染色体DNA複製開始の細胞周期制御の分子機構解明
キーワード：DNA複製、細胞周期制御、複製開始、ORC、CDC6、Cdt1、MCM
1996.04.
| 藤田 雅俊（ふじた まさとし） | データ更新日：2024.04.08 |
主な研究テーマ
複製開始制御分子の染色体末端テロメア恒常性維持へ関与の解明
キーワード：DNA複製開始因子、テロメア
2006.03.
キーワード：DNA複製開始因子、テロメア
2006.03.
ATR及びATMによる染色体ストレス応答分子機構の解明
キーワード：染色体ストレス、複製ストレス、ATM、ATR、複製開始蛋白質
2009.03.
キーワード：染色体ストレス、複製ストレス、ATM、ATR、複製開始蛋白質
2009.03.
がん細胞選択的傷害活性を持つ可能性があるCdt1-geminin結合阻害剤の探索
キーワード：Cdt1-geminin阻害剤、抗がん剤
2006.03.
キーワード：Cdt1-geminin阻害剤、抗がん剤
2006.03.
従事しているプロジェクト研究
Cdt1-geminin結合阻害及び／あるいはEg5阻害によると思われるがん細胞選択的M期停止作用を持つカルバゾール骨格含有ベンゾヒドラジド誘導体による新規抗がん剤開発
2012.04～2014.03, 代表者：藤田雅俊, 九州大学大学院薬学研究院, 九州大学病院ARO次世代医療センター
「文部科学省 橋渡し研究加速ネットワークプログラム R&Dプロジェクト」のテーマの一つとして、Cdt1-geminin結合阻害及び／あるいはEg5阻害によると思われるがん細胞選択的M期停止作用を持つカルバゾール骨格含有ベンゾヒドラジド誘導体による新規抗がん剤開発を行っている。.
2012.04～2014.03, 代表者：藤田雅俊, 九州大学大学院薬学研究院, 九州大学病院ARO次世代医療センター
「文部科学省 橋渡し研究加速ネットワークプログラム R&Dプロジェクト」のテーマの一つとして、Cdt1-geminin結合阻害及び／あるいはEg5阻害によると思われるがん細胞選択的M期停止作用を持つカルバゾール骨格含有ベンゾヒドラジド誘導体による新規抗がん剤開発を行っている。.
研究業績
主要著書
| 1. | Nozomi Sugimoto, Masatoshi Fujita, Molecular mechanism for chromatin regulation during MCM loading in mammalian cells, Springer New York LLC, 10.1007/978-981-10-6955-0_3, 61-78, 2018.01, [URL], DNA replication is a fundamental process required for the accurate and timely duplication of chromosomes. During late mitosis to G1 phase, the MCM2-7 complex is loaded onto chromatin in a manner dependent on ORC, CDC6, and Cdt1, and chromatin becomes licensed for replication. Although every eukaryotic organism shares common features in replication control, there are also some differences among species. For example, in higher eukaryotic cells including human cells, no strict sequence specificity has been observed for replication origins, unlike budding yeast or bacterial replication origins. Therefore, elements other than beyond DNA sequences are important for regulating replication. For example, the stability and precise positioning of nucleosomes affects replication control. However, little is known about how nucleosome structure is regulated when replication licensing occurs. During the last decade, histone acetylation enzyme HBO1, chromatin remodeler SNF2H, and histone chaperone GRWD1 have been identified as chromatin-handling factors involved in the promotion of replication licensing. In this review, we discuss how the rearrangement of nucleosome formation by these factors affects replication licensing.. |
主要原著論文
| 1. | Higa, Mitsunori; Matsuda, Yukihiro; Fujii, Jumpei; Sugimoto, Nozomi; Yoshida, Kazumasa; Fujita, Masatoshi, TRF2-mediated ORC recruitment underlies telomere stability upon DNA replication stress, NUCLEIC ACIDS RESEARCH, 10.1093/nar/gkab1004, 49, 21, 12234-12251, 2021.12, テロメアは内因性の「複製が困難な領域」であることが知られている。テロメアリピート配列結合タンパク質TRF2は必須のテロメア構造保護因子であるが、一方でORCと言われる複製開始点認識複合体と結合し、この結合を介して効率よく複製開始複合体がテロメアに形成されることを我々は報告していた。しかし、この分子機構が実際にテロメアの安定性保持に必要なのかは未だ不明確なままであった。今回、ORC1結合欠損変異型TRF2を同定すること等により、このTRF2とORCの結合を介した効率よい複製開始複合体のテロメアでの形成がテロメア安定性保持に重要であることを明らかにした。例えば、ORC1結合欠損TRF2 EE変異体を持つ細胞では、テロメアが切断されてしまうことで形成されるテロメア含有微小核の形成頻度が複製ストレス時に大きく上昇する。以上のことから、TRF2-ORC結合を介して染色体末端に効率よく複製開始複合体を形成することにより、染色体内側からのDNA複製の進行が阻害された場合に末端側から複製を開始することができ、テロメアの安定性が保たれることが明らかになった。本成果は、ゲノム安定性維持機構の全容解明に向けた重要な成果であると考えられる。. |
