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溝上 顕子(みぞかみ あきこ) データ更新日:2021.06.24

准教授 /  歯学研究院 歯学部門 口腔常態制御学


主な研究テーマ
脂肪細胞表面受容体GPRC6Aを介した脂質代謝調節機構 -肥満の形成における性差の解明-
キーワード:肥満 性差 脂肪細胞
2019.09~2020.03.
オステオカルシン によるサルコペニア肥満回避機構の解明
キーワード:サルコペニア肥満 オステオカルシン
2018.04~2021.03.
骨基質タンパク質を用いたメタボリックシンドローム改善薬の開発
キーワード:オステオカルシン メタボリックシンドローム 骨
2015.01~2016.01.
骨基質成分オステオカルシンの内分泌作用の解明
キーワード:オステオカルシン、インクレチン、糖代謝、
2013.08.
GABAシグナリング調節分子による摂食調節機構の解明
キーワード:PRIP、 エネルギー代謝 
2010.04~2014.03.
従事しているプロジェクト研究
脂肪細胞表面受容体を介した栄養センシングと脂肪蓄積の分子機構解明
2018.04~2020.03.
オステオカルシンによるサルコペニア肥満回避機構の解明
2018.04~2021.03.
骨・腸・代謝連関におけるオステオカルシンの役割解明研究
2014.04~2016.03.
オステオカルシンによる膵α細胞のグルカゴンからGLP-1への変換機構の解明
2016.04~2018.03.
骨基質タンパク質を用いたメタボリックシンドローム 改善薬の開発
2015.01~2015.12.
骨・腸・代謝連関による糖脂質代謝異常の予防戦略
2017.04~2020.03, 代表者:平田 雅人, 福岡歯科大学.
オステオカルシン によるサルコペニア肥満回避機構の解明
2018.04.
骨を用いたメタボリックシンドローム予防効果を有する食品素材の開発
2013.08~2014.03, 代表者:松田 美穂, 九州大学, 九州大学(日本)
骨の細胞が作るオステオカルシン(OC)はインスリン分泌を促し、全身の代謝を活性化するとことで注目されている。また、消化管ホルモンの1つであるインクレチンは新しい作用機序をもつ糖尿病治療薬として近年注目を集めている。OCは、インクレチンの一種であるグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)の分泌を促し、相互に関連して糖代謝に働きかけることが明らかになった。通常、骨に多く存在するGla型OC(GlaOC)を注射しても代謝活性化に無効であるが、経口投与すると効果が現れる。本研究課題では、入手が容易でGlaOCを豊富に含む骨基質成分を食品素材として実用化し、メタボリックシンドロームの予防への応用を目指す。.
研究業績
主要原著論文
1. Mizokami A., Mukai S., Gao J., Kawakubo-Yasukochi T., Otani T., Takeuchi H., Jimi E., Hirata M., GLP-1 signaling is required for improvement of glucose tolerance by osteocalcin, Journal of Endocrinology, 10.1530/JOE-19-0288, 2020.01.
2. Yu Yasutake, Akiko Mizokami, Tomoyo Kawakubo-Yasukochi, Sakura Chishaki, Ichiro Takahashi, Hiroshi Takeuchi, Masato Hirata, Long-term oral administration of osteocalcin induces insulin resistance in male mice fed a high-fat, high-sucrose diet, American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism, 10.1152/ajpendo.00334.2015, 310, 8, E662-E675, 2016.04, [URL], Uncarboxylated osteocalcin (GluOC), a bone-derived hormone, regulates energy metabolism by stimulating insulin secretion, pancreatic β-cell proliferation, and adiponectin expression in adipocytes. Previously, we showed that long-term intermittent or daily oral administration of GluOC reduced the fasting blood glucose level, improved glucose tolerance, and increased the fasting serum insulin concentration as well as pancreatic β-cell area in female mice fed a normal or high-fat, high-sucrose diet. We have now performed similar experiments with male mice and found that such GluOC administration induced glucose intolerance, insulin resistance, and adipocyte hypertrophy in those fed a high-fat, high-sucrose diet. In addition, GluOC increased the circulating concentration of testosterone and reduced that of adiponectin in such mice. These phenotypes were not observed in male mice fed a high-fat, high-sucrose diet after orchidectomy, but they were apparent in orchidectomized male mice or intact female mice that were fed such a diet and subjected to continuous testosterone supplementation. Our results thus reveal a sex difference in the effects of GluOC on glucose homeostasis. Given that oral administration of GluOC has been considered a potentially safe and convenient option for the treatment or prevention of metabolic disorders, this sex difference will need to be taken into account in further investigations..
