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森山 泰子、鮎川 保則、古谷野 潔, Fluvastatin含有多孔性生体吸収性複合材料の単回投与による垂直的骨増生への効果, 日本口腔インプラント学会 第50回記念学術大会, 2020.09, 目的： インプラント治療において顎骨の垂直的な骨欠損に対して、自家骨や人工骨を用いるが、その術式は高度で習熟が必要である。当教室では、骨形成作用が報告されている脂質異常症治療薬スタチンを用い、簡便に骨増生を行える方法を模索している。2009年に神野らがスタチンとα-TCP、アテロコラーゲンの複合体を単回投与して垂直的な骨増生に成功した。しかし、α-TCPは骨への吸収が遅いため、より骨への置換が起こりやすい材料として、硫酸カルシウムに代替し検討した。
材料および方法： 材料の作成：硫酸カルシウム（CS）、アテロコラーゲン（AC）を様々な粉液比で混ぜ、鋳型に流し込み成形し、流動性を計測、粉液比を決定した。決定した粉液比で作成したCS＋AC (CS-AC)、CS＋AC ＋Fluvastatin（FS）0.5%（FS-0.5）、CS＋AC＋FS 1.0%（FS-1.0）の材料の走査電子顕微鏡（SEM）による観察および気孔率、強度の計測を行った。動物実験：雄性ラット8週齢90頭を5群、生理食塩水のみ（CON）、ACのみ（AC）、CS-AC、FS-0.5、FS-1.0にわけ、頭蓋骨直上にそれぞれ3ml注射し、2、４、8週間後に新生骨の組織学的、組織形態計測学的検討を行った。
結果： 新規材料CSとACの混液比が3:2の時が流動性が適度で、成形後の形状も維持された。SEM像を観察すると、CS-ACは平坦な表面性状なのに対してFS含有群は様々な大きさの気孔が認められた。気孔率はFS含有群が有意に高かったが、圧縮強度はFS含有群は有意に低くなった。組織学的なCON、AC、 CS-AC、 FS-0.5、FS-1.0群間の比較では、２週目からFS含有群において頭蓋骨直上に既存骨に継続して新生骨が認められた。またその骨量は他の群と比較して有意に高かった。注射した材料はFS含有群ではほぼ消失していた。
考察および結論： 本研究で作成した注射可能な硫酸カルシウムとアテロコラーゲンの新規材料は、骨代替材料として物性は問題なく、また、スタチンを徐放するキャリアとして有用であると考えられた。これらをキャリアとしてスタチンを注射すると、その部位で新生骨形成が促進され、かつ垂直的に骨形成が生じること、また、材料自体も吸収されていることが示唆された。. |
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今井実喜生,鮎川保則,安波礼敬之,古橋明大,冨田陽子,足立奈織美,森山泰子,熱田生,古谷野潔, ベニジピン含有マイクロスフィア単回投与が抜歯窩の骨および歯肉の治癒におよぼす影響, 第128回公益社団法人日本補綴歯科学会, 2019.05. |
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周 天任, 森山 泰子, 鮎川 保則, 古谷野 潔, 単回投与可能な多孔質構造を有する硫酸カルシウムとスタチン複合体の骨造成への効果について., 日本口腔インプラント学会 第36回九州支部学術大会, 2019.01. |
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Mikio Imai, Yasunori Ayukawa, Noriyuki Yasunami, Akihiro Furuhashi, Yoko Tomita, Jiangqi Hu, Yasuko Moriyama, Kiyoshi Koyano, The effect of locally-administered antihypertensive benidipine on the extraction socket healing., 27th annual scientific meeting of the european association for osseointegration., 2018.10. |
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Tianren Zhou, Yasuko Moriyama, Yasunori Ayukawa, Kiyoshi Koyano, The development of injectable statin-containing grafting material for bone augmentation., Biennial Joint Congress of JPS-CPS-KAP., 2017.10. |
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張浩淼、森山泰子、鮎川保則、冨田陽子、古谷野潔, フルバスタチン含有PLGA膜が骨形成に及ぼす影響, 日本補綴歯科学会九州支部大会, 2017.08. |
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荻野洋一郎、森山泰子、鮎川保則、松下恭之、古谷野潔, コニカルコネクションとプラットフォームシフティングがインプラント周囲骨に及ぼす影響, 公益社団法人日本口腔インプラント学会学術大会, 2017.09. |
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冨田 陽子、森山 泰子、鮎川 保則、張浩淼、今井実喜生、古谷野潔, 咬合荷重下におけるインプラント周囲骨代謝への骨細胞の関与, 日本補綴歯科学会, 2017.07, 口腔インプラントは，歯根膜を有する天然歯と異なり オッセオインテグレーションをしているため，負荷され た咬合力はインプラント体を通して骨に直接伝達され る.また，インプラントのスレッド形態は周囲骨にマイク ロクラックを生じやすいことが報告されている1).このよ うな特徴を持つインプラント周囲骨であるが，荷重負 荷時の骨動態については未解明な点が多い.近年， 骨において機械的刺激を受容するメカニズムとしての 骨細胞の働きが注目されており，骨細胞が破骨細胞 や骨芽細胞の機能を制御することによってリモデリン グを調節すると考えられている.また，骨細胞はマイク ロクラックを感知しターゲットリモデリングのトリガーとな ることも知られている2).そこで，本研究では，咬合力 を負荷したインプラント周囲骨細胞動態をin vivo，in vitro両面で解析し，インプラント周囲に特化した骨代 謝のメカニズムを明らかにすることとした.
