膜タンパク質に作用する梯子状ポリエーテルの化学合成および作用機構の解明
キーワード:梯子状ポリエーテル,膜タンパク質,化学合成,作用機構の解明
2009.04~2011.03.
大石 徹(おおいし とおる) | データ更新日:2023.11.22 |
主な研究テーマ
従事しているプロジェクト研究
ERATO村田脂質活性構造プロジェクト
2014.04~2015.03, 代表者:村田道雄, 大阪大学, 科学技術振興機構(日本)
ERATO村田脂質活性構造プロジェクトの一環として、膜結合分子アンフィジノールの合成研究を行う。特にアンフィジノール3はアンフォテリシンBよりも強い溶血活性や抗カビ活性を持っている。本化合物の効率的合成ルートを構築し、同位体標識原子の導入法を確率することでERATOプロジェクトにて行う本分子と脂質膜構造の相互作用解析につなげる。研究を通じて本分子の活性発現機構を明らかにすることで、より副作用の少ない薬剤の開発に資すると期待される。
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2014.04~2015.03, 代表者:村田道雄, 大阪大学, 科学技術振興機構(日本)
ERATO村田脂質活性構造プロジェクトの一環として、膜結合分子アンフィジノールの合成研究を行う。特にアンフィジノール3はアンフォテリシンBよりも強い溶血活性や抗カビ活性を持っている。本化合物の効率的合成ルートを構築し、同位体標識原子の導入法を確率することでERATOプロジェクトにて行う本分子と脂質膜構造の相互作用解析につなげる。研究を通じて本分子の活性発現機構を明らかにすることで、より副作用の少ない薬剤の開発に資すると期待される。
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ERATO村田脂質活性構造プロジェクト
2013.04~2014.03, 代表者:村田道雄, 大阪大学, 科学技術振興機構(日本)
ERATO村田脂質活性構造プロジェクトの一環として、膜結合分子アンフィジノールの合成研究を行う。特にアンフィジノール3はアンフォテリシンBよりも強い溶血活性や抗カビ活性を持っている。本化合物の効率的合成ルートを構築し、同位体標識原子の導入法を確率することでERATOプロジェクトにて行う本分子と脂質膜構造の相互作用解析につなげる。研究を通じて本分子の活性発現機構を明らかにすることで、より副作用の少ない薬剤の開発に資すると期待される。
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2013.04~2014.03, 代表者:村田道雄, 大阪大学, 科学技術振興機構(日本)
ERATO村田脂質活性構造プロジェクトの一環として、膜結合分子アンフィジノールの合成研究を行う。特にアンフィジノール3はアンフォテリシンBよりも強い溶血活性や抗カビ活性を持っている。本化合物の効率的合成ルートを構築し、同位体標識原子の導入法を確率することでERATOプロジェクトにて行う本分子と脂質膜構造の相互作用解析につなげる。研究を通じて本分子の活性発現機構を明らかにすることで、より副作用の少ない薬剤の開発に資すると期待される。
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ERATO村田脂質活性構造プロジェクト
2012.04~2013.03, 代表者:村田道雄, 大阪大学, 科学技術振興機構(日本)
ERATO村田脂質活性構造プロジェクトの一環として、膜結合分子アンフィジノールの合成研究を行う。特にアンフィジノール3はアンフォテリシンBよりも強い溶血活性や抗カビ活性を持っている。本化合物の効率的合成ルートを構築し、同位体標識原子の導入法を確率することでERATOプロジェクトにて行う本分子と脂質膜構造の相互作用解析につなげる。研究を通じて本分子の活性発現機構を明らかにすることで、より副作用の少ない薬剤の開発に資すると期待される。
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2012.04~2013.03, 代表者:村田道雄, 大阪大学, 科学技術振興機構(日本)
ERATO村田脂質活性構造プロジェクトの一環として、膜結合分子アンフィジノールの合成研究を行う。特にアンフィジノール3はアンフォテリシンBよりも強い溶血活性や抗カビ活性を持っている。本化合物の効率的合成ルートを構築し、同位体標識原子の導入法を確率することでERATOプロジェクトにて行う本分子と脂質膜構造の相互作用解析につなげる。研究を通じて本分子の活性発現機構を明らかにすることで、より副作用の少ない薬剤の開発に資すると期待される。
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ERATO村田脂質活性構造プロジェクト
2010.11~2011.03, 代表者:村田道雄, 大阪大学, 科学技術振興機構(日本)
ERATO村田脂質活性構造プロジェクトの一環として、膜結合分子アンフィジノールの合成研究を行う。特にアンフィジノール3はアンフォテリシンBよりも強い溶血活性や抗カビ活性を持っている。本化合物の効率的合成ルートを構築し、同位体標識原子の導入法を確率することでERATOプロジェクトにて行う本分子と脂質膜構造の相互作用解析につなげる。研究を通じて本分子の活性発現機構を明らかにすることで、より副作用の少ない薬剤の開発に資すると期待される。
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2010.11~2011.03, 代表者:村田道雄, 大阪大学, 科学技術振興機構(日本)
ERATO村田脂質活性構造プロジェクトの一環として、膜結合分子アンフィジノールの合成研究を行う。特にアンフィジノール3はアンフォテリシンBよりも強い溶血活性や抗カビ活性を持っている。本化合物の効率的合成ルートを構築し、同位体標識原子の導入法を確率することでERATOプロジェクトにて行う本分子と脂質膜構造の相互作用解析につなげる。研究を通じて本分子の活性発現機構を明らかにすることで、より副作用の少ない薬剤の開発に資すると期待される。
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研究業績
主要原著論文
主要学会発表等
1. | 大石 徹, 機能解明を志向した生物活性分子の設計・合成・評価 , 第25回若手研究者のためのセミナー, 2013.08, 動植物や微生物から単離された天然有機化合物(天然物)の中には、特定のタンパク質や生体膜に作用して強力な生物活性を示す物質が存在し、抗生物質や制癌剤として利用されている。その「切れ味の鋭さ」は、生物機能を理解するための分子ツールとして有用である。我々は、自然界から微量しか得られない天然物の化学合成(全合成)によって、提出構造および活性本体であることの確認を行ってきた。さらに、化学合成を基盤とした構造活性相関研究や分子プローブの調製を行い、分子レベルでの活性発現機構の解明に取組んでいる。天然物が生物活性を発現する原理を明らかにできれば、新しい薬剤の分子設計・化学合成が可能になり、疾病の予防や治療への応用が期待される。本講演では、渦鞭毛藻が産生する二次代謝産物を中心に、最近の研究成果について述べる。. |