3. Akiko Mizokami, Yu Yasutake, Sen Higashi, Tomoyo Kawakubo-Yasukochi, Sakura Chishaki, Ichiro Takahashi, Hiroshi Takeuchi, Masato Hirata, Oral administration of osteocalcin improves glucose utilization by stimulating glucagon-like peptide-1 secretion, Bone, 10.1016/j.bone.2014.09.006, 69, 68-79, 2014.09, [URL], Uncarboxylated osteocalcin (GluOC), a bone-derived hormone, regulates energy metabolism by stimulating insulin secretion and pancreatic β-cell proliferation. We previously showed that the effect of GluOC on insulin secretion is mediated largely by glucagon-like peptide-1 (GLP-1) secreted from the intestine in response to GluOC exposure. We have now examined the effect of oral administration of GluOC on glucose utilization as well as the fate of such administered GluOC in mice. Long-term intermittent or daily oral administration of GluOC reduced the fasting blood glucose level and improved glucose tolerance in mice without affecting insulin sensitivity. It also increased the fasting serum insulin concentration as well as the β-cell area in the pancreas. A small proportion of orally administered GluOC reached the small intestine and remained there for at least 24. h. GluOC also entered the general circulation, and the serum GLP-1 concentration was increased in association with the presence of GluOC in the intestine and systemic circulation. The putative GluOC receptor, GPRC6A was detected in intestinal cells, and was colocalized with GLP-1 in some of these cells. Our results suggest that orally administered GluOC improved glucose handling likely by acting from both the intestinal lumen and the general circulation, with this effect being mediated in part by stimulation of GLP-1 secretion. Oral administration of GluOC warrants further study as a safe and convenient option for the treatment or prevention of metabolic disorders..
4. Akiko Mizokami, Yu Yasutake, Jing Gao, Miho Matsuda, Ichiro Takahashi, Hiroshi Takeuchi, Masato Hirata, Osteocalcin Induces Release of Glucagon-Like Peptide-1 and Thereby Stimulates Insulin Secretion in Mice, PLoS One, 10.1371/journal.pone.0057375, 8, 2, 2013.02, [URL], The uncarboxylated form (ucOC), but not the γ-carboxylated form (GlaOC), of the bone-derived protein osteocalcin stimulates insulin secretion and regulates energy metabolism in insulin target tissues. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is an insulin secretagogue that is released from the gut in response to food intake. We have now found that Gprc6a, a putative ucOC receptor, is expressed in epithelial cells of the mouse small intestine as well as in STC-1 enteroendocrine cells. Secretion of GLP-1 by STC-1 cells was stimulated by ucOC but not by GlaOC. The serum GLP-1 concentration in mice was increased by intraperitoneal or oral administration of ucOC, whereas GlaOC was effective in this regard only after oral application. Serum insulin levels were also increased by ucOC, and this effect was potentiated by an inhibitor of dipeptidyl peptidase IV and blocked by a GLP-1 receptor antagonist. Intravenous injection of ucOC in mice increased the serum GLP-1 concentration, and also increased the serum level of insulin. Our results suggest that ucOC acts via Gprc6a to induce GLP-1 release from the gut, and that the stimulatory effect of ucOC on insulin secretion is largely mediated by GLP-1..
