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加藤 聖子(かとう きよこ) データ更新日:2021.10.22

教授 /  医学研究院 臨床医学部門 生殖発達医学


主な研究テーマ
産婦人科における幹細胞研究とその臨床応用
キーワード:幹細胞、婦人科癌、子宮内膜
2012.09~2022.09.
子宮内膜・子宮体癌幹細胞の同定と解析
キーワード:幹細胞
2006.04.
ホルモン依存性腫瘍の発生機構の解明と治療法の開発
キーワード:がん遺伝子、がん抑制遺伝子、ホルモン依存性腫瘍
1992.04.
研究業績
主要著書
1. Yagi H, Kato K, Chapter5; The Role of G Protein-Coupled Receptor Signaling in Gynecologic Malignancy
Molecular Diagnosis and Targeting for Gynecologic Malignancy
, Springer, 10.1007/978-981-33-6013-6, 57-70, 2021.03, G protein-coupled receptors(GPCRs) are seven transmembrane receptors that represent the family of cell surface receptors. Ligand binding induces conformational changes in GPCRs, which lead to the activation of their associated heterotrimeric G proteins. GPCR signaling regulates diverse biological functions, including cell proliferation, migration, and angiogenesis. Cancer cells can co-opt the activity of GPCR signaling to proliferate autonomously, evade immune detection, increase their nutrient and oxygen supply, invade their surrounding tissues, and metastasize to other organs, Dysregulation of GPCR signaling, induced by elevated expression of GPCRs, G proteins, or their ligands as well as activating mutations of these genes, contributes to the progression of various human cancers. Although GPCRs are associated with cancer progression and represent one of the most druggable molecules, there are relatively few cancer treatments targeting these receptors. Therefore, by better understanding the molecular mechanisms underlying GPCR function in cancer, we can identify novel strategies for cancer diagnosis, prevention, and treatment. We present here our current understanding of many roles of GPCR signaling in the progression of gynecologic malignancy and the potential benefits of targeting GPCRs and signaling circuits in cancer treatment.
Keywords GPCR・G protein・Mutation・Inflammation・Angiogenesis Metastasis・LPA.
2. 江頭 活子、@加藤 聖子, スタンダード小児内視鏡外科手術
Ⅱ手術術式編 泌尿器・生殖器 膣無形性(MRKH)
造膣術(人工真皮利用)
, メジカルビュー社, 387-9, 2020.05, Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser(MRKH)症候群はミュラー管の発生異常による疾患であり、子宮および膣を欠損しているが、卵管は存在していることが多い。また卵巣は生殖堤由来であるため欠損はしない。発生頻度はおよそ4,000~5,000に一人である。MRKH症候群では子宮がないため妊娠ができないこと、膣がないため性交不能であることが問題となる。子宮欠損については、解決法は簡単ではなくここでは述べない。
造膣術には非観血法と観血法がある。近年非観血法で9割以上の成功率があること、また不成功であった場合でも、再手術による修正がしやすいという理由でこれを第一選択とする報告もある。患者本人の自己拡張による方法は患者の毎日の努力を必要とし、実際にはそれほど簡単ではないため、筆者らは手術による造膣を行っていることが多い。
観血法は膣のあるべき場所を掘削して膣を作成するが、そのままでは癒着して閉鎖するため、この内面をさまざまなもので覆うことになる。覆うために使用する組織として腸管(Ruge法)、腹膜(Davydov法)、皮膚(McIndoe法)などがある。McIndoe法は、人工的に作成した新しい膣内腔を大腿や殿部からデルマトームを用いて作成した皮膚片で覆う。McIndoe法では外陰部からの操作のみですみ、侵襲は非常に局所的であるが、原法では皮膚採取部位に瘢痕が残るため、この欠点を改良できるのが皮膚の代わりに人工真皮を用いた改良McIndoe法であると考える。.
3. 江頭 活子、@加藤 聖子, Science and Practice産科婦人科臨床シリーズ6 女性ヘルスケア
2章 女性ヘルスケアの初期診断 問診・診察・検査
    
