2 RBD..
2.	大池正宏, 国産無償創薬ソフトを使った臨床からの新薬再開発の提案, 第55回日本生物物理学会, 2017.09, 既存の疾患治療薬に新しい適応疾患を見出す既存薬再開発は、薬物開発の新しい可能性として注目されています。医師など臨床に携わる者は自らの臨床知見や入手可能な臨床データをもとに既存薬再開発に貢献できる可能性がありますが、手がかりとなる情報がなければ偶然の機会を待つしかありません。九州大学医学部医学科では、希望する学生を対象に、国産の無償創薬ソフト群myPrestoを使用したインシリコ既存薬再開発の実習を行っています。学生は、主に製薬企業の創薬対象になりにくい希少疾患を対象に各自で標的蛋白を設定して13,000種の既存市販薬から候補化合物を検索し、その過程でプログラム操作法や背景理論を習得しています。確率上はそれらの候補化合物が実際に奏功する可能性は高いものではないと思われますが、多くの医学生が習得することで、将来、臨床の要請に沿った既存薬再開発が国産創薬ソフトによって臨床主導で行われることを期待しています。本セミナーでは、myPrestoの応用例としてのインシリコ既存薬スクリーニングと今後の展望についてご紹介いたします。.
3.	大池正宏, 木村千稚, 福西快文, myPrestoを用いた医学生へのインシリコ創薬教育とその意義, 第90回日本薬理学会年会, 2017.03, Physicians can hardly contribute to drug development in spite of their clinical experiences and knowledge. We have used myPresto, a program suite developed by JBiC and AIST, for the education of drug development for medical students. We prepared the in silico drug repositioning system that uses approved drug database KEGG DRUG as the ligands for screening, and the operation manual optimized for students. The validity of the system was confirmed by searching anti-leukemic drugs targeting Bcr-Abl from the database, and imatinib, a Bcr-Abl inhibitor, was indeed selected as the second highest rank out of 13,000 ligands. Twelve medical students of Kyushu University have performed drug repositioning practice by using this in silico system in three years. Each student set a target protein that is reported to be involved in particular disease, but for which no drugs have been developed so far. Some of the drugs that they found from the database were supposed to be worth further investigations. Furthermore, this practice using myPresto is very useful for students to understand mechanism of drug action, and, more importantly, these students have acquired clues to conduct physician-led drug repositioning in the future..
4.	大池正宏, 木村千稚, インシリコ手法による新規機序の低分子TGFβ1阻害薬開発の試み, 第89回日本薬理学会年会, 2016.03, This study indicates that effects of TGFβ1 can be suppressed by small molecular compounds that allosterically affect binding of TGFβ1 to TGFBR2..
5.	大池正宏, 木村千稚, 血管及びリンパ管内皮からの恒常的なTGFβの分泌とその腫瘍細胞における上皮間葉移行への関与, 第88回日本薬理学会年会, 2015.03, We examined whether vascular and lymphatic endothelium-derived substances play a role in the growth and metastasis of tumor cells or not. Concentrated culture medium of bovine aortic endothelial cells (BAECs) altered tumor cell lines (A549 and PANC-1) from cobblestone-like epithelial morphology to fibroblast-like shape, whereas it suppressed cellular growth. Furthermore, BAECs conditioned medium induced hallmarks of epithelial-mesenchymal transition (EMT), which is essential for the metastasis of tumor cells and maintaining their stemness, such as cadherin conversion, actin fiber formation and migration. Conditioned medium of BAECs, porcine and human aortic endothelial cells, human microvascular endothelial cells and human lymphatic endothelial cell contained transforming growth factor (TGF) β1 and β2 but did not contain TGFβ3. Neutralizing antibodies against TGFβ1 and TGFβ2 suppressed endothelial medium-induced EMT only when both of them were applied simultaneously. These results indicate that vascular and lymphatic endothelial cells may play a role in the induction and maintenance of EMT in tumor cells by constitutively releasing TGFβ1 and TGFβ2. .
6.	大池正宏, シンポジウム「新しい薬理学教育及び実習とその展望」シミュレーションプログラムを用いた動物実習の代替, 第86回日本薬理学会年会, 2013.03, [URL], It is essential to undergraduate medical, dental and pharmaceutical students to observe drug actions in vivo. However, it has become difficult to obtain general understanding to sacrifice large-sized animals, such as dogs or cats, only to let students observe the established effects of drugs. As an alternative to animal experiments for education, I have used two computer simulation programs, Virtual Cat and Virtual Rat, in my class. Both programs were written by Dr. John Dempster of University of Strathclyde, UK, and are supplied free of charge to academic users at their website. These programs faithfully simulate the in vivo effects of various drugs in anesthetized cats and in normal or pithed rats. In the class, each student runs these programs in his/her computer to observe and/or measure the drug responses, and therefore cannot remain a bystander. Although students cannot acquire experimental skills to handle live animals in this practice, they can repeat the experiments until they understand the mechanism of drug actions. Most students were satisfied with this practice, and I have found that the use of computer simulation programs is a very useful alternative to animal experiments for the education of pharmacology..