2. | 大石 徹, 機能解明を志向した生物活性分子の設計・合成・評価 , 第24回 万有仙台シンポジウム, 2013.06, [URL], イオンチャンネルやプロトンポンプなどの膜タンパク質に作用して、強力な生理活性を示す天然有機化合物が見出されているが、分子レベルでの活性発現機構は謎に包まれている。本セミナーでは、梯子状ポリエーテル天然物に焦点を当て、分子プローブの設計・合成や活性評価など有機合成化学を基盤とした機能解明へのアプローチについて紹介する。. |
3. | Tohru Oishi , An Aproach Based on Organic Synthesis toward Identification of Target Proteins of Maitotoxin , The Uehara Memorial Foundation Symposium 2011, 2011.07, Maitotoxin (MTX) is a causative toxin of ciguaetra seafood poisoning produced by the dinoflagellate Gambierdiscus toxicus. MTX is one of the largest non-biopolymer (MW 3422) and most toxic against mammals (50 ng/kg) known to date. MTX elicits remarkable biological activities at extremely low concentration, for instance, hemolysis of red blood cells (0.3 nM) and calcium ion influx in various cell lines (15 nM). Despite a large number of investigations, the precise mode of action at the molecular level has not been elucidated. Attempts to identify the target proteins using molecular probes derived from the natural product have been hampered chiefly due to its adhering property and short supply of MTX from natural sources. Our strategy for exploring target proteins is as follows. When MTX elicits its biological activities, it might be bind to the target, presumably transmembrane proteins such as ion channels. Therefore, the hydrophobic region of MTX would be an interacting motif with transmembrane -helices. The partial structure corresponding to the hydrophobic region would competitively bind to the target and result in inhibition of the biological activities elicited by MTX, and a photoaffinity probe derived from the partial structure with lower molecular weight than the natural product would be a useful tool for identifying the target protein. To begin with this project, we selected the W-C’ ring system of MTX, because it is a hydrophobic part of MTX, and the structure resembles brevetoxin B, which is known to bind to the sodium channels. The W-C’ ring system was synthesized based on the -cyano ether method via successive coupling of the W- and Z-ring giving the WXYZ-ring fragment, followed by coupling with the C’-ring through the construction of the A’B’-ring systems. Then, blockade of MTX-induced hemolytic activity by the W-C’ ring system was evaluated. MTX induced hemolysis of human red blood cells at 10 nM, and this value was taken as 100%. Brevetoxin B did not inhibit the hemolytic activity even at 10 M. On the other hand, the W-C’-ring system blocked the hemolytic activity in a dose-dependent manner, and around 80% inhibition was observed at 10 M. Therefore, the W-C’ ring system is expected to be promising molecular probes for identifying the target proteins of MTX.. |
学会活動
学協会役員等への就任
2020.04~2021.06, 日本ケミカルバイオロジー学会, .
2013.04~2028.03, 万有福岡シンポジウム組織委員会, 運営委員.
2014.04~2018.03, 日本化学会, 幹事.
2010.04~2015.03, 天然有機化合物討論会, 世話人.
2013.01~2013.12, 有機合成化学協会九州山口支部, 幹事.
2012.01~2012.12, 有機合成化学協会九州山口支部, 幹事.