, 中山書店, 2019.04.
4. 総編集:藤井 知行、専門編集:加藤 聖子, Science and Practice 産科婦人科臨床シリーズ 6 女性ヘルスケア, 中山書店, 2019.04, 思春期・妊娠期・生殖期・更年期・老年期を対象とする産科婦人科領域で,女性ヘルスケアは4つ目のサブスペシャリティとして重要性が増している。月経回数の増加による生殖期の弊害と閉経後40~50年に及ぶ老年期はこれまでの常識を覆し,生殖内分泌学・婦人科腫瘍学に加え,運動器・泌尿器・皮膚・循環器など幅広い分野の研究成果が欠かせなくなっている。 全身を診る知識と的確な診断技術を紹介。.
5. 加藤 聖子, 今日の治療方針 2018年版 「子宮肉腫」, 60:1315-1316, 2018.01, 悪性軟部腫瘍治療薬としてバゾバニブ(ヴォトリエント)に加えてトラベクテジン(ヨンデリス)、エリブリン(ハラヴェン)が承認を受け、子宮肉腫への治療効果が期待される。.
6. 加藤聖子, rasとそのシグナル, 中山書店, 41,19-42, 2001.01.
7. 加藤聖子、和氣徳夫, 婦人科腫瘍, 中山書店, 看護のための最新医学講座 31 医学と分子生物学 372-378, 2003.01.
8. Kato K and Wake N, Contribution of estrogen receptor α and progesterone receptor-B to oncogenic K-Ras-mediated NIH3T3 cell transformation.:Cell and Molecular Biology of Endometrial Carcinoma, Springer-Verlag Tokyo, 207-218, 2003.01.
主要原著論文
1. Yasunaga M¹, Yahata H², Okugawa K¹, Hori E¹, Kodama K¹, Yagi H¹, Ohgami T¹, Onoyama I¹, Asanoma K¹, Kato K¹, Prognostic impact of the subclassification of Müllerian cancer stage IV in the FIGO 2014 staging system with a focus of extra-abdominal lymph node metastases, Int J Clin Oncol, 10.1007/s10147-021-01908-w, 26, 7, 1330-1335, 2021.07, Background: The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) staging system for Müllerian cancer was changed in 2014. Our objective was to evaluate the prognostic impact of stage IV subclassification in this new staging system, especially focusing on extra-abdominal lymph node metastasis.
Methods: Eighty-two patients with stage IV Müllerian cancer treated between 2005 and 2016 at our hospital were retrospectively analyzed. Data for the following clinicopathological variables were analyzed: (1) FIGO stage; (2) tumor stage; (3) lymph node status; (4) histologic type; (5) neoadjuvant chemotherapy; (6) optimal surgery; and (7) bevacizumab use. Survival analysis was performed using Kaplan-Meier curves, log-rank tests, and Cox proportional hazards models.
Results: In accordance with the new classification, 28 and 54 patients were classified as FIGO IVA and IVB, respectively. In the Cox proportional hazards model, early-stage tumors (T1b-3b) and optimal surgery were statistically significant favorable prognostic factors. However, the new FIGO system did not discriminate prognostically between stage IVA and IVB. Median overall survival of stage IVB patients diagnosed with extra-abdominal lymph node metastasis only was better than that of stage IVA and stage IVB patients diagnosed with solid organ metastasis.
Conclusions: In this analysis of the revised FIGO system of patients reclassified as FIGO stage IVA or IVB, no new prognostic information was obtained. There is a possibility that stage IVB patients diagnosed with extra-abdominal lymph node metastasis only can be classified as an earlier stage. Further modification of the FIGO staging system may be needed to improve the prediction of patient prognosis.
Keywords: Extra-abdominal lymph nodes; Müllerian cancer; Prognosis; Stage IV subclassification..
2. Sato Y¹, Hidaka N², Sakai A³, Kido S⁴, Fujita Y⁵, Okugawa K⁶, Yahata H⁷, Kato K⁸, Evaluation of the efficacy of vaginal progesterone in preventing preterm birth after abdominal trachelectomy, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 10.1016/j.ejogrb.2021.02.009, 259, 119-124, 2021.04, Objective: To determine whether vaginal progesterone (VP) reduces the rate of preterm birth in pregnant women after abdominal trachelectomy (AT) for early-stage cervical cancer STUDY DESIGN: This is an interventional study with a historical cohort. For the interventional study participants who had singleton pregnancies after AT between October 2016 and September 2020, the administration of vaginal progesterone was started between 16+ and 19+6 weeks of gestation and discontinued at 34 weeks of gestation or at the time of delivery, rupture of membranes, or massive uterine bleeding. We investigated obstetric and neonatal outcomes among the study participants and compared them with outcomes of the historical control group participants, included women with singleton pregnancies after AT who were managed without VP at our institution between January 2007 and September 2016, using Fisher's exact test and the Mann-Whitney U test The main outcomes were the gestational age at delivery and incidence of preterm birth before 37 weeks and 34 weeks of gestation.
Result: Twelve pregnancies in ten women were included in the VP group. In contrast, 19 pregnancies in 17 women were included in the historical control group. The incidence of preterm birth at <37 weeks was 10/12 (83 %) in the VP group and 11/19 (58 %) in the control group. The incidence of preterm birth at <34 weeks was 6/12 (50 %) in the VP group and 9/19 (48 %) in the control group. The incidence of preterm birth in the two groups was similar, and the difference between the two groups was not statistically significant.
Conclusion: The administration of vaginal progesterone did not reduce the rate of preterm birth among pregnant women after AT.
Keywords: Abdominal trachelectomy; Preterm birth; Preterm premature membranes rupture; Vaginal progesterone..
3. Kodama K¹, Yahata H², Okugawa K¹, Tomonobe H¹, Yasutake N¹, Yoshida S¹, Yagi H¹, Yasunaga M¹, Ohgami T¹, Onoyama I¹, Asanoma K¹, Hori E¹, Shimokawa M³, Kato K¹, Prognostic outcomes and risk factors for recurrence after laser vaporization for cervical intraepithelial neoplasia: a single-center retrospective study, Int J Clin Oncol, 10.1007/s10147-020-01848-x, 26, 4, 770-776, 2021.04, Background: Cervical intraepithelial neoplasia (CIN) is a precancerous lesion that may progress to invasive cervical cancer without intervention. We aim to examine the prognostic outcomes and risk factors for recurrence after laser vaporization for CIN 3, CIN 2 with high-risk human papillomavirus (HPV) infection, and CIN 1 persisting for more than 2 years.
Methods: Between 2008 and 2016, a total of 1070 patients underwent cervical laser vaporization using a carbon dioxide laser. We performed a retrospective review of their medical records to assess their clinical characteristics, pathologic factors, and prognostic outcomes.
Results: The mean patient age was 34 years (range 18-64 years). The preoperative diagnosis was CIN 1 in 27 patients, CIN 2 in 485 patients, and CIN 3 in 558 patients. Over a median follow-up period of 15 months, the 2-year recurrence rate was 18.9%, and the 5-year recurrence rate was 46.5%. The 2-year retreatment rate was 12.6%, and the 5-year retreatment rate was 30.5%. We diagnosed 9 patients with invasive cancer after treatment; all patients underwent combined multidisciplinary treatment, and there were no deaths during follow-up. The recurrence-free interval was correlated with patient age (hazard ratio [HR], 1.028; 95% CI 1.005-1.051; P = 0.0167), body mass index (HR, 1.052; 95% CI 1.008-1.098; P = 0.0191), and glandular involvement (HR, 1.962; 95% CI 1.353-2.846; P = 0.0004).
Conclusions: Cervical laser vaporization is effective and useful for patients with CIN who wish to preserve fertility. However, patients with glandular involvement, older age, and higher body weight require close follow-up for recurrence.
Keywords: Cervical intraepithelial neoplasia; Laser vaporization; Recurrence-free interval..
4. Suzuki I¹ ²,Yoshida S², Tabu K³, Kusunoki¹S¹, Matsumura Y², Izumi H⁴, Asanoma K², Yagi H², Onoyama I², Sonoda K⁵, Kohno K⁶, Taga T³, Itakura A¹, Takeda S¹, Kato K⁷, YBX2 and cancer testis antigen 45 contribute to stemness, chemoresistance and a high degree of malignancy in human endometrial cancer, Sci Rep, 10.1038/s41598-021-83200-5, 11, 1, 4220-4220, 2021.02, Y-box binding protein 2 (YBX2) has been associated with the properties of both germ cells and cancer cells. We hypothesized that YBX2 might contribute to the characteristics of cancer stem cells (CSCs). In this study, we clarified the function of YBX2 in endometrial cancer stem cells. We established a human YBX2-expressing Ishikawa (IK) cell line (IK-YBX2 cells). We analyzed gene expression associated with stemness and isolated SP cells from IK-YBX2 cells. The SP population of IK-YBX2 cells, the expression of ALDH1 and serial sphere-forming capacity were associated with levels of YBX2 expression. IK-YBX2 cells were resistant to anti-cancer drugs. In gene expression analysis, a gene for cancer testis antigen, CT45, was generally overexpressed in IK-YBX2 cells. YBX2-mediated CT45 expression was associated with increased levels of self-renewal capacity and paclitaxel resistance. The level of CT45 expression was enhanced in high-grade and/or advanced stages of human endometrial cancer tissues. We conclude that expression of YBX2 is essential for the stem cell-like phenotype. CT45 contributes to stemness associated with YBX2 and might be related to the progression of endometrial cancer..