| 2. | Ishimoto R, Tsuzuki Y, Matsumura T, Kurashige S, Enokitani K, Narimatsu K, Higa M, Sugimoto N, Yoshida K, Fujita M., SLX4-XPF mediates DNA damage responses to replication stress induced by DNA-protein interactions, JOURNAL OF CELL BIOLOGY, 10.1083/jcb.202003148, 220, 1, 2021.01, DNA複製の進行を妨げゲノム不安定性を引き起こす複製ストレスに対するDNA損傷応答経路の研究は、これまで薬剤や紫外線等による外因性の複製ストレスに対するものを中心に進められてきた。一方、ヒトのゲノムにおいて内因性の複製ストレスとして「複製が困難なゲノム領域 (テロメア、セントロメア、リボソームDNA領域等)」の存在が知られているが、これら領域の複製ストレスに対する応答の詳細は不明であった。本研究では、内因性の複製ストレスの一因である「強固なDNA-タンパク質複合体」にDNA複製装置が衝突した時にどのようなDNA損傷応答が起きるのかを、ヒト染色体上での複製障害物として大腸菌由来のlacO-LacI相互作用を利用したユニークな実験モデル系を用いて明らかにした。すなわち、まずDNA損傷応答の足場タンパク質であるSLX4が構造特異的DNAエンドヌクレアーゼXPFをストレス部位へと呼び込み、その下流でATR、FANCD2、RAD52が働くという新規経路が明らかとなった。さらに、lacO配列の複製完了にSLX4-XPF-ATR経路が大きく寄与することもわかった。本研究は、DNA複製やゲノム修復維持機構、さらにがん遺伝子活性化による複製ストレスによって引き起こされるゲノム不安定性誘導機構等の全容解明に向けた重要な基盤になると考えられる。. |
| 3. | Takuya Yokoyama, Masaki Yukuhiro, Yuka Iwasaki, Chika Tanaka, Kazunari Sankoda, Risa Fujiwara, Atsushi Shibuta, Taishi Higashi, Keiichi Motoyama, Hidetoshi Arima, Kazumasa Yoshida, Nozomi Sugimoto, Hiroyuki Morimoto, Hidetaka Kosako, Takashi Ohshima, Masatoshi Fujita, Identification of candidate molecular targets of the novel antineoplastic antimitotic NP-10, Scientific reports, 10.1038/s41598-019-53259-2, 9, 1, 2019.12, [URL], We previously reported the identification of a novel antimitotic agent with carbazole and benzohydrazide structures: N′-[(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)methylene]-2-iodobenzohydrazide (code number NP-10). However, the mechanism(s) underlying the cancer cell-selective inhibition of mitotic progression by NP-10 remains unclear. Here, we identified NP-10-interacting proteins by affinity purification from HeLa cell lysates using NP-10-immobilized beads followed by mass spectrometry. The results showed that several mitosis-associated factors specifically bind to active NP-10, but not to an inactive NP-10 derivative. Among them, NUP155 and importin β may be involved in NP-10-mediated mitotic arrest. Because NP-10 did not show antitumor activity in vivo in a previous study, we synthesized 19 NP-10 derivatives to identify more effective NP-10-related compounds. HMI83-2, an NP-10-related compound with a Cl moiety, inhibited HCT116 cell tumor formation in nude mice without significant loss of body weight, suggesting that HMI83-2 is a promising lead compound for the development of novel antimitotic agents.. |
| 4. | Hiroki Fujiyama, Takahiro Tsuji, Kensuke Hironaka, Kazumasa Yoshida, Nozomi Sugimoto, and Masatoshi Fujita, GRWD1 directly interacts with p53 and negatively regulates p53 transcriptional activity, Journal of Biochemistry, 10.1093/jb/mvz075, 2019.09. |
| 5. | Issay Morii, Yukiko Iwabuchi, Sumiko Mori, Masaki Suekuni, Toyoaki Natsume, Kazumasa Yoshida, Nozomi Sugimoto, Masato T. Kanemaki, Masatoshi Fujita, Inhibiting the MCM8-9 complex selectively sensitizes cancer cells to cisplatin and olaparib, Cancer Science, 10.1111/cas.13941, 110, 3, 1044-1053, 2019.03, [URL], MCM8 and MCM9 are paralogues of the MCM2-7 eukaryotic DNA replication helicase proteins and play a crucial role in a homologous recombination-mediated repair process to resolve replication stress by fork stalling. Thus, deficiency of MCM8-9 sensitizes cells to replication stress caused, for example, by platinum compounds that induce interstrand cross-links. It is suggested that cancer cells undergo more replication stress than normal cells due to hyperstimulation of growth. Therefore, it is possible that inhibiting MCM8-9 selectively hypersensitizes cancer cells to platinum compounds and poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors, both of which hamper replication fork progression. Here, we inhibited MCM8-9 in transformed and nontransformed cells and examined their sensitivity