動物実験として，4週齢雄性Wistarラットの第一臼歯を 抜去し，4週後にチタンインプラントを埋入した.オッセ オインテグレーション獲得を確認した後に咬合負荷を 開始し，4週間機能後にインプラント周囲骨細胞の形 態学的および組織学的，免疫組織化学的検討を行っ た(n=4-12). 培養実験では，骨細胞様細胞株MLO-Y4三次元ゲ ル包埋培養を行い，骨細胞間連絡機構，三次元ネッ トワーク構造を再現した.インプラントのスレッドを模し たチタンプレートにて反復刺激を与える装置を開発 し，MLO-Y4三次元培養ゲルに機械的刺激を付与し た.1Hzの反復刺激を付与した後，細胞の生死，免疫 組織化学的検討，遺伝子発現解析，刺激後の培養 上清を用いた骨髄細胞培養を行った.骨細胞間連絡 を阻害するヘプタノールを用いて，骨細胞ネットワー クの機能についても検討した(n=4). 統計学的解析には，ヘプタノール添加実験におい て一元配置分散分析，荷重の有無による比較におい てt検定を用い，p 動物実験において，SEM観察下にてインプラント体に 近接して骨細胞ネットワークを認めた.咬合荷重群で は，インプラント周囲にsclerostin，connexin43の発現 を強く認めた.荷重群ではアポトーシスを起こした骨細胞を認め，TRAP陽性細胞を有意に多く認めた.こ れらより，咬合荷重下のインプラント周囲骨細胞は，骨 形成を抑制し，骨吸収を促進する方向への働きがあ ることが示唆された. 培養実験では，プレートに反復運動を与えると周囲 の細胞におけるアポトーシスの増加，RANKLの遺伝 子発現上昇を認めた.ヘプタノールを加えると connexin43の発現が減少，死細胞数が増加し，機械 的刺激への抵抗性の低下が考えられた.これらの結 果より，骨細胞間連絡が骨代謝の調節に重要な役割 を果たすことが示唆された. 以上より，骨細胞ネットワークが咬合力を感知するこ とで周囲骨リモデリングの起点となる骨吸収が開始さ れ，インプラント周囲における骨代謝へ寄与すること が示唆された.. |
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冨田 陽子, 森山 泰子, 鮎川 保則, 古谷野 潔, インプラント周囲骨代謝と骨細胞の力学的応答の関連, 日本口腔インプラント学会, 2016.09. |
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Yoko TOMITA, Yasuko MORIYAMA, Yasunori AYUKAWA, Kosaku KURATA, HaoMiao ZHANG, Kiyoshi KOYANO, Osteocyte Neteork Regulated by Mechanical Stress Activates Per-implant Bone Remodeling., International Association for Dental Research., 2016.06, Objectives:
Dental implants are osseointegrated and the occlusal force acting on dental implants is directly and intricately transmitted to the bone. Therefore we hypothesized that this occlusal stress involved in peri-implant bone homeostasis. Osteocytes are well-known for their mechanoreceptor functions, and the three-dimensional network via gap junction of osteocytes is crucial for detecting and orchestrating mechanical response of bone. The aim of this study was to investigate the role of osteocyte network around the implant in stress-related bone remodeling.
Methods:
Using maxillary implant model of rat, we compared loaded implants with unloaded ones after 8 weeks of implantation (n=4/gp). Behavior of osteocytes and peri-implant bone were assessed by histological and immunohistochemical analyses.