5. Kawamura T¹, Tomari H¹, Onoyama I¹, Araki H², Yasunaga M¹, Lin C¹, Kawamura K¹, Yokota N¹, Yoshida S¹, Yagi H¹, Asanoma K¹, Sonoda K¹, Egashira K¹, Ito T², Kato K¹, Identification of genes associated with endometrial cell ageing, Mol Hum Reprod, 10.1093/molehr/gaaa078, 27, 2, gaaa078-gaaa078, 2021.02, Ageing of the uterine endometrium is a critical factor that affects reproductive success, but the mechanisms associated with uterine ageing are unclear. In this study, we conducted a qualitative examination of age-related changes in endometrial tissues and identified candidate genes as markers for uterine ageing. Gene expression patterns were assessed by two RNA-sequencing experiments using uterine tissues from wild type (WT) C57BL/6 mice. Gene expression data obtained by RNA-sequencing were validated by real-time PCR. Genes expressing the pro-inflammatory cytokines Il17rb and chemokines Cxcl12 and Cxcl14 showed differential expression between aged WT mice and a group of mice composed of 5- and 8-week-old WT (young) animals. Protein expression levels of the above-mentioned genes and of IL8, which functions downstream of IL17RB, were analysed by quantitative immunohistochemistry of unaffected human endometrium tissue samples from patients in their 20s and 40s (10 cases each). In the secretory phase samples, 3,3'- diaminobenzidine staining intensities of IL17RB, CXCL12 and CXCL14 for patients in their 40s were significantly higher than that for patients in their 20s, as detected by a Mann-hitney U test. These results suggest that these genes are candidate markers for endometrial ageing and for prediction of age-related infertility, although confirmation of these findings is needed in larger studies involving fertile and infertile women.
Keywords: CXCL12; CXCL14; IL17RB; endometrial cell ageing; infertility; quantitative immunohistochemistry..
6. Yoshida S¹, Asanoma K¹, Yagi H¹, Onoyama I¹, Hori E¹, Matsumura Y¹, Okugawa K¹, Yahata H¹, Kato K¹, Fibronectin mediates activation of stromal fibroblasts by SPARC in endometrial cancer cells, BMC Cancer, 10.1186/s12885-021-07875-9, 21, 1, 156-156, 2021.02, Background: Matricellular glycoprotein, SPARC is a secreted molecule, that mediates the interaction between cells and extracellular matrix. SPARC functions as a regulator of matrix organization and modulates cell behavior. In various kinds of cancer, strong SPARC expression was observed in stromal tissues as well as in cancer epithelial cells. The function of SPARC in cancer cells is somewhat controversial and its impact on peritumoral stromal cells remains to be resolved.
Methods: We investigated the effects of SPARC expression in endometrial cancer cells on the surrounding stromal fibroblasts using in vitro co-culture system. Changes in characteristics of fibroblasts were examined by analysis of fibroblast-specific markers and in vitro contraction assay.
Results: SPARC induced AKT phosphorylation and epithelial-to-mesenchymal transition, consistent with previous reports. Cancer-associated fibroblasts of endometrial cancer expressed higher levels of mesenchymal- and fibroblast-associated factors and had a stronger contraction ability. Unexpectedly, cancer-associated fibroblasts expressed comparable levels of SPARC compared with fibroblasts from normal endometrium. However, co-culture of normal fibroblasts with SPARC-expressing Ishikawa cells resulted in activation of the fibroblasts. Immunodepletion of SPARC did not affect the activation of fibroblasts.
Conclusions: Our data indicated that SPARC activated fibroblasts only in the presence of fibronectin, which was abundantly secreted from SPARC-expressing endometrial cancer cells. These results suggested that a SPARC-fibronectin-mediated activation of fibroblasts might be involved in enhanced mobility and invasion of cancer cells..
7. Kato K¹, Terauchi M², Annual report of the Women's Health Care Committee, Japan Society of Obstet-rics and Gynecology, 2020, J Obstet Gynaecol Res, 10.1111/jog.14417, 47, 1, 52-62, 2021.01, Our committee was founded in 2010 with the goal of improving women's health. This academic year, we focused on five activities: cooperation between the departments of pediatric surgery and obstetrics and gynecology for the treatment of persistent cloaca and Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome in Japan; assessment of the educational training of women's health-care advisers; increasing screening for breast and cervical cancer; conducting the Nationwide Survey of Prescribing Practices for the Treatment of Menopausal Symptoms; and preventing osteoporosis in survivors of gynecologic cancer. The activities of each subcommittee are detailed below. This report is based on the Japanese version of the annual report (Acta Obst Gynaec Jpn 2020;72(6):697-707)..
8. Yahata H, Sonoda K, Inoue S, Yasutake N, Kodama K, Yagi H, Yasunaga M, Ohgami T, Onoyama I, Kaneki E, Okugawa K, Asanoma K, Kato K, Is Adjuvant Therapy Necessary for Patients with Intermediate-Risk Cervical Cancer after Open Radical Hysterectomy?, Oncology, 10.1159/000508569, 98, 12, 853-858, 2020.11, Introduction: Adjuvant therapy is usually recommended for patients with intermediate-risk cervical cancer (deep stromal invasion [DSI], lymphovascular space invasion [LVSI], and bulky tumor) after radical hysterectomy. However, we previously reported that DSI, LVSI, and bulky squamous cell carcinoma (SCC) were not correlated with prognosis in multivariate analysis; therefore, the indications we use for adjuvant therapy include complete stromal invasion, not DSI or LVSI or bulky SCC. The objective of this study was to evaluate the adequacy of our therapeutic strategy for cervical cancer after radical hysterectomy.
Methods: We performed 321 type III open radical hysterectomies for cervical cancer between 2001 and 2013. Eighty-two patients with DSI, LVSI, or bulky SCC did not receive adjuvant therapy after radical hysterectomy under informed consent. We retrospectively evaluated the prognosis of these 82 patients.
Results: Forty-two patients had >2/3 DSI and 35 patients had 1/3-2/3 DSI. Five patients had LVSI alone. The mean patient age was 43 years (range, 27-72). Six patients (7%) experienced recurrence during a median follow-up period of 84 months (range, 1-206). Two of the 6 patients with recurrence suffered cervical cancer-related deaths, but the remaining 4 cases are alive without evidence of disease after treatment during a follow-up period of 87-165 months. The 5-year disease-free survival rate was 92.6%, and the 5-year overall survival rate was 96.3%.
Conclusions: Adjuvant therapy for DSI, LVSI, or bulky SCC after open radical hysterectomy might not be necessary. Further data collection is warranted to determine the standard of care for patients with intermediate-risk cervical -cancer..
9. Kato M¹ ², Onoyama I¹, Kawakami M¹, Yoshida S¹, Kawamura K¹, Kodama K¹, Hori E¹, Cui L¹, Matsumura Y¹, Yagi H¹, Asanoma K¹, Yahata H¹, Itakura A², Takeda S², Kato K¹, Downregulation of 5-hydroxymethylcytosine is associated with the progression of cervical intraepithelial neoplasia, PLoS One, 10.1371/journal.pone.0241482, 15, 11, e0241482-e0241482, 2020.10, Around the world, cervical cancer is one of the most common neoplastic diseases among women, and the prognosis of patients in an advanced stage remains poor. To reduce the mortality rate of cervical cancer, early diagnosis and treatment are essential. DNA methylation is an important aspect of gene regulation, and aberrant DNA methylation contributes to carcinogenesis and cancer progression in various cancers. Although 5-methylcytosine (5mC) has been analyzed intensively, the function of 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) has not been clarified. The purpose of our study was to identify the molecular biomarkers for early diagnosis of cervical tumors due to epigenetic alterations. To assess the clinical relevance of DNA methylation, we used immunohistochemistry (IHC) to characterize the level of 5hmC in 102 archived human cervical intraepithelial neoplasia (CIN) samples and cervical cancer specimens. The level of 5hmC was significantly decreased between CIN2 and CIN3. The progression of cervical tumors is caused by a reduction of TP53 and RB1 because of HPV infection. We observed that Tp53 and Rb1 were knocked down in mouse embryonic fibroblasts (MEF), a model of normal cells. The level of 5hmC was reduced in Tp53-knockdown cells, and the expression levels of DNA methyltransferase 1 (DNMT1) and ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase 1 (TET1) were induced. In contrast, there was no significant change in Rb1-knockdown cells. Mechanistically, we focused on apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide-like (APOBEC) 3B (A3B) as a cause of 5hmC reduction after TP53 knockdown. In the human cell line HHUA with a wild-type TP53 gene, A3B was induced in TP53-knockdown cells, and A3B knockdown recovered 5hmC levels in TP53-knockdown cells. These data indicate that TP53 suppression leads to 5hmC reduction in part through A3B induction. Moreover, IHC showed that expression levels of A3B in CIN3 were significantly higher than those in both normal epithelium and in CIN2. In conclusion, 5hmC levels are decreased between CIN2 and CIN3 through the TP53-A3B pathway. Since A3B could impair genome stability, 5hmC loss might increase the chances of accumulating mutations and of progressing from CIN3 to cervical cancer. Thus, these epigenetic changes could predict whether CINs are progressing to cancer or disappearing..