to cisplatin and olaparib. We found that knockout of MCM9 or knockdown of MCM8 selectively hypersensitized transformed cells to cisplatin and olaparib. In agreement with reported findings, RAS- and human papilloma virus type 16 E7-mediated transformation of human fibroblasts increased replication stress, as indicated by induction of multiple DNA damage responses (including formation of Rad51 foci). Such replication stress induced by oncogenes was further increased by knockdown of MCM8, providing a rationale for cancer-specific hypersensitization to cisplatin and olaparib. Finally, we showed that knocking out MCM9 increased the sensitivity of HCT116 xenograft tumors to cisplatin. Taken together, the data suggest that conceptual MCM8-9 inhibitors will be powerful cancer-specific chemosensitizers for platinum compounds and poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors, thereby opening new avenues to the design of novel cancer chemotherapeutic strategies.. |
| 6. | Shinya Watanabe, Hiroki Fujiyama, Takuya Takafuji, Kota Kayama, Masaki Matsumoto, Keiichi I. Nakayama, Kazumasa Yoshida, Nozomi Sugimoto, Masatoshi Fujita, GRWD1 regulates ribosomal protein L23 levels via the ubiquitin-proteasome system, Journal of Cell Science, 10.1242/jcs.213009, 131, 15, 2018.08, [URL], Glutamate-rich WD40 repeat-containing 1 (GRWD1) is a Cdt1- binding protein that promotes mini-chromosome maintenance (MCM) loading through its histone chaperone activity. GRWD1 acts as a tumor-promoting factor by downregulating p53 (also known as TP53) via the RPL11-MDM2-p53 axis. Here, we identified GRWD1- interacting proteins using a proteomics approach and showed that GRWD1 interacts with various proteins involved in transcription, translation, DNA replication and repair, chromatin organization, and ubiquitin-mediated proteolysis. We focused on the ribosomal protein ribosomal protein L23 (RPL23), which positively regulates nucleolar stress responses through MDM2 binding and inhibition, thereby functioning as a tumor suppressor. Overexpression of GRWD1 decreased RPL23 protein levels and stability; this effect was restored upon treatment with the proteasome inhibitor MG132. EDD (also known as UBR5), an E3 ubiquitin ligase that interacts with GRWD1, also downregulated RPL23, and the decrease was further enhanced by co-expression of GRWD1. Conversely, siRNA-mediated GRWD1 knockdown upregulated RPL23. Co-expression of GRWD1 and EDD promoted RPL23 ubiquitylation. These data suggest that GRWD1 acts together with EDD to negatively regulate RPL23 via the ubiquitinproteasome system. GRWD1 expression reversed the RPL23- mediated inhibition of anchorage-independent growth in cancer cells. Our data suggest that GRWD1-induced RPL23 proteolysis plays a role in downregulation of p53 and tumorigenesis.. |
| 7. | Nozomi Sugimoto, Kazumitsu Maehara, Kazumasa Yoshida, Yasuyuki Ohkawa, Masatoshi Fujita, Genome-wide analysis of the spatiotemporal regulation of firing and dormant replication origins in human cells, Nucleic Acids Research, 10.1093/nar/gky476, 46, 13, 6683-6696, 2018.07, [URL], In metazoan cells, only a limited number of mini chromosome maintenance (MCM) complexes are fired during S phase, while the majority remain dormant. Several methods have been used to map replication origins, but such methods cannot identify dormant origins. Herein, we determined MCM7-binding sites in human cells using ChIP-Seq, classified them into firing and dormant origins using origin data and