To simulate the response of osteocyte network around the implant, we established an apparatus for stimulating 3-D cultured MLO-Y4 osteocytic cells. Cells were subjected to cyclic stress (1Hz, 24hrs) by an edged titanium plate designed like dental implant (n=4/gp). Stress-induced effects on osteocyte network were investigated by quantitative PCR, viability, immunohistochemical, and TRAP/ALP analyses.
We performed t-test to compare effects of load and ANOVA to evaluate effects of load and fuctions of the gap junction in each analysis (pResults:
We observed that osteocytes formed developed network around implants and plates. Application of physiological loading increased connexin43 (gap junction component) expression in vitro and in vivo. There were more TRAP positive sites and apoptotic osteocytes around the loaded implants and loading increased RANKL expression. Gap junction inhibitor increased dead cells and TRAP activity and reduced the resistance of stress-induced damage and ALP activity in vitro.
Conclusions:
These results suggest that osteocyte network via gap junction is responsible for the stress-induced communication and activates bone remodeling around implants.. |
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Yoko Tomita, Yasuko Moriyama, Yasunori Ayukawa, Kosaku Kurata, Takanobu Fukunaga, kiyoshi koyano, Stress-induced osteocytic expression of connexin43 around the dental implant., Japanese Association for Dental Research, 2015.10. |
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Yoko Tomita, Yasuko Moriyama, Yasunori AYUKAWA, Kosaku Kurata, Takanobu Fukunaga, Hiroshi Takamatsu, kiyoshi koyano, Osteocyte Involvement in Peri-implant Strain-related Bone Remodeling．, The 93rd International Association for Dental Research General Session & Exhibition, 2015.03, Objectives:
Osteocytes are believed to be the mechanosensors and responsible for coordinating the bone remodeling process. The occlusal force acting on dental implants directly and intricately transfer to the alveolar bone. We hypothesized that osteocytes neighboring implant should play an important role in detecting local mechanical environment and in initiating bone remodeling process. The aim of this study was to investigate the effects of occlusal force induced biochemical response from osteocytes in vitro.
Materials and Methods:
We established 2 type of loading apparatuses, in which MLO-Y4 cells were three-dimensionally cultured, subjected to cyclic mechanical stress in physiological strain assumed occlusal force for 24 hours. Type 1 can simultaneously apply five different strain magnitudes for mechanical stretching of the cells. MLO-Y4 cells were subjected to stretching of physiological strain (from 0.095% to 1.22%). Type 2 is an apparatus that the screw which shaped titanium plate imitated dental implant received cyclic stress in the gel embedded MLO-Y4 cells. Cell viability assay and real-time RT-PCR analyses were examined. Additionally, the conditioned mediums from stimulated cultures were added to bone marrow cultures and ALP activity was quantified. Moreover, inhibition of gap junction channels was performed using the inhibitor heptanol.
Results:
Cyclic stress in physiological strain induced the death of MLO-Y4 cells, using both apparatuses. Real-time RT-PCR analyses showed that the mechanical strain stimulated RANKL/OPG ratio and suppressed sclerostin expression in a magnitude-dependent. Expression of connexin43 was increased the middle strain magnitude. Determinate quantity of ALP demonstrated that condition medium from the cyclic stretch culture induced ALP activity in low magnitude. On the other hands, it showed low ALP activity when inhibited intercellular signaling by heptanol.