10. Kato M¹ ², Onoyama I¹, Yoshida S¹, Cui L¹, Kawamura K¹, Kodama K¹, Hori E¹, Matsumura Y¹, Yagi H¹, Asanoma K¹, Yahata H¹, Itakura A², Takeda S², Kato K¹, Dual-specificity Phosphatase 6 Plays a Critical Role in the Maintenance of a Can-cer Stem-Like Cell Phenotype in Human Endometrial Cancer, Int J Cancer, 10.1002/ijc.32965, 147, 7, 1987-1999, 2020.10, The prognosis of patients with high-grade or advanced-stage endometrial cancer remains poor. As cancer stem-like cells (CSCs) are thought to be associated with endometrial cancers, it is essential to investigate the molecular mechanisms that regulate endometrial CSCs. Dual-specificity phosphatase 6 (DUSP6) functions as a negative-feedback regulator of MAPK-ERK1/2 signaling, but its role in endometrial cancer remains unknown. We investigated whether DUSP6 is involved in cancer cell stemness using endometrial cancer cell lines and specimens from endometrial cancer patients. DUSP6 induced the expression of CSC-related genes including ALDH1, Nanog, SOX2 and Oct4A, increased the population of cells in the G0/G1 phase, and promoted sphere formation ability. DUSP6 knockdown resulted in reduced cell invasion and metastasis, whereas DUSP6 overexpression inhibited apoptosis under serum-free conditions. Moreover, DUSP6 decreased phosphorylated ERK1/2 and increased phosphorylated Akt levels, which potentially induces CSC features. In patients with endometrial cancers, DUSP6 expression was determined using immunohistochemistry, and based on the results, the patients were dichotomized into high- and low-DUSP6-expression groups. Progression-free survival and overall survival were significantly shorter in the high-DUSP6-expression group. These results suggest that DUSP6 has potential value as a biomarker of CSCs and as a target of therapies designed to eliminate CSCs in endometrial cancer..
11. Matsui T¹, Tamoto R², Iwasa A², Mimura M², Taniguchi S¹, Hasegawa T¹, Sudo T¹, Mizuno H¹, Kikuta J¹, Onoyama I³, Okugawa K³, Shiomi M⁴, Matsuzaki S⁴, Morii E⁵, Kimura T⁴, Kato K³, Kiyota Y², Ishii M⁶, Nonlinear Optics with Near-Infrared Excitation Enable Real-Time Quantitative Diagnosis of Human Cervical Cancers, Cancer Res, 10.1158/0008-5472.CAN-20-0348, 80, 17, 3745-3754, 2020.09, Histopathologic analysis through biopsy has been one of the most useful methods for the assessment of malignant neoplasms. However, some aspects of the analysis such as invasiveness, evaluation range, and turnaround time from biopsy to report could be improved. Here, we report a novel method for visualizing human cervical tissue three-dimensionally, without biopsy, fixation, or staining, and with sufficient quality for histologic diagnosis. Near-infrared excitation and nonlinear optics were employed to visualize unstained human epithelial tissues of the cervix uteri by constructing images with third-harmonic generation (THG) and second-harmonic generation (SHG). THG images enabled evaluation of nuclear morphology in a quantitative manner with six parameters after image analysis using deep learning. It was also possible to quantitatively assess intraepithelial fibrotic changes based on SHG images and another deep learning analysis. Using each analytical procedure alone, normal and cancerous tissue were classified quantitatively with an AUC ≥0.92. Moreover, a combinatory analysis of THG and SHG images with a machine learning algorithm allowed accurate classification of three-dimensional image files of normal tissue, intraepithelial neoplasia, and invasive carcinoma with a weighted kappa coefficient of 0.86. Our method enables real-time noninvasive diagnosis of cervical lesions, thus constituting a potential tool to dramatically change early detection. SIGNIFICANCE: This study proposes a novel method for diagnosing cancer using nonlinear optics, which enables visualization of histologic features of living tissues without the need for any biopsy or staining dye..
12. Okugawa K¹, Yahata H¹, Sonoda K¹, Ohgami T¹, Yasunaga M¹, Kaneki E¹, Kato K¹, Safety evaluation of abdominal trachelectomy in patients with cervical tumors ≥2 cm: a single-institution, retrospective analysis, J Gynecol Oncol, 10.3802/jgo.2020.31.e41, 31, 4, e41-e41, 2020.07, Objective: For oncologic safety, vaginal radical trachelectomy is generally performed only in patients with cervical cancers smaller than 2 cm. However, because inclusion criteria for abdominal trachelectomy are controversial, we evaluated the safety of abdominal trachelectomy for cervical cancers ≥2 cm.
Methods: We began performing abdominal trachelectomies at our institution in 2005, primarily for squamous cell carcinoma ≤3 cm or adenocarcinoma/adenosquamous carcinoma ≤2 cm. If a positive sentinel lymph node or cervical margin was diagnosed intraoperatively by frozen section, the trachelectomy was converted to a hysterectomy. Medical records of these patients were reviewed retrospectively. Patients who had undergone simple abdominal trachelectomy were excluded from this study.
Results: We attempted trachelectomy in 212 patients. Among the 135 patients with tumors <2 cm, trachelectomy was successful in 120, one of whom developed recurrence and none of whom died of their disease. Among 77 patients with tumors ≥2 cm, trachelectomy was successful in 62, 2 of whom developed recurrence and 1 of whom died of her disease. The overall relapse rate after trachelectomy was 1.6% (0.8% in <2 cm group and 3.2% in ≥2 cm group), and the mortality rate was 0.5% (0% in <2 cm group and 1.6% in ≥2 cm group). Recurrence-free survival (p=0.303) and overall survival (p=0.193) did not differ significantly between the <2 cm and ≥2 cm groups.
Conclusions: Abdominal trachelectomy with intraoperative frozen sections of sentinel lymph nodes and cervical margins is oncologically safe, even in patients with tumors ≥2 cm..
13. Tomari H¹ ², Kawamura T¹, Asanoma K¹, Egashira K¹, Kawamura K¹, Honjo K², Nagata Y², Kato K¹, Contribution of Senescence in Human Endometrial Stromal Cells During Prolifer-ative Phase to Embryo Receptivity, Biol Reprod, 10.1093/biolre/ioaa044, 103, 1, 104-113, 2020.06, Successful assisted reproductive technology pregnancy depends on the viability of embryos and endometrial receptivity. However, the literature has neglected effects of the endometrial environment during the proliferative phase on implantation success or failure. Human endometrial stromal cells (hESCs) were isolated from endometrial tissues sampled at oocyte retrieval during the proliferative phase from women undergoing infertility treatment. Primary hESC cultures were used to investigate the relationship between stemness and senescence induction in this population and embryo receptivity. Patients were classified as receptive or non-receptive based on their pregnancy diagnosis after embryo transfer. Biomarkers of cellular senescence and somatic stem cells were compared between each sample. hESCs from non-receptive patients exhibited significantly higher (p < 0.01) proportions of senescent cells, mRNA expressions of CDKN2A and CDKN1A transcripts (p < 0.01), and expressions of genes encoding the senescence-associated secretory phenotype (p < 0.05). hESCs from receptive patients had significantly higher (p < 0.01) mRNA expressions of ABCG2 and ALDH1A1 transcripts. Our findings suggest that stemness is inversely associated with senescence induction in hESCs, and by extension, that implantation failure in infertility treatment may be attributable to a combination of senescence promotion and disruption of this maintenance function in this population during the proliferative phase of the menstrual cycle. This is a promising step towards potentially improving the embryo receptivity of endometrium. The specific mechanism by which implantation failure is prefigured by a loss of stemness among endometrial stem cells, and cellular senescence induction among hESCs, should be elucidated in detail in the future..
14. Yagi H¹, Onoyama I¹, Asanoma K¹, Hori E¹, Yasunaga M¹, Kodama K¹, Kijima M¹, Ohgami T¹, Kaneki E¹, Okugawa K¹, Yahata H¹, Kato K¹, Gα13-mediated LATS1 down-regulation contributes to epithelial-mesenchymal transition in ovarian cancer., FASEB J, doi: 10.1096/fj.201901278R, 33, 12, 13683-13694, 2019.12, Gα13, a heterotrimeric G-protein of the Gα12/13 subfamily, is associated with aggressive phenotypes in various human cancers. However, the mechanisms by which Gα13 promotes cancer progression have not been fully elucidated. Here, we demonstrate that the activation of Gα13 induces epithelial-mesenchymal transition in ovarian cancer (OvCa) cells through down-regulation of large tumor suppressor kinase (LATS) 1, a critical component of the Hippo signaling pathway. A synthetic biology approach using a mutant GPCR and chimeric G-protein revealed that Gα13-regulated phosphorylation of LATS1 at serine 909 within its activation loop induced recruitment of the itchy E3 ubiquitin protein ligase to trigger LATS1 degradation. Our findings uncover novel mechanisms through which Gα13 activation induces dysregulation of the Hippo signaling pathway, which leads to aggressive cancer phenotypes, and thereby identify a potential target for preventing the metastatic spread of OvCa.-Yagi, H., Onoyama, I., Asanoma, K., Hori, E., Yasunaga, M., Kodama, K., Kijima, M., Ohgami, T., Kaneki, E., Okugawa, K., Yahata, H., Kato, K. Gα13-mediated LATS1 down-regulation contributes to epithelial-mesenchymal transition in ovarian cancer..