学会活動

所属学会名

日本薬理学会

情報計算化学生物学会

学協会役員等への就任

2006.07, 日本平滑筋学会, 評議員.

1996.03, 日本薬理学会, 評議員.

学会大会・会議・シンポジウム等における役割

2018.11.17～2018.11.17, 第71回日本薬理学会西南部会, 座長（Chairmanship）.

2014.11.23～2014.11.23, 第67回日本薬理学会西南部会, 座長（Chairmanship）.

2013.03.21～2013.03.23, 第86回日本薬理学会年会, 優秀発表審査員.

2010.03.16～2010.03.18, 第83回日本薬理学会年会, 座長（Chairmanship）.

2006.11.01～2006.11.01, 第59回日本薬理学会西南部会, 座長（Chairmanship）.

2005.11.17～2005.11.17, 第58回日本薬理学会西南部会, 座長（Chairmanship）.

2003.03.12～2003.03.15, 第76回　日本薬理学会年会, 運営委員.

2002.07.20～2010.07.21, 第43回　日本平滑筋学会総会, 運営委員.

学会誌・雑誌・著書の編集への参加状況

2010.07～2014.07, Journal of Pharmacological Sciences , 国際, Advisory Board.

2009.02, The Open Toxinology Journal (Bentham Science Publishers), 国際, 編集委員.

2008.11～2019.12, Advances in Pharmacological Sciences (Hindawi Publishing), 国際, 編集委員.

2000.01～2002.12, 福岡医学雑誌, 国内, 編集委員.

学術論文等の審査

年度	外国語雑誌査読論文数	日本語雑誌査読論文数	合計
2021年度	5	0	5
2020年度	5	0	5
2019年度	5	0	5
2018年度	6	0	6
2017年度	5	0	5
2016年度	8	0	8
2015年度	5	0	5
2014年度	8	0	8
2013年度	12	1	13
2012年度	13	0	13
2011年度	12	0	12
2010年度	10	0	10
2009年度	4	0	4
2008年度	5	0	5
2007年度	2	0	4
2005年度	3	0	3
2004年度	4	1	5
2003年度	2	1	3
2002年度	2	2	4

研究資金

科学研究費補助金の採択状況(文部科学省、日本学術振興会)

2013年度～2014年度, 萌芽研究, 代表, 中和抗体様作用をもつ低分子化合物創出の試み.

2007年度～2008年度, 基盤研究(B), 分担, Th2サイトカインによる全く新しい気道過敏性発生機序の分子薬理学的研究.

2006年度～2007年度, 萌芽研究, 代表, 内皮由来血管組織化因子の同定.

2006年度～2007年度, 基盤研究(B), 代表, 血管内皮細胞における機械刺激受容の分子構築とその活性化による一次応答の解明.

2004年度～2005年度, 基盤研究(C), 代表, Ｔｈ２サイトカイン等による気道過敏性形成における上皮−平滑筋機能連関の関与.

2002年度～2003年度, 一般研究(C), 代表, 血管内皮細胞の機械刺激感知に関わる分子機構の解明.

競争的資金(受託研究を含む)の採択状況

2011年度～2011年度, 研究成果最適展開支援プログラム A-STEP フィージビリティスタディ　ステージ探索タイプ , 代表, 抗体を用いた癌転移再発抑制療法の開発.

2006年度～2008年度, 日本宇宙フォーラム　第9回　宇宙環境利用に関する地上研究　宇宙利用先駆研究, 代表, 三次元スフェロイド培養による微小重力環境での細胞機能解析法の開発 .

2000年度～2002年度, 宇宙環境利用に関する公募地上研究, 代表, 血管内皮機能に及ぼす重力の役割とその感知機構に関する研究.

九大関連コンテンツ

pure2017年10月2日から、「九州大学研究者情報」を補完するデータベースとして、Elsevier社の「Pure」による研究業績の公開を開始しました。

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