5. Akiko Mizokami, Takashi Kanematsu, Hitoshi Ishibashi, Taku Yamaguchi, Isei Tanida, Kei Takenaka, Keiichi Nakayama, Kiyoko Fukami, Tadaomi Takenawa, Eiki Kominami, Stephen J. Moss, Tsuneyuki Yamamoto, Junichi Nabekura, Masato Hirata, Phosholipase C-related inactive protein is involved in trafficking of γ2 subunit-containing GABAA receptors to the cell surface, Journal of Neuroscience, 10.1523/JNEUROSCI.3155-06.2007, 27, 7, 1692-1701, 2007.02, [URL], The subunit composition of GABAA receptors is known to be associated with distinct physiological and pharmacological properties. Previous studies that used phospholipase C-related inactive protein type 1 knock-out (PRIP-1 KO) mice revealed that PRIP-1 is involved in the assembly and/or the trafficking of γ2 subunit-containing GABAA receptors. There are two PRIP genes in mammals; thus the roles of PRIP-1 might be compensated partly by those of PRIP-2 in PRIP-1 KO mice. Here we used PRIP-1 and PRIP-2 double knock-out (PRIP-DKO) mice and examined the roles for PRIP in regulating the trafficking of GABAA receptors. Consistent with previous results, sensitivity to diazepam was reduced in electrophysiological and behavioral analyses of PRIP-DKO mice, suggesting an alteration of γ2 subunit-containing GABAA receptors. The surface numbers of diazepam binding sites (α/γ2 subunits) assessed by [3H]flumazenil binding were reduced in the PRIP-DKO mice as compared with those of wild-type mice, whereas the cell surface GABA binding sites (α/β subunits, assessed by [3H]muscimol binding) were increased in PRIP-DKO mice. The association between GABAA receptors and GABAA receptor-associated protein (GABARAP) was reduced significantly in PRIP-DKO neurons. Disruption of the direct interaction between PRIP and GABAA receptor β subunits via the use of a peptide corresponding to the PRIP-1 binding site reduced the cell surface expression of γ2 subunit-containing GABAA receptors in cultured cell lines and neurons. These results suggest that PRIP is implicated in the trafficking of γ2 subunit-containing GABAA receptors to the cell surface, probably by acting as a bridging molecule between GABARAP and the receptors..
主要総説, 論評, 解説, 書評, 報告書等
1. Akiko Mizokami, Tomoyo Kawakubo-Yasukochi, Masato Hirata, Osteocalcin and its endocrine functions, Biochemical Pharmacology, 10.1016/j.bcp.2017.02.001, 2017.05, [URL], Bone has traditionally been regarded as a static structural organ that supports movement of the body and protects the internal organs. However, evidence has been accumulated in the past decade showing that bone also functions as an endocrine organ that regulates systemic glucose and energy metabolism. Osteocalcin, an osteoblast-specific secreted protein, acts as a hormone by stimulating insulin production and increasing energy expenditure and insulin sensitivity in target organs. Animal studies have shown that an increase in the circulating concentration of osteocalcin, including via exogenous application of the protein, prevents obesity and glucose intolerance. Moreover, a number of epidemiological analyses support the role of osteocalcin in the regulation of glucose and energy homeostasis in humans. Therefore, it has been suggested that osteocalcin could be a feasible preventive or therapeutic agent for metabolic disorders. In this review, we summarize the current knowledge regarding the endocrine functions of osteocalcin and its various modes of action..
2. Akiko Mizokami, Tomoyo Kawakubo-Yasuchochi, Hiroshi Takeuchi, Masato Hirata, Organ network for preventing metabolic syndromes with a reference to the roles of osteocalcin, Folia Pharmacologica Japonica, 10.1254/fpj.145.201, 2015.01, [URL].
主要学会発表等
1. 溝上 顕子, 安武 雄, 竹内 弘, 高 靖, 平田 雅人, Osteocalcin induces release of glucagon-like peptide-1 and improves metabolic state in mice, The 8th Japan-Korea Conference on Cellular Signaling for Young Scientists, 2013.11.
学会活動
所属学会名
日本生化学会
歯科基礎医学会
学協会役員等への就任
2013.11~2013.11, The 8th Japan-Korea conference on cellular signaling for young scientists, 運営委員.
学会大会・会議・シンポジウム等における役割
2021.02.06~2021.02.06, Kyudai Oral Bioscience & OBT Research Center Joint International Symposium 2021.
2019.03.01~2019.03.01, Kyudai Oral Bioscience & OBT Research Center Joint International Symposium 2020.
2020.02.08~2020.02.09, Kyudai Oral Bioscience & OBT Research Center Joint International Symposium 2019.
2013.11.07~2013.11.08, The 8th Japan-Korea Conference on Cellular Signaling for Young Scientists.