15. Yahata H¹, Sonoda K¹, Okugawa K¹, Yagi H¹, Ohgami T¹, Yasunaga M¹, Onoyama I¹, Kaneki E¹, Asanoma K¹, Kato K¹, Survey of the desire to have children and engage in sexual activity after trachelectomy among young Japanese women with early-stage cervical cancer, J Obstet Gynaecol Res, 10.1111/jog.14099, 2019.08, AIM: To evaluate how the desire to have children and engage in sexual activity change after trachelectomy in Japanese women with early-stage cervical cancer who strongly desired to have children before surgery.
METHODS: Desire to have children, coital pain, fear of sexual intercourse, sexual activity frequency and libido were assessed in cervical cancer patients who received follow-up after trachelectomy. An anonymous questionnaire survey was conducted via informed consent.
RESULTS: Of the 151 patients who underwent trachelectomy at Kyushu University Hospital between 2005 and 2015, 46 patients were evaluated; the response rate was 30%. The desire to have children disappeared in 13 of 46 (28%) patients, and 14 (30%) patients experienced increased coital pain. Moreover, 19 (41%) patients experienced fear of sexual intercourse, and sexual frequency decreased in 24 (52%) patients.
CONCLUSION: Trachelectomy is an important fertility-sparing surgical method; however, this study revealed loss of the desire to have children and/or to engage in sexual activity in some patients after surgery. Counseling about these issues is important and should be addressed..
16. Yahata H, Kobayashi H, Sonoda K, Kodama K, Yagi H, Yasunaga M, Ohgami T, Onoyama I, Kaneki E, Okugawa K, Baba S, Isoda T, Ohishi Y, Oda Y, Kato K, Prognostic outcome and complications of sentinel lymph node navigation surgery for early-stage cervical cancer., Int J Clin Oncol, 10.1007/s10147-018-1327-y, 2018.08, BACKGROUND: To evaluate the prognostic outcome and surgical complications in patients with early-stage cervical cancer who underwent sentinel node navigation surgery (SNNS) for hysterectomy or trachelectomy.
METHODS: A total of 139 patients who underwent SNNS using 99mTc phytate between 2009 and 2015 were evaluated. No further lymph node dissection was performed when intraoperative analysis of the sentinel lymph nodes (SLNs) was negative for metastasis. We compared the surgical complications between the SNNS group and 67 matched patients who underwent pelvic lymph node dissection (PLND) after SLN mapping between 2003 and 2008. We also examined the clinical outcomes in the SNNS group.
RESULTS: The mean number of detected SLNs was 2.5 per patient. Fourteen of the 139 patients in the SNNS group underwent PLND based on the intraoperative SLN results. The amount of blood loss, the operative time, and the number of perioperative complications were significantly less in the SNNS group than in the matched PLND group. There was no recurrence during a follow-up period ranging from 2 to 88 months (median 40 months) in the SNNS group.
CONCLUSIONS: Using SNNS for early-stage cervical cancer is safe and effective and does not increase the recurrence rate. A future multicenter trial is warranted..
17. Yasutake N¹, Ohishi Y¹, Taguchi K², Hiraki Y³, Oya M³, Oshiro Y⁴, Mine M⁵, Iwasaki T¹, Yamamoto H¹, Kohashi K¹, Sonoda K⁶, Kato K⁶, Oda Y¹, Insulin-like growth factor II messenger RNA-binding protein-3 is an independ-ent prognostic factor in uterine leiomyosarcoma, Histopathology, 10.1111/his.13422, 72, 5, 739-748, 2018.04, AIMS: The aim of this study was to identify the prognostic factors of uterine leiomyosarcoma (ULMS).
METHODS AND RESULTS: We reviewed 60 cases of surgically resected ULMSs and investigated conventional clinicopathological factors, together with the expression of insulin-like growth factor II messenger RNA-binding protein-3 (IMP3), hormone receptors and cell cycle regulatory markers by immunohistochemistry. Mediator complex subunit 12 (MED12) mutation analysis was also performed. Univariate analyses revealed that advanced stage (P < 0.0001), older age (P = 0.0244) and IMP3 expression (P = 0.0011) were significant predictors of a poor outcome. Multivariate analysis revealed advanced stage (P < 0.0001) and IMP3 (P = 0.0373) as independent predictors of a poor prognosis. Expressions of cell cycle markers and hormone receptors, and MED12 mutations (12% in ULMSs) were not identified as prognostic markers in this study.
CONCLUSIONS: IMP3 expression in ULMS could be a marker of a poor prognosis..
18. Yahata H, Sonoda K, Yasunaga M, Ogami T, Kawano Y, Kaneki E, Okugawa K, Tsunehisa Kaku, Kato K, Surgical treatment and outcome of early invasive adenocarcinoma of the uterine cervix (FIGO stage IA1)., Asia Pac J Clin Oncol 2017, 10.1111/ajco.12691, 14, 2, e50-e53, 2018.04, AIM: To investigate the surgical outcome of FIGO stage IA1 cervical adenocarcinoma.
METHODS: Between 2005 and 2011, 12 patients from Kyushu University Hospital had cervical adenocarcinoma, with a tumor depth of less than 3 mm and a horizontal width of less than 7 mm (FIGO stage IA1), diagnosed by cervical conization. All patients underwent simple hysterectomy or simple trachelectomy with pelvic lymphadenectomy.
RESULTS: The mean patient age was 34 years (range, 26-70 years). The median follow-up period was 70.5 months (range, 26-99 months). No pelvic lymph-node metastasis was seen, and no patient experienced disease recurrence.
CONCLUSION:Early invasive cervical adenocarcinoma with a depth of invasion of 3 mm or less and a horizontal spread of 7 mm or less has little potential for nodal metastasis or recurrence. Therefore, simple hysterectomy or trachelectomy, without lymphadenectomy, might be an alternative treatment option for stage IA1 cervical adenocarcinoma..
19. Ohmaru-Nakanishi T¹, Asanoma K², Fujikawa M¹, Fujita Y¹, Yagi H¹, Onoyama I¹, Hidaka N¹, Sonoda K¹, Kato K¹, Fibrosis in Preeclamptic Placentas Is Associated with Stromal Fibroblasts Acti-vated by the Transforming Growth Factor Beta 1 (TGFB1) Signaling Pathway., Am J Pathol, 10.1016/j.ajpath.2017.11.008, 188, 3, 683-695, 2018.03, Although fibrosis is one of the most prominent pathologic features of preeclamptic (PE) placentas, its mechanism remains largely unknown. Consistent with previous reports, we observed overexpression of collagen; actin, α2, smooth muscle, aorta; connective tissue growth factor; and fibronectin in PE placentas compared with control ones. To investigate the mechanism of fibrosis in PE placentas, placental fibroblasts were isolated from PE placentas or normal pregnancies at delivery. The expression of fibrosis-related factors in fibroblasts was evaluated by real-time RT-PCR, Western blotting, enzyme-linked immunosorbent assay, and gene microarrays. An in vitro collagen gel contraction assay was also performed. Fibroblasts isolated from PE placentas showed higher expression levels of fibrosis-related factors compared with those from control ones. Global gene expression profiling of PE fibroblasts was contrasted with that of control ones and indicated an intimate association with transforming growth factor-β1 (TGF-β1) signaling. Furthermore, the PE fibroblasts expressed abundant phosphorylated SMAD family member 2 and showed higher expression levels of target genes of TGF-β1 signaling compared with the control ones. The PE fibroblasts also had a greater ability to contract compared with the control ones. Contractility also depended on TGF-β1 signaling. Our results suggest that TGF-β1 signaling is activated in the fibroblasts in PE placentas and that these active fibroblasts contribute to fibrosis..
20. Hidaka N , Kido S, Sato Y, Murata M, Fujita Y, Kato K, Thoracoamniotic shunting for fetal pleural effusion with hydropic change using a double-basket catheter: An insight into the preoperative determinants of shunt-ing efficacy., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 10.1016/j.ejogrb.2017.12.008, 221, 34-39, 2018.02, OBJECTIVES: Although the efficacy of thoracoamniotic shunting (TAS) for fetal hydrothorax is well-recognized, the coexistence of hydrops fetalis is still a clinical challenge. The preoperative determinants of shunting efficacy are not fully understood. In this study, we aimed to investigate the perinatal and postnatal outcomes of hydrops fetalis with pleural effusion treated by TAS using a double-basket catheter, and to discuss the preoperative factors predictive of patients who will benefit from TAS.