学会大会・会議・シンポジウム等における役割
2023.06.03~2023.06.03, 第33回 万有福岡シンポジウム, 座長(Chairmanship).
2022.09.28~2022.09.30, 第38回 有機合成化学セミナー, 座長(Chairmanship).
2022.06.04~2012.06.04, 第32回 万有福岡シンポジウム, コオーガナイザー.
2018.09.26~2018.09.28, 第60回天然有機化合物討論会, 実行委員会副委員長.
2015.03.26~2015.03.29, 日本化学会 第95春季年会 (2015), 座長(Chairmanship).
2012.05.19~2012.05.19, 第22回 万有福岡シンポジウム, 座長(Chairmanship).
2011.06.23~2011.06.25, 第6回日韓天然物化学談話会 6th Korea-Japan Young Scientists Meeting on Bioorganic and Natural Products Chemistry, 座長(Chairmanship).
2010.03.26~2010.03.29, 日本化学会第90春季年会(2010), 座長(Chairmanship).
2013.06.28~2013.06.28, 第51回化学関連支部合同九州大会, 有機合成化学協会九州山口支部担当分、世話人.
2013.10.28~2013.10.28, 有機合成化学協会キャラバン in 九州・山口支部, 世話人.
2012.08.25~2012.08.25, 有機合成化学協会九州山口支部 第24回若手研究者のためのセミナー, 世話人.
2011.06.23~2011.06.25, 第6回日韓天然物化学談話会 6th Korea-Japan Young Scientists Meeting on Bioorganic and Natural Products Chemistry, シンポジウムオーガナイザー(日本側).
2010.12.18~2010.12.19, 2010環太平洋国際化学会議 シンポジウムDesign and Synthesis of Biologically Active Compounds for Elucidating Mode-of-Action (#148), シンポジウムオーガナイザー.
学術論文等の審査
年度 | 外国語雑誌査読論文数 | 日本語雑誌査読論文数 | 国際会議録査読論文数 | 国内会議録査読論文数 | 合計 |
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2022年度 | 7 | 7 | |||
2021年度 | 7 | 1 | 8 | ||
2020年度 | 6 | 6 | |||
2019年度 | 5 | 5 | |||
2018年度 | 6 | 6 | |||
2017年度 | 12 | 12 | |||
2016年度 | 4 | 4 | |||
2015年度 | 4 | 4 | |||
2014年度 | 4 | 4 | |||
2013年度 | 11 | 11 | |||
2012年度 | 7 | 7 | |||
2011年度 | 4 | 4 | |||
2010年度 | 15 | 120 | 135 |
受賞
長瀬研究振興賞, 長瀬科学技術振興財団, 2023.04.
BCSJ Award, 日本化学会, 2022.02.
日本化学会第36回学術賞, 日本化学会, 2019.03.
Asian Core Program / Advanced Research Network Lectureship Award, 2016.10.
BCSJ賞, 日本化学会, 2001.09.
有機合成化学奨励賞, 有機合成化学協会, 2002.02.
研究資金
科学研究費補助金の採択状況(文部科学省、日本学術振興会)
2023年度~2025年度, 基盤研究(B), 代表, 化学合成に基づいたマイトトキシンの構造活性相関研究.
2021年度~2023年度, 挑戦的研究(萌芽), 代表, ヒトの細胞膜と真菌の細胞膜を区別する膜作用分子を基盤とした新奇抗真菌剤の開発.
2019年度~2021年度, 基盤研究(B), 代表, マイトトキシンを基盤としたカルシウムイオン流入制御分子の設計と合成.
2018年度~2019年度, 新学術領域研究, 代表, 超炭素鎖化合物の全合成による立体化学および生物機能の解明.
2012年度~2015年度, 基盤研究(A), 代表, 生物活性発現機構解明を目的としたマイトトキシンの合成研究.
2010年度~2011年度, 新学術領域研究, 代表, 梯子状ポリエーテル天然物のマイクロフロー合成.
2009年度~2011年度, 基盤研究(B), 代表, マイトトキシンの疎水性部分の合成と作用標的分子の解明.
寄附金の受入状況
2023年度, 長瀬科学技術振興財団, 長瀬科学技術振興財団研究助成金
海産毒マイトトキシンに基づいたCa2+流入制御分子の設計と合成.
海産毒マイトトキシンに基づいたCa2+流入制御分子の設計と合成.
2021年度, 上原記念生命科学財団, 上原記念生命科学財団研究助成金.
2020年度, 三菱財団, 三菱財団自然科学研究助成金.
2017年度, 旭硝子財団, 旭硝子財団ステップアップ助成/細胞内カルシウムイオン濃度を制御する生物活性分子の設計・合成・評価.
2012年度, 公益財団法人旭硝子財団, 平成24年度旭硝子財団研究助成.
2009年度, 財団法人上原記念生命科学財団, 第7回特定研究助成金
マイトトキシンの作用標的分子および活性発現機構の解明.
マイトトキシンの作用標的分子および活性発現機構の解明.
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