analysed their association with various chromatin signatures. Firing origins, but not dormant origins, were well correlated with open chromatin regions and were enriched upstream of transcription start sites (TSSs) of transcribed genes. Aggregation plots of MCM7 signals revealed minimal difference in the efficacy of MCM loading between firing and dormant origins. We also analysed common fragile sites (CFSs) and found a low density of origins at these sites. Nevertheless, firing origins were enriched upstream of the TSSs. Based on the results, we propose a model in which excessive MCMs are actively loaded in a genome-wide manner, irrespective of chromatin status, but only a fraction are passively fired in chromatin areas with an accessible open structure, such as regions upstream of TSSs of transcribed genes. This plasticity in the specification of replication origins may minimize collisions between replication and transcription.. |
| 8. | Mitsunori Higa, Seiichiro Kurashige, Daisuke Kohmon, Kouki Enokitani, Satoko Iwahori, Nozomi Sugimoto, Kazumasa Yoshida, Masatoshi Fujita, TRF2 recruits ORC through TRFH domain dimerization, BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH, 10.1016/j.bbamcr.2016.11.004, 1864, 1, 191-201, 2017.01. |
| 9. | Kota Kayama, Shinya Watanabe, Takuya Takafuji, Takahiro Tsuji, Kensuke Hironaka, Masaki Matsumoto, Keiichi Nakayama, Masato Enari, Takashi Kohno, Kouya Shiraishi, Tohru Kiyono, Kazumasa Yoshida, Nozomi Sugimoto, Masatoshi Fujita, GRWD1 negatively regulates p53 via the RPL11-MDM2 pathway and promotes tumorigenesis, EMBO REPORTS, 10.15252/embr.201642444, 18, 1, 123-137, 2017.01, リボソームタンパク質RPL11は、MDM2ユビキチンリガーゼに結合することによりその活性を阻害し、結果としてp53を誘導する。すなわちRPL11はがん抑制因子として機能する。我々は、GRWD1がRPL１１と結合しその機能を抑制することにより、がん遺伝子として機能することを発見した。GRWD1のsiRNAによる抑制は、アクチノマイシンDによる核小体ストレスやブレオマイシンによるDSBによって誘導されるp53活性化を促進する。逆に、GRWD1の過剰発現はp53を不安定化し抑制する。また、GRWD1はがん抑制因子RPL11と直接結合することでRPL11によるMDM2抑制を阻害し、結果としてp53誘導に対して抑制的に働く。更に、 GRWD1をHPV16 E7（RBを不活化）、活性化Ras G12Vと共にヒト正常細胞に発現させると、細胞をtransformすることもわかった。 このGRWD1のtransform活性は、RPL11との結合に依存していた。GRWD1のtransforming活性と一致して、p53が野生型のある種のがん患者において、GRWD1の過剰発現は予後不良と強く相関していた。以上から、GRWD1は新たながん（促進）遺伝子として機能していることが明らかとなった。. |
| 10. | Masahiro Aizawa, Nozomi Sugimoto, Shinya Watanabe, Kazumasa Yoshida, Masatoshi Fujita, Nucleosome assembly and disassembly activity of GRWD1, a novel Cdt1-binding protein that promotes pre-replication complex formation, BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH, 10.1016/j.bbamcr.2016.08.008, 1863, 11, 2739-2748, 2016.11. |
| 11. | Nozomi Sugimoto, Kazumitsu Maehara, Kazumasa Yoshida, Shuhei Yasukouchi, Satoko Osano, Shinya Watanabe, Masahiro Aizawa, Takashi Yugawa, Tohru Kiyono, Hitoshi Kurumizaka, Yasuyuki Ohkawa, Masatoshi Fujita, Cdt1-binding protein GRWD1 is a novel histone-binding protein that facilitates MCM loading through its influence on chromatin architecture, NUCLEIC ACIDS RESEARCH, 10.1093/nar/gkv509, 43, 12, 5898-5911, 2015.07, 真核細胞染色体DNAはクロマチン構造をとっており、これは一般的に複製や転写に対して阻害的であり、反応にあわせてクロマチン動態を制御する必要がある。一方、DNA複製の最初のステップは、複製開始複合体（pre-RC）形成（ORC/CDC6/Cdt1によるMCM helicaseの装着反応）である。このMCMの装着反応はクロマチン上で高効率で起きる必要があり、その効率の低下はゲノムの不安定性を惹起することが知られている。しかしながら、高効率なMCM装着に必要なクロマチン動態を制御するヒストンシャペロンは不明なままであった。本論文では、我々が新規Cdt1結合蛋白として同定したGRWD1が、CDC6/Cdt1依存性に複製開始点に結合し、MCM装着の促進に働いている事を明らかにした。さらに、GRWD1は、その酸性アミノ酸ドメインを介してヒストンと結合し、ヒストンシャペロン活性を示すことが分かった。以上から、GRWD1はCDC6/Cdt1依存性に複製開始点に結合し、ヌクレオソーム構造を緩めることにより効率よいMCMローディングを促進していると言うモデルが考えられる。. |