STUDY DESIGN: We conducted a retrospective study in hydropic fetuses with pleural effusion treated by TAS between 2007 and 2015. We extracted information regarding postnatal survival and pretherapeutic sonographic findings, including skin-edema thickness, pleural-effusion pocket size, and Doppler readings.

RESULTS: Twelve subjects underwent TAS at a median gestational age of 29+5 weeks (range, 25+5-33+2 weeks). Skin edema disappeared or regressed in 7. Three experienced early neonatal death and the other 9 ultimately survived after a live birth at a median gestational age of 33+4 weeks (range, 29+1-38+2 weeks). All surviving children, except for 1, had a pretherapeutic pleural-effusion pocket greater than the precordial-edema thickness. All 3 children that died had precordial-edema thickness equal to or greater than the size of the pleural-effusion pocket.

CONCLUSIONS: We achieved a high survival rate (75%) using the double-basket technique. A greater pretherapeutic width of skin edema compared with the pleural-effusion pocket is possibly suggestive of a treatment-resistant condition and subsequent poor postnatal outcome..
21. Sonoda K¹, Yahata H, Okugawa K, Kaneki E, Ohgami T, Yasunaga M, Baba S, Oda Y, Honda H, Kato K, Value of Intraoperative Cytological and Pathological Sentinel Lymph Node Di-agnosis in Fertility-Sparing Trachelectomy for Early-Stage Cervical Cancer, Oncology, 10.1159/000484049, 94, 2, 92-98, 2018.02, BACKGROUND AND OBJECTIVES: Trachelectomy, a fertility-sparing surgery for early-stage cervical cancer, can be performed only when there is no extrauterine extension present. Therefore, identifying the sentinel lymph nodes (SLNs) and using them to obtain an intraoperative pathologic diagnosis can provide information on the feasibility and safety of trachelectomy. Our aim was to assess the value of an intraoperative SLN diagnosis.
METHODS: We retrospectively analyzed the accuracy of intraoperative imprint cytology and frozen-section examination in 201 patients at our institution in whom trachelectomy was planned.
RESULTS: All patients could be evaluated for SLNs; a total of 610 SLNs were analyzed. Although the specificity of both imprint cytology and frozen-section examination was 100.0%, the sensitivity was only 58.6 and 65.5%, respectively. The diagnostic sensitivity was higher in 2-mm slices along the short axis than on bisection along the longitudinal axis. Imprint cytology correctly diagnosed 2 patients who had false-negative results on frozen section. The nature of the metastatic foci that caused an intraoperative false-negative diagnosis was either micrometastasis or isolated tumor cells.
CONCLUSIONS: The accuracy of intraoperative SLN diagnosis requires improvement, especially when small metastatic foci are present..
22. Morokuma S, Michikawa T, Yamazaki S, Nitta H, Kato K, Association between exposure to air pollution during pregnancy and false posi-tives in fetal heart rate monitoring., Scientific reports, 10.1038/s41598-017-12663-2, 7, 1, 1-8, 2017.09, Fetal heart rate (FHR) monitoring is essential for fetal management during pregnancy and delivery but results in many false-positive diagnoses. Air pollution affects the uterine environment; thus, air pollution may change FHR reactivity. This study assessed the association between exposure to air pollution during pregnancy and FHR monitoring abnormalities using 2005-2010 data from the Japan Perinatal Registry Network database. Participants were 23,782 singleton pregnant women with FHR monitoring, without acidemia or fetal asphyxia. We assessed exposure to air pollutants, including particulate matter (PM), ozone, nitrogen dioxide (NO2), and sulfur dioxide (SO2). In a multi-trimester model, first-trimester PM exposure was associated with false positives in FHR monitoring (odds ratio [OR] per interquartile range (10.7 μg/m3) increase = 1.20; 95% CI: 1.05-1.37), but not second-trimester exposure (OR = 1.05; 95% CI: 0.91-1.21) and third-trimester exposure (OR = 1.06; 95% CI: 0.96-1.17). The association with first-trimester PM exposure persisted after adjustment for exposure to ozone, NO2, and SO2; however, ozone, NO2, and SO2 exposure was not associated with false positives in FHR monitoring. First-trimester PM exposure may alter fetal cardiac response and lead to false positives in FHR monitoring..
23. Kido S, Hidaka N, Sato Y, Fujita Y, Miyoshi K, Nagata K, Taguchi T, Kato K, Re-evaluation of lung to thorax transverse area ratio immediately before birth in predicting postnatal short-term outcomes of fetuses with isolated left-sided congenital diaphragmatic hernia: a single center analysis., Congenit Anom (Kyoto), 10.1111/cga.12243, 1-6, 2017.08, We aimed to investigate whether the lung-to-thorax transverse area ratio (LTR) immediately before birth is of diagnostic value for the prediction of postnatal short-term outcomes in cases of isolated left-sided congenital diaphragmatic hernia (CDH). We retrospectively reviewed the cases of fetal isolated left-sided CDH managed at our institution between April 2008 and July 2016. We divided the patients into two groups based on LTR immediately before birth, using a cut-off value of 0.08. We compared the proportions of subjects within the two groups who survived until discharge using Fisher's exact test. Further, using Spearman's rank correlation, we assessed whether LTR was correlated with length of stay, duration of mechanical ventilation, and supplemental oxygen. Twenty-nine subjects were included (five with LTR < 0.08, and 24 with LTR ≥ 0.08). The proportion of subjects surviving until discharge was 40% (2/5) for patients with LTR < 0.08, as compared with 96% (23/24) for those with LTR ≥ 0.08. LTR measured immediately before birth was negatively correlated with the postnatal length of stay (Spearman's rank correlation coefficient, rs = -0.486), and the duration of supplemental oxygen (rs = -0.537). Further, the duration of mechanical ventilation was longer in patients with a lower LTR value. LTR immediately before birth is useful for the prediction of postnatal short-term outcomes in fetuses with isolated left-sided CDH. In particular, patients with prenatal LTR value less than 0.08 are at increased risk of postnatal death..
24. Okawa H, Morokuma S, Maehara K, Arata A, Ohmura Y, Horinouchi T, Konishi Y, Kato K, Eye movement activity in normal human fetuses between 24 and 39 weeks of gestation., PLos One, 10.1371/journal.pone.0178722, 12, 7, 1-12, 2017.07, Rapid eye movement (REM) sleep occurs throughout a relatively large proportion of early development, and normal REM activity appears to be required for healthy brain development. The eye movements (EMs) observed during REM sleep are the most distinctive characteristics of this state. EMs are used as an index of neurological function postnatally, but no specific indices of EM activity exist for fetuses. We aimed to identify and characterize EM activity, particularly EM bursts suggestive of REM periods, in fetuses with a gestational age between 24 and 39 weeks. This cross-sectional study included 84 normal singleton pregnancies. Fetal EMs were monitored using real-time ultrasonography for 60 min and recorded as videos. The videos were manually converted into a time series of EM events, which were then analyzed by piecewise linear regression for various EM characteristics, including EM density, EM burst density, density of EMs in EM bursts, and continuous EM burst time. Two critical points for EM density, EM burst density, and density of EMs in EM bursts were evident at gestation weeks 28-29 and 36-37. Overall EM activity in human fetuses increased until 28-29 weeks of gestation, then again from 36-37 to 38-39 weeks of gestation. These findings may be useful for creating indices of fetal neurological function for prognostic purposes..
25. Okugawa K, Kobayashi H, Sonoda K, Kaneki E, Kawano Y, Hidaka N, Egashira K, Fujita Y, Yahata H, Kato K, Oncologic and obstetric outcomes and complications during pregnancy after fertility-sparing abdominal trachelectomy for cervical cancer:a retrospective review.
, Int J Oncol, 10.1007/s10147-016-1059-9, 22, 2, 340-346, 2017.04, BACKGROUND: Trachelectomy was developed as a fertility-sparing surgery for early-stage cervical cancer in patients of childbearing age. The purpose of this study is to evaluate oncologic and obstetric outcomes and complications after abdominal trachelectomy.