学術論文等の審査
年度 外国語雑誌査読論文数 日本語雑誌査読論文数 国際会議録査読論文数 国内会議録査読論文数 合計
2021年度      
2020年度      
2019年度      
受賞
ソロプチミスト日本財団女性研究者賞 クラブ賞, 国際ソロプチミスト福岡-第2クラブ, 2020.10.
第32回 学会奨励賞, 歯科基礎医学会, 2020.09.
2019 International Congress on Obesity and Metabolic Syndrome & Asia-Oceania Conference on Obesity Travel Grant, Scientific Committee of the Korean Society for the Study of Obesity (KSSO), 2019.08.
岩垂育英会賞, 一般財団法人 岩垂育英会, 2015.03.
研究資金
科学研究費補助金の採択状況(文部科学省、日本学術振興会)
2021年度~2023年度, 基盤研究(C), 分担, 抗腫瘍免疫を賦活化する新しい制癌シグナル分子の機能解明研究.
2020年度~2023年度, 基盤研究(B), 分担, エピゲノムによる生活習慣病の世代間継承と内在性オステオカルシンによる回避.
2018年度~2021年度, 基盤研究(C), 代表, オステオカルシンによるサルコペニア肥満回避機構の解明.
2017年度~2019年度, 基盤研究(A), 分担, 骨・腸・代謝戦艦による糖脂質代謝異常の予防戦略.
2016年度~2017年度, 若手研究(B), 代表, オステオカルシンによる膵α細胞のグルカゴンからGLP-1への変換機構の解明.
2014年度~2015年度, 若手研究(B), 代表, オステオカルシンの内分泌作用に関する研究.
2012年度~2016年度, 基盤研究(S), 分担, 骨・腸・代謝連関シグナルの解明と性差の明確化.
日本学術振興会への採択状況(科学研究費補助金以外)
2010年度~2013年度, 特別研究員, 代表, GABAシグナリング調節分子による摂食調節機構の解明.
競争的資金(受託研究を含む)の採択状況
2013年度~2013年度, 公益財団法人 武田科学振興財団 2013年度 医学系研究奨励, 代表, オステオカルシンのホルモン作用の解明
─インクレチンおよびインスリン分泌への関わり─
.
2013年度~2013年度, 一般財団法人 島原科学振興会 研究助成金, 代表, 骨・腸・代謝連関におけるオステオカルシンの役割解明研究 .
2013年度~2013年度, 研究成果展開事業 研究成果最適展開支援プログラムA-STEP フィージビリティスタディステージ 探索タイプ, 分担, 骨を用いたメタボリックシンドローム予防効果を有する食品素材の開発.
2014年度~2015年度, A-STEP 探索タイプ, 代表, 骨基質タンパク質を用いたメタボリックシンドローム改善薬の開発.
共同研究、受託研究(競争的資金を除く)の受入状況
2014.12~2015.12, 代表, JST 第2回研究成果展開事業 研究成果最適展開支援プログラム(A-STEP)探索タイプ
骨基質タンパク質を用いたメタボリックシンドローム改善薬の開発.
2013.12~2014.12, 分担, JST 第1回研究成果展開事業 研究成果最適展開支援プログラム(A-STEP)探索タイプ
骨を用いたメタボリックシンドローム予防効果を有する食品素材の開発.
寄附金の受入状況
2018年度, ロッテ財団 第5回奨励研究助成
脂肪細胞表面受容体を介した栄養センシングと脂肪蓄積の分子機構解明.
2017年度, 一般財団法人 貝原守一医学振興財団 研究助成金
オステオカルシン・インクレチンのリレーによるメタボリックシンドロームの回避.
2013年度, 一般財団法人 島原科学振興会 研究助成金
骨・腸・代謝連関におけるオステオカルシンの役割解明研究.
2012年度, 公益財団法人 武田科学振興財団 医学系研究奨励
オステオカルシンのホルモン作用の解明 -インクレチン及びインスリン分泌への関わり.
2012年度, 公益財団法人 上原記念生命科学財団 研究奨励金
オステオカルシンのホルモン作用とDDS.
学内資金・基金等への採択状況
2019年度~2019年度, QRプログラム(わかばチャレンジ), 代表, 脂肪細胞表面受容体GPRC6Aを介した脂質代謝調節機構 -肥満の形成における性差の解明-.

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