| 12. | Makoto Ohira, Yuka Iwasaki, Chika Tanaka, Michitaka Kuroki, Naoki Matsuo, Tatsuhiko Kitamura, Masaki Yukuhiro, Hiroyuki Morimoto, Nisha Pang, Tohru Kiyono, Masahide Amemiya, Kozo Tanaka, Kazumasa Yoshida, Nozomi Sugimoto, Takashi Ohshima, Masatoshi Fujita, A novel anti-microtubule agent with carbazole and benzohydrazide structures suppresses tumor cell growth in vivo, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects, 10.1016/j.bbagen.2015.04.013, 1850, 1676-1684, 2015.05. |
| 13. | Satoko Iwahori, Daisuke Kohmon, Junya Kobayashi, Yuhei Tani, Takashi Yugawa, Kenshi Komatsu, Tohru Kiyono, Nozomi Sugimoto, Masatoshi Fujita, ATM regulates Cdt1 stability during the unperturbed S phase to prevent re- replication, CELL CYCLE, 10.4161/cc.27274, 13, 3, 471-481, 2014.02, ATMはDNA損傷応答、特にDNA二重鎖切断（DSB）応答において中心的な役割を持っているPI3キナーゼ関連キナーゼである。その変異は、毛細血管拡張性小脳失調症（AT）の原因となる。しかし、ATMはDSB誘導時のみならず、通常の細胞周期においても何らかの機能を持っている可能性が考えられていた。Cdt1はDNA複製開始に必須の因子であり、ORC/CDC6と協調してMCMヘリカーゼをクロマチンにloadすることにより、複製開始複合体を形成する。一方、Cdt1は細胞周期S期になると分解抑制され、この制御は複製を１回のみ正確に行うために極めて重要である。本研究で我々は、ATMがこのCdt1のS期の分解制御に関与していることを明らかにした。ATMは、恐らくAkt-SCF-Skp2の経路を介して、Cdt1の適切な分解を促進している。本研究はATMの新規機能を明らかにすると共に、ATの病態理解を進める上でも重要であると考えられる。. |
| 14. | Naoki Nishimoto, Masanori Watanabe, Shinya Watanabe, Nozomi Sugimoto, Takashi Yugawa, Tsuyoshi Ikura, Osamu Koiwai, Tohru Kiyono, Masatoshi Fujita, Heterocomplex formation by Arp4 and beta-actin is involved in the integrity of the Brg1 chromatin remodeling complex, JOURNAL OF CELL SCIENCE, 10.1242/jcs.104349, 125, 16, 3870-3882, 2012.08, 筋肉の主要な蛋白質として知られているアクチンは、細胞運動や細胞増殖においても重要な役割を演じている。最近、このアクチンが細胞核内にも存在し、転写制御や細胞周期制御を通して細胞増殖制御に必須の役割を演じていることが示唆されつつあるが、その詳細は不明である。また、核内にはアクチンと相同性を持つアクチン関連蛋白質Arp4も存在するが、同様に機能や制御の詳細は不明なままであった。本研究では、アクチンとArp4が複合体（おそらく二量体）を形成することにより、幾つかの重要なクロマチンリモデリング因子複合体、HAT（ヒストンアセチル化酵素）複合体およびc-myc転写因子複合体（主要ながん遺伝子の一つ）の構成成分となり、それらの複合体の機能制御に関与していることを明らかにした。. |
| 15. | Sugimoto N, Yugawa T, Iizuka M, Kiyono T and Fujita M., Chromatin remodeler Sucrose Non-Fermenting 2 Homolog (SNF2H) is recruited onto DNA replication origins through interaction with Cdc10 protein-dependent transcript 1 (Cdt1) and promotes pre-replication complex formation., J. Biol. Chem. , 286: 39200-39210, 2011.11, DNA複製開始反応制御機構の解明は、細胞増殖制御の理解と言う点のみならず、新規抗がん剤開発を考える上でも重要である。Cdt1はORC/CDC6と協調して、複製ヘリカーゼMCM複合体を染色体へloadingする。Cdt1は強くこの反応を促進する。このCdt1によるMCM loading反応の促進において、ATP依存性クロマチンリモデリング因子SNF2Hが重要な役割を演じている事を明らかにし報告した。すなわち、（１）SNF2HはCdt1と物理的に相互作用し、これらに依存して複製開始点に結合する。（２）SNF2Hの複製開始点への結合はG1期で増加し、G2/M期で減少する。（３）SNF2HをsiRNAで抑制すると複製開始点でのMCM loadingが抑制される。以上から、SNF2HはCdt1との結合を介して複製開始点に集積し、ヌクレオソームの構造を制御することでMCMのクロマチン結合を制御しているとの仮説が考えられる。. |
| 16. | Yoshida K, Sugimoto N, Iwahori S, Yugawa T, Narisawa-Saito M, Kiyono T, Fujita M., CDC6 interaction with ATR regulates activation of a replication checkpoint in higher eukaryotic cells., J. Cell Sci., 123: 225-235, 2010.01. |
| 17. | Sugimoto N, Yoshida K, Tatsumi Y, Yugawa T, Narisawa-Saito M, Waga S, Kiyono T, Fujita M., Redundant and differential regulation of multiple licensing factors ensures prevention of rereplication in normal human cells. , J. Cell Sci. , 122: 1184-1191, 2009.04. |
| 18. | Sugimoto N, Kitabayashi I, Osano S, Tatsumi Y, Yugawa T, Narisawa-Saito M, Matsukage A, Kiyono T, Fujita, M., Identification of novel human Cdt1-binding proteins by a proteomics approach: Proteolytic regulation by APC/C-Cdh1., Mol. Biol. Cell , 19: 1007-1021, 2008.03. |
| 19. | Tatsumi Y, Ezura K, Yoshida K, Yugawa T, Narisawa-Saito M, Kiyono T, Ohta S, Obuse C, Fujita M., Involvement of human ORC and TRF2 in pre-replication complex assembly at telomeres, Genes Cells , 13: 1045-1059, 2008.10. |