METHODS: We began to perform abdominal trachelectomy in 2005. Our institutional review board approved this clinical study, and fully informed consent was obtained from each patient. The medical records of patients who underwent trachelectomy were retrospectively reviewed.

RESULTS: We performed 151 abdominal trachelectomies (89 radical trachelectomies, 48 modified radical trachelectomies, and 14 simple trachelectomies). The median age of the patients was 33 years, and the median postoperative follow-up period was 61 months. Although one patient experienced recurrence at the preserved cervix, none died after treatment. A total of 61 patients attempted to conceive after trachelectomy, and 21 pregnancies were achieved in 15 women. Hence, the pregnancy rate among patients who attempted to conceive was 25%. Fifteen babies were delivered by cesarean section between gestational weeks 23 and 37. Six babies were delivered at term. Six cases of preterm premature rupture of the membranes occurred. Varices appeared around the uterovaginal anastomotic site in five patients.

CONCLUSIONS: Our data indicate that the oncologic outcome was excellent but infertility treatment was necessary to achieve the majority of conceptions. Additionally, preterm premature rupture of the membranes and premature delivery were frequently observed. An improved pregnancy rate and prevention of complications during pregnancy are issues that should be addressed in future studies.
.
26. Morokuma S, Tsukimori K, Hori T, Kato K, Furue M, The Vernix Caseosa is the Main Site of Dioxin Excretion in the Human Foetus., Sci Rep, 10.1038/s41598-017-00863-9, 7, 1, 739-739, 2017.04, Dioxins are highly toxic to foetuses and prenatal exposure leads to adverse health effects; however, the metabolic pathways involved in dioxin excretion are poorly understood. We determined the dynamics of maternal-to-foetal dioxin transfer during normal pregnancy and how foetuses eliminate polychlorinated dibenzo-p-dioxins, polychlorinated dibenzofurans, and non-ortho polychlorinated biphenyls. Dioxin levels in maternal blood, cord blood, placenta, vernix caseosa, meconium, and amniotic fluid were analysed by high-resolution gas chromatography/mass spectrometry. The average levels of total dioxins, expressed as picograms of toxic equivalency quantity per gram of lipid and in parentheses, dioxin fraction, with maternal blood levels arbitrarily set as 100%, were as follows: maternal blood, 15.8 (100%); placenta, 12.9 (81.5%); cord blood, 5.9 (37.2%); vernix caseosa, 8.4 (53.2%); meconium, 2.9 (18.2%); and amniotic fluid, 1.5 (9.2%). Similar proportions were observed for each dioxin congener. Thus, the highest content of foetal dioxins was observed in the vernix caseosa, indicating that this is the major site of dioxin excretion in human foetuses..
27. Kitade S, Onoyama I, Kobayashi H, Yagi H, Kato M, Tsunematsu R, Asanoma K, Sonoda K, Wake N, Hata K, Nakayama K, Kato K, FBXW7 is involved in the acquisition of the malignant phenotype in epithelial ovarian Tumors., Cancer Sci, 10.1111/cas.13026., Epub ahead of print, 2016.08, FBXW7 is a ubiquitin ligase that mediates ubiquitylation of oncoproteins, such as c-Myc, cyclin E, Notch and
c-Jun. FBXW7 is a known tumor-suppressor gene, and mutations in FBXW7 have been reported in various
human malignancies. In this study, we examined the sequences of the FBXW7 and p53 genes in 57 ovarian
cancer clinical samples. Interestingly, we found no FBXW7 mutations associated with amino acid changes.
We also investigated FBXW7 expression levels in 126 epithelial ovarian tumors. FBXW7 expression was
negatively correlated with the malignant potential of ovarian tumors. That is to say, FBXW7 expression
levels in ovarian cancer samples were significantly lower than those in borderline and benign tumors
(P < 0.01). FBXW7 expression levels in serous carcinoma samples were the lowest among four major
histological subtypes. In addition, p53-mutated ovarian cancer samples showed significantly lower levels
of FBXW7 expression compared with p53 wild-type cancer samples (P < 0.001). DNA methylation arrays
and bisulfite PCR sequencing experiments revealed that 5'-upstream regions of FBXW7 gene in p53-mutated
samples were significantly higher methylated compared with those in p53 wild-type samples (P < 0.01).
This data indicates that p53 mutations might suppress FBXW7 expression through DNA hypermethylation
of FBXW7 5'-upstream regions. Thus, FBXW7 expression was downregulated in ovarian cancers, and was
associated with p53 mutations and the DNA methylation status of the 5'-upstream regions of FBXW7..
28. 川上 穣, 日高 庸博, 原 枝美子, 佐藤 由佳, 近藤 有希子, 村田 将春, 藤田 恭之, 加藤 聖子, 母体CMV-IgMが陰性であった先天性サイトメガロウイルス感染症の1例., 超音波医学, 10.3179/jjmu. JJMU.A.59, 43, 3, 505-508, 2016.06, 妊娠中のサイトメガロウイルス(CMV)感染は児に不良な予後をもたらしうる重大な感染症であり,診断には母体の血清CMV-IgMが
用いられることが多い.症例は29歳の初産婦.妊娠24週の超音波検査で胎児の発育不全,腹水,腸管高輝度像を認めた.
胎児中大脳動脈最高血流速度が2.5 MoMと高値であり臍帯穿刺を行ったが,臍帯血の血色素量は9.2 g/dlと貧血は軽度で,一方で
血小板数が2.8万/μlと著明低値であった.母体血清よりTORCHスクリーニングを行ったが,CMV-IgMをはじめ全て陰性であった.
しかし諸所見からCMV感染を強く疑い,羊水でのCMV-PCR検査を行ったところ,陽性であり先天感染の診断に至った.
妊娠26週に胎児機能不全と診断したが急速墜娩を選択されず,子宮内胎児死亡となった.死産後の胎盤病理検査で巨細胞封入体を認め,免疫染色で抗CMV抗体が陽性であった.先天性CMV感染は母体のCMV-IgMが陰性であることをもって必ずしも否定されず,
諸所見で感染を強く疑えば羊水PCR検査を考慮すべきである..
29. Yahata H, Kobayashi H, Sonoda K, Shimokawa M, Ogami T, Saito T, Ogawa S, Sakai K, Ichinoe A, Ueoka Y, Hasuo Y, Nishida M, Masuda S, Kato K, Efficacy of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting with a moderately
emetogenic chemotherapy regimen: a multicenter, placebo-controlled, double-blind, randomized study in
patients with gynecologic cancer receiving paclitaxel and carboplatin., Int J Clin Oncol, 10.1007/s10147-015-0928-y., 21, 3, 491-497, 2016.06, BACKGROUND: Substance P contributes to the hypersensitivity reaction (HSR) to paclitaxel in a rat model.
Aprepitant acts as an inhibitor of the binding of substance P to the neurokinin-1 receptor and, consequently,
may reduce the frequency of paclitaxel-induced HSR. While aprepitant has a prophylactic effect against
vomiting caused by high-dose cisplatin, the benefits of aprepitant have not been clearly demonstrated in
patients receiving paclitaxel and carboplatin (TC) combination chemotherapy.

METHODS: We conducted a multicenter, placebo-controlled, double-blind, randomized study in Japanese
patients with gynecologic cancer who received TC combination chemotherapy. Patients received aprepitant
or placebo together with both a 5-HT3 receptor antagonist and dexamethasone prior to chemotherapy.
The primary endpoint was the proportion of patients with HSR, and the secondary endpoints were the
proportion of patients with "no vomiting", "no significant nausea", and complete response, respectively.

RESULTS: Of the 324 randomized patients, 297 (151 in the aprepitant group; 146 in the placebo group)
were evaluated. The percentage of patients with HSR (9.2 vs. 7.5 %, respectively; P = 0.339) was not
significantly different between the groups. The percentage of "no vomiting" patients (78.2 vs. 54.8 %;
P < 0.0001), "no significant nausea" patients (85.4 vs. 74.7 %; P = 0.014), and patients showing complete
response (61.6 vs. 47.3 %, P = 0.0073) was significantly higher in the aprepitant group than in the placebo
group.