Conclusion:
These results suggest that osteocyte may play a role in regulating bone remodeling under physiological strain by the intermediary of gap junction. . |
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冨田 陽子, 森山 泰子, 鮎川 保則, 藏田 耕作, 福永 鷹信, 高松 洋, 古谷野 潔, Strain dependent response of osteocytes in peri-implant bone．, Kyudai Oral Bioscience , 2015.02. |
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Takashi Kono, Moriyama Yasuko, Yasunori AYUKAWA, Masuzaki Tomohiro, Hiroshi Takamatsu, Kosaku Kurata, The effect of low-magnitude, high-frequency vibration stimuli on gene expression of rat osteoblast-like cells, European association for osseointegration 22nd annual scientific meeting, 2013.10. |
| 15. |
ATSUTA IKIRU, Yasunori AYUKAWA, Takayoshi Yamaza, Akihiro Furuhashi, Ryosuke Kondo, Moriyama Yasuko, Yoshihiro Tsukiyama, kiyoshi koyano, Expression of Integrin beta-4 and alpha-3 subunits on the process of peri-implant epithelium formation., Bioceramics24, 2012.10. |
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河野 高志, 鮎川 保則, 森山 泰子, 古谷野 潔, 高周波・低振幅の微小振動刺激が骨形成能に与える影響, 社団法人日本補綴歯科学会第121回記念学術大会, 2012.05. |
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河野 高志, 鮎川 保則, 森山 泰子, 藏田 耕作, 高松 洋, 古谷野 潔, 高周波・低振幅の微小振動刺激による骨形成能への影響, 第48回生体材料力学研究会, 2012.04. |
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坂口真実，都留寛治，鮎川保則，森山泰子，古谷野潔．, カルシウム修飾チタンの創製とin vivo 骨結合能評価．, 社団法人日本補綴歯科学会第120回記念学術大会, 2011.05. |
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益﨑与泰，鮎川保則，森山泰子，神野洋平，古谷野潔．, アテロコラーゲンをキャリアとして用いたスタチン局所投与によるインプラント周囲骨形成促進作用の検討．, 第41回日本口腔インプラント学会学術大会, 2011.09. |
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河野高志，鮎川保則，森山泰子，藏田耕作，髙松洋，古谷野潔．, 微小振動刺激がラット抜歯窩の治癒過程におよぼす影響, 第４７回生体材料力学研究会, 2011.10. |
| 21. |
河野高志，鮎川保則，森山泰子，古谷野潔．, 微小振動刺激がラット抜歯窩の治癒過程におよぼす影響．, 平成23年度日本補綴歯科学会九州支部学術講演会, 2011.11. |
| 22. |
Y. MORIYAMA*, Y. AYUKAWA, M. MORIYAMA, Y. OGINO, I. ATSUTA and K. KOYANO, Synergetic effect of rough surface and statin on peri-implant osteogenesis, International Associaction for Dental Research, 2010.07. |
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森山泰子，鮎川保則，神野洋平，益崎与泰，熱田生，荻野洋一郎，古谷野潔, 表面処理とStatin局所投与の併用によるインプラント周囲の早期骨形成促進効果, 日本補綴歯科学会, 2010.06. |
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Yasuko Moriyama*,Yasunori Ayukawa, Ikiru Atsuta, Youhei Jinno, Tomohiro Masuzaki, Kiyoshi Koyano, Synergetic Effect of Sandblasted and Acid-Etched Surface and Statin on Peri-implant Osteogenesis, Nano/Amorphous Materials and Interface Science Symposium, 2009.08. |
| 25. |
Yasuko Moriyama*, [2] Yasunori Ayukawa, [3] Ikiru Atsuta, [4] Youhei Jinno, [5] Tomohiro Masuzaki, [6] Kiyoshi Koyano, Synergetic Effect of Sandblasted and Acid-Etched Surface and Statin on Peri-implant Osteogenesis, Nano/Amorphous Materials and Interface Science Symposium, 2009.08. |
| 26. |
Yasuko Moriyama*, Yasunori Ayukawa, Yoichiro Ogino, Ikiru Atsuta, Yoshihiro Tsukiyama, Kiyoshi Koyano, Synergetic Effect of Sandblasted and Acid-Etched Surface and Statin on Peri-implant Osteogenesis in Rats, Asian Academy of Prosthodontics, 2009.04. |
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Y. MORIYAMA*, Y. AYUKAWA, M. MORIYAMA, Y. OGINO, I. ATSUTA and K. KOYANO, The enhancement of peri-implant osteogenesis by local application of statin, International Association for Dental Research, 2008.07. |
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森山泰子、鮎川保則、荻野洋一郎、熱田生、古谷野潔, インプラント治療における高脂血症治療薬スタチンの局所投与の効果．, 九州大学応用力学研究所研究集会/九州大学・東北大学合同研究集会, 2008.06. |
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MORIYAMA Y, AYUKAWA Y, OGINO Y, ATSUTA I, KOYANO K., Peri-implant osteogenesis is promoted by the local application of statin , European Association for Osseointegration, 2007.10. |
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Yasuko Moriyama, Yasunori Ayukawa, Yoichiro Ogino, Ikiru Atsuta, Kiyoshi Koyano, Local application of statin enhances osteogenesis around titanium implant, International College of Prosthodontists, 2007.09. |
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森山泰子，鮎川保則，荻野洋一郎，熱田生，古谷野潔, Statin局所投与がインプラント周囲骨形成に及ぼす効果, 日本補綴歯科学会, 2006.07. |
| 33. |
Yasuko Moriyama,Yasunori Ayukawa, Yoichiro Ogino, Kiyoshi Koyano , Response of Osteoblast to Noncollagenous Bone Proteins-coated Titanium; An Adhesion Assay In Vitro., International College of Prosthodontists, 2005.05. |