| 20. | Mizushina Y, Takeuchi T, Hada T, Maeda N, Sugawara F, Yoshida H, Fujita M., The inhibitory action of SQDG (sulfoquinovosyl diacylglycerol) from spinach on Cdt1-geminin interaction., Biochimie , 90: 947-956, 2008.06. |
| 21. | Tatsumi Y, Sugimoto N, Yugawa T, Narisawa-Saito M, Kiyono T, Fujita M., Deregulation of Cdt1 induces chromosomal damage without rereplication and leads to chromosomal instability., J. Cell Sci. , 119: 3128-3140, 2006.08. |
| 22. | Nishitani H, Sugimoto N, Roukos V, Nakanishi Y, Saijo M, Obuse C, Tsurimoto T, Nakayama K-I, Nakayama K, Fujita M, Lygerous Z, Nishimoto T., Two E3 ubiquitin ligases, SCF-Skp2 and DDB1-Cul4, target human Cdt1 for proteolysis., EMBO J. , 25: 1126-1136, 2006.03. |
| 23. | Sugimoto N, Tatsumi Y, Tsurumi T, Matsukage A, Kiyono T, Nishitani H, Fujita M. , Cdt1 phosphorylation by cyclin A-dependent kinases negatively regulates its function without affecting geminin binding., J Biol. Chem. , 10.1074/jbc.M313175200, 279, 19, 19691-19697, 279: 19691-19697, 2004.05. |
主要総説, 論評, 解説, 書評, 報告書等
| 1. | Yoshida, K. and Fujita, M. , DNA damage response that enhance resilience to replication stress., Cell. Mol. Life Sci. , 10.1007/s00018-021-03926-3, 2021.11. |
| 2. | Takuya Takafuji, Kota Kayama, Nozomi Sugimoto, Masatoshi Fujita, GRWD1, a new player among oncogenesis-related ribosomal/nucleolar proteins, Cell Cycle, 10.1080/15384101.2017.1338987, 2017.08, [URL], Increasing attention has been paid to certain ribosomal or ribosome biosynthesis-related proteins involved in oncogenesis. Members of one group are classified as “tumor suppressive factors” represented by RPL5 and RPL11; loss of their functions leads to cancer predisposition. RPL5 and RPL11 prevent tumorigenesis by binding to and inhibiting the MDM2 ubiquitin ligase and thereby up-regulating p53. Many other candidate tumor suppressive ribosomal/nucleolar proteins have been suggested. However, it remains to be experimentally clarified whether many of these factors can actually prevent tumorigenesis and if so, how they do so. Conversely, some ribosomal/nucleolar proteins promote tumorigenesis. For example, PICT1 binds to and anchors RPL11 in nucleoli, down-regulating p53 and promoting tumorigenesis. GRWD1 was recently identified as another such factor. When overexpressed, GRWD1 suppresses p53 and transforms normal human cells, probably by binding to RPL11 and sequestrating it from MDM2. However, other pathways may also be involved.. |
| 3. | Mitsunori Higa, Masatoshi Fujita, Kazumasa Yoshida, DNA Replication Origins and Fork Progression at Mammalian Telomeres, Genes (Basel). 2017 Mar 28;8(4). pii: E112. doi: 10.3390/genes8040112., 2017.03. |
| 4. | 藤田雅俊, 染色体動態制御と疾患の研究における新展開, 蛋白質核酸酵素増刊「染色体サイクル」 54：552-555, 2009. |
| 5. | 藤田雅俊, 染色体動態制御における複製開始複合体因子の新たな機能, 蛋白質核酸酵素増刊「染色体サイクル」 54：531-536, 2009. |
| 6. | 藤田雅俊, DNA複製因子と癌, 実験医学増刊「染色体サイクル」：191-196, 2007. |
| 7. | Fujita M, Cdt1 revisited: complex and tight regulation during the cell cycle and consequences of deregulation in mammalian cells, Cell Div. 1: 22, 2006. |
| 8. | Fujita M., DNA Replication Initiation., Encyclopedic Reference of Genomics and Proteomics in Molecular Medicine (edited by Ganten, D. and Ruckpaul, K.). Springer, Berlin Heidelberg & New York, pp446-449, 2006. |
主要学会発表等
学会活動
学会大会・会議・シンポジウム等における役割
2023.09.08～2023.09.09, 第22回 次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム 2023, アドバイザー.