CONCLUSION: The administration of aprepitant did not have a prophylactic effect on the HSR but was
effective in reducing nausea and vomiting in gynecologic cancer patients receiving TC combination
chemotherapy..
30. 村上 健太, 日高 庸博, 村田 将春, 藤田 恭之, 加藤 聖子, 500g未満で出生した胎児発育不全例の出生前経過と生後予後, 日本周産期・新生児医学会雑誌, 52, 1, 64-70, 2016.05, 2006年1月から2015年2月までに当科で胎児発育不全と診断し妊娠22週以降に500g未満で出生となった単胎症例を対象とし, 診療録から後方視的に検討した. 形態異常児は除外した. 対象は17例で, 児出生体重の中央値は404g(267-496g), 分娩週数の中央値は妊娠26週2日(妊娠24週0日-妊娠29週2日)で, すべて帝王切開分娩となっていた. 7例(41%)が高血圧または妊娠高血圧症候群を合併し, 11例(64%)に羊水過少, 全例に血流再分配像, 14例(82%)に臍帯動脈の拡張期途絶逆流現象を認めていた. 児は11例(65%)が生存退院し, 1例が精神発達遅滞, 1例が脳性麻痺と診断されていた. 生存退院率は低くなく, 重篤な発達障害をきたしたものも少数であった. 24週, 300gというラインは相応の予後が見込める水準と考えられ, 早期発症の胎児発育不全を管理するにあたって, 児救命を目指した産科管理を適用することが原則になって良いと考えられた..
31. Masuda A, Katoh N, Nakabayashi K, Kato K, Sonoda K, Kitade M, Takeda S, Hata K, Tomikawa J, An improved method for isolation of epithelial and stromal cells from the human endometrium., The Journal of reproduction and development, 10.1262/jrd.2015-137, 62, 2, 213-218, 2016.04, We aimed to improve the efficiency of isolating endometrial epithelial and stromal cells (EMECs and EMSCs) from the human endometrium. We revealed by immunohistochemical staining that the large tissue fragments remaining after collagenase treatment, which are usually discarded after the first filtration in the conventional protocol, consisted of glandular epithelial and stromal cells. Therefore, we established protease treatment and cell suspension conditions to dissociate single cells from the tissue fragments and isolated epithelial (EPCAM-positive) and stromal (CD13-positive) cells by fluorescence-activated cell sorting. Four independent experiments showed that, on average, 1.2 × 10(6) of EMECs and 2.8 × 10(6) EMSCs were isolated from one hysterectomy specimen. We confirmed that the isolated cells presented transcriptomic features highly similar to those of epithelial and stromal cells obtained by the conventional method. Our improved protocol facilitates future studies to better understand the molecular mechanisms underlying the dynamic changes of the endometrium during the menstrual cycle..
32. Yagi H, Asanoma K, Ohgami T, Ichinoe A, Sonoda K, Kato K, GEP oncogene promotes cell proliferation through YAP activation in ovarian cancer., Oncogene, 10.1038/onc.2015.505., 2016.01, G-protein-coupled receptors (GPCRs) and their ligands function in the progression of human malignancies. Gα12 and Gα13, encoded by GNA12 and GNA13, respectively, are referred to as the GEP oncogene and are implicated in tumor progression. However, the molecular mechanisms by which Gα12/13 activation promotes cancer progression are not fully elucidated. Here, we demonstrate elevated expression of Gα12/13 in human ovarian cancer tissues. Gα12/13 activation did not promote cellular migration in the ovarian cancer cell lines examined. Rather, Gα12/13 activation promoted cell growth. We used a synthetic biology approach using chimeric G proteins and GPCRs activated solely by artificial ligands to selectively trigger signaling pathways downstream of specific G proteins. We found that Gα12/13 promotes proliferation of ovarian cancer cells by activating the transcriptional coactivator YAP, a critical component of the Hippo signaling pathway. Furthermore, we reveal that inhibition of YAP by short hairpin RNA or a specific inhibitor prevented the growth of ovarian cancer cells. Therefore, YAP may be a suitable therapeutic target in ovarian cancer.Oncogene advance online publication, 25 January 2016; doi:10.1038/onc.2015.505..
33. Inagaki T, Kusunoki S, Tabu K, Okabe H, Yamada I, Taga T, Matsumoto A, Makino S, Takeda S, Kato K, Up-regulation of lymphocyte antigen 6 complex expression in side-population cells de-rived from a human trophoblast cell line HTR-8/SVneo., Human Cell, 10.1007/s13577-015-0121-7, 29, 1, 10-21, 2016.01, The continual proliferation and differentiation of trophoblasts are critical for the maintenance of pregnancy. It is well known that the tissue stem cells are associated with the development of tissues and pathologies. It has been demonstrated that side-population (SP) cells identified by fluorescence-activated cell sorting (FACS) are enriched with stem cells. The SP cells in HTR-8/SVneo cells derived from human primary trophoblast cells were isolated by FACS. HTR-8/SVneo-SP cell cultures generated both SP and non-SP (NSP) subpopulations. In contrast, NSP cell cultures produced NSP cells and failed to produce SP cells. These SP cells showed self-renewal capability by serial colony-forming assay. Microarray expression analysis using a set of HTR-8/SVneo-SP and -NSP cells revealed that SP cells overexpressed several stemness genes including caudal type homeobox2 (CDX2) and bone morphogenic proteins (BMPs), and lymphocyte antigen 6 complex locus D (LY6D) gene was the most highly up-regulated in HTR-8/SVneo-SP cells. LY6D gene reduced its expression in the course of a 7-day cultivation in differentiation medium. SP cells tended to reduce its fraction by treatment of LY6D siRNA indicating that LY6D had potential to maintain cell proliferation of HTR-8/SVneo-SP cells. On ontology analysis, epithelial-mesenchymal transition (EMT) pathway was involved in the up-regulated genes on microarray analysis. HTR-SVneo-SP cells showed enhanced migration. This is the first report that LY6D was important for the maintenance of HTR-8/SVneo-SP cells. EMT was associated with the phenotype of these SP cells..
34. Satoru Kyo, Kiyoko Kato, Endometrial Cancer Stem Cell as a Potential Therapeutic Target., Semin Reprod Med, 33, 5, 341-349, 2015.09, Adult stem cells have recently been identified in several types of mature tissue and it has been also suggested that stem-like cells exist in cancerous tissues. It is believed that many cancer stem cells (CSCs) upregulate the expression of drug transporters, allowing them to efficiently pump antitumor agents out of the cells. CSCs reside in a quiescent state, making them resistant to chemotherapeutic agents that target rapidly cycling cells. They are also endowed with a more invasive and metastatic phenotype. These results indicate the requirement to develop a new target treatment for CSCs. There are several methods for the identification of CSCs; for example, detection by CSC markers, such as CD133, CD44, CD117(c-kit), aldehyde dehydrogenase 1 (ALDH1), and isolation of side population (SP), which are identified based on their ability to remove intracellular Hoechst 33342, a fluorescent dye. Here, we review recent articles that show the presence of stem cells in endometrial cancer and introduce the results of our own recent studies using CD133 or CD117 positive cells and SP cells..
35. Kanako Okamoto, Ryosuke TSUNEMATSU, Tomoko Tahira, Kenzo Sonoda, KAZUO ASANOMA, Hiroshi Yagi, Tomoko Yoneda, Kenshi Hayashi, Norio Wake, Kiyoko Kato, SNP55, a new functional polymorphism of MDM2-P2 promoter, contributes to allele-specific expression of MDM2 in endometrial cancers, BMC MEDICAL GENETICS, 10.1186/s12881-015-0216-8, 16, 1, 67, 2015.08, BACKGROUND:
The functional single nucleotide polymorphism (SNP) in the MDM2 promoter region, SNP309, is known to be associated with various diseases, particularly cancer. Although many studies have been performed to demonstrate the mechanism of allele-specific expression (ASE) on SNP309, they have only utilized in vitro techniques. It is unknown whether ASE of MDM2 is ascribed solely to SNP309, in vivo.

METHODS:
We attempted to evaluate ASE of MDM2 in vivo using post-labeling followed by automated capillary electrophoresis under single-strand conformation polymorphism conditions. For measuring a quantitative difference, we utilized the SNPs on the exons of MDM2 as markers, the status of which was heterozygous in a large population. To address the cause of ASE beyond 20 %, we confirmed sequences of both MDM2-3'UTR and promoter regions. We assessed the SNP which might be the cause of ASE using biomolecular interaction analysis and luciferase assay.

RESULTS:
ASE beyond 20 % was detected in endometrial cancers, but not in cancer-free endometria samples only when an SNP rs1690916 was used as a marker. We suspected that this ASE in endometrial cancer was caused by the sequence heterogeneity in the MDM2-P2 promoter, and found a new functional polymorphism, which we labelled SNP55. There was no difference between cancer-free endometria and endometrial cancer samples neither for SNP55 genotype frequencies nor allele frequencies, and so, SNP55 alone does not affect endometrial cancer risk. The SNP55 status affected the DNA binding affinity of transcription factor Sp1 and nuclear factor kappa-B (NFκB). Transcriptional activity of the P2 promoter containing SNP55C was suppressed by NFκB p50 homodimers, but that of SNP55T was not. Only ASE-positive endometrial cancer samples displayed nuclear localization of NFκB p50.

CONCLUSIONS:
Our findings suggest that both the SNP55 status and the NFκB p50 activity are important in the transcriptional regulation of MDM2 in endometrial cancers..
36. Hitomi