2021.12.01～2021.12.03, 第44回日本分子生物学会年会 ワークショップ, オーガナイザー・座長.
2019.12.03～2019.12.06, 第42回日本分子生物学会年会 ワークショップ, オーガナイザー・座長.
2019.12.03～2019.12.06, 第42回日本分子生物学会年会, ポスター編成委員.
2018.11.28～2018.11.30, 第４1回日本分子生物学会年会 , ポスター編成委員.
2018.09.27～2018.09.29, 第77回 日本癌学会学術総会, 座長（Chairmanship）.
2017.12.06～2017.12.09, 第４０回日本分子生物学会年会 (生命科学系学会合同年次大会ConBio2017) ワークショップ, オーガナイザー・座長.
2016.11.13～2016.11.17, 10th 3R International Symposium, 座長（Chairmanship）.
2015.10.08～2015.10.10, 第74回 日本癌学会学術総会, 座長（Chairmanship）.
2014.11.25～2014.11.27, 第37回日本分子生物学会年会 ワークショップ, オーガナイザー・座長.
2014.09.25～2014.09.27, 第73回 日本癌学会学術総会, 座長（Chairmanship）.
2013.12.03～2013.12.06, 第36回日本分子生物学会年会 ワークショップ, 座長（Chairmanship）.
2013.06.19～2013.06.21, 第65回日本細胞生物学会大会 シンポジウム, 座長（Chairmanship）.
2012.09.19～2012.09.21, 第71回 日本癌学会学術総会, 座長（Chairmanship）.
2011.10.03～2011.10.05, 第70回 日本癌学会学術総会, 座長（Chairmanship）.
2011.12.13～2011.12.16, 第34回日本分子生物学会年会 ワークショップ, 座長（Chairmanship）.
2010.12.07～2010.12.10, 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会 シンポジウム, 座長（Chairmanship）.
2010.09.22～2010.09.24, 第69回日本癌学会学術総会, 座長（Chairmanship）.
2009.10～2009.10, 第68回日本癌学会学術総会, 座長（Chairmanship）.
2014.11.25～2014.11.27, 第37回日本分子生物学会年会, ワークショップ オーガナイザー.
2013.12.03～2013.12.06, 第36回日本分子生物学会年会, ワークショップ オーガナイザー.
2013.06.19～2013.06.21, 第65回日本細胞生物学会大会, プログラム委員.
2011.12.13～2011.12.16, 第34回日本分子生物学会年会, ワークショップ オーガナイザー.
2011.10.25～2011.10.27, 第21回 DNA複製・組換え・ゲノム安定性制御ワークショップ, 主催者.
2010.12～2010.12, 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会, シンポジウム企画委員.
2008.01～2008.01, 文部科学省特定領域研究「染色体サイクルの制御ネットワーク」第１回公開領域会議 , 主催者.
2006.10～2006.10, 第１８回DNA複製・分配ワークショップ, 主催者.
学術論文等の審査
| 年度 | 外国語雑誌査読論文数 | 日本語雑誌査読論文数 | 国際会議録査読論文数 | 国内会議録査読論文数 | 合計 |
|---|---|---|---|---|---|
| 2023年度 | 6 | 6 | |||
| 2023年度 | 3 | 3 | |||
| 2022年度 | 4 | 4 | |||
| 2021年度 | 5 | 5 | |||
| 2020年度 | 4 | 4 | |||
| 2019年度 | 5 | 5 | |||
| 2018年度 | 4 | 4 | |||
| 2017年度 | 2 | 2 | |||
| 2016年度 | 4 | 4 | |||
| 2015年度 | 2 | 2 | |||
| 2014年度 | 1 | 1 | |||
| 2013年度 | 4 | 4 | |||
| 2011年度 | 4 | 4 | |||
| 2010年度 | 4 | 4 | |||
| 2008年度 | 2 | 2 | |||
| 2007年度 | 2 | 2 |
その他の研究活動
海外渡航状況, 海外での教育研究歴
Cold Spring Harbor Laboratory Meeting on Eukaryotic DNA Replication & Genome Maintenance, UnitedStatesofAmerica, 2015.09～2015.09.
Cold Spring Harbor Laboratory Meeting on Eukaryotic DNA Replication & Genome Maintenance, UnitedStatesofAmerica, 2013.09～2013.09.
Cold Spring Harbor Laboratory Meeting on Eukaryotic DNA Replication & Genome Maintenance, UnitedStatesofAmerica, 2011.09～2011.09.
Keystone Symposia “ Telomere Biology and DNA Repair”, Australia, 2009.10～2009.10.
The Meeting on DNA Replication and Genome Integrity at Salk Institute, UnitedStatesofAmerica, 2008.07～2008.07.
Cold Spring Harbor Laboratory Meeting on Eukaryotic DNA Replication & Genome Maintenance, UnitedStatesofAmerica, 2007.09～2007.09.
外国人研究者等の受入れ状況
2023.03～2023.06, チュラロンコン大学, Thailand.
2019.05～2019.06, Chulalongkorn University, Thailand.
2018.06～2018.08, ナレスアン大学, Thailand.
2017.06～2017.08, コンケン大学, Thailand.
2016.06～2016.08, ナレスアン大学, Thailand.
受賞
2021年度JB論文賞, 日本生化学会, 2021.11.
日本癌学会奨励賞受賞, 日本癌学会, 2001.09.
研究資金
科学研究費補助金の採択状況(文部科学省、日本学術振興会)
2022年度～2025年度, 基盤研究(B), 代表, 複製フォークとDNA-蛋白質複合体衝突により惹起される複製ストレス応答機構の解明.
2014年度～2015年度, 新学術領域研究, 代表, ゲノムワイド解析による複製開始複合体形成制御とクロマチン制御連携の解明.
2013年度～2016年度, 基盤研究(B), 代表, 多機能増殖制御因子／新規ヒストンシャペロンGRWD1の新規機能解明.
2012年度～2014年度, 萌芽研究, 代表, ATMの新規ゲノム安定性維持機構：染色体非ストレス時における細胞周期因子の制御.
2009年度～2011年度, 基盤研究(B), 代表, 染色体複製開始及び分配制御に関与する新規ヒストン結合蛋白質GRWD1の解析.
2005年度～2009年度, 特定領域研究, 代表, ほ乳動物細胞における複製開始複合体形成とその染色体安定性への関与の分子機構.
科学研究費補助金の採択状況(文部科学省、日本学術振興会以外)
2023年度～2024年度, 厚生労働科学研究費補助金 (厚生労働省), 分担, 遺伝性骨髄不全症の登録システムの構築と診断基準・重症度分類・診断ガイドラインの確立に関する研究.
競争的資金(受託研究を含む)の採択状況
2022年度～2023年度, 安田記念医学財団 令和4年度癌研究助成金, 代表, MCM8-9を標的とした人工核酸アンチセンスオリゴDNAによるがん細胞選択的プラチナ製剤／PARP阻害剤増感療法の開発.
2019年度～2019年度, 西暦2019年度福岡県新製品・新技術創出研究開発支援事業に係る 可能性試験事業, 代表, 人工核酸アプタマーを利用したDNA損傷修復ヘリカーゼMCM8-9阻害剤探索によるがん選択的プラチナ製剤／PARP阻害剤増感療法開発.
2011年度～2012年度, JST A-STEP探索タイプ, 代表, 培養細胞系においてがん細胞特異的にM期阻害と細胞毒性を示す新規化合物Yとその誘導体のヌードマウスxenograft系での抗がん活性の検討.
2010年度～2010年度, 平成22年度（第42回） 高松宮妃癌研究基金研究助成金 , 代表, 培養細胞系において選択的殺がん作用を持つCdt1-geminin結合阻害性化合物Yを用いた抗がん剤開発.
2005年度～2005年度, 持田記念研究助成金, 代表, ヒトDNA複製開始蛋白Cdt1の脱制御による染色体不安定性誘導の分子機構.
学内資金・基金等への採択状況
2023年度～2023年度, 令和5年度 橋渡し研究プログラム シーズ A （九州大学公募）, 代表, がん細胞選択的抗がん剤あるいはプラチナ製剤/PARP 阻害剤増感剤としてのMCM8-9 阻害性人工核酸アンチセンスオリゴDNAの開発.
2019年度～2019年度, 橋渡し研究・新規開発シーズ（シーズＡ 九州大学公募）, 代表, DNA損傷修復関連ヘリカーゼMCM8/9阻害剤探索によるがん選択的プラチナ製剤／オラパリブ増感療法開発.
2015年度～2015年度, AMED橋渡し研究加速ネットワークプログラムシーズA, 代表, 新規構造を持ちがん細胞選択的に多極中心体を誘導する抗分裂期性抗がん剤の標的分子の同定.
2014年度～2016年度, 創薬等支援技術基盤プラットホーム事業「大型創薬研究基盤を活用した創薬オープンイノベーションの推進（九州大学群拠点推進事業）」, 分担, 新規構造を持つがん細胞選択的抗分裂期性抗がん剤の標的の同定.
2012年度～2012年度, 研究開発施設共用等促進費補助金・橋渡し研究加速ネットワークプログラムシーズA, 代表, Cdt1-geminin結合阻害及び／あるいはEg5阻害によると思われるがん細胞選択的M期停止作用を持つカルバゾール骨格含有ベンゾヒドラジド誘導体による新規抗がん剤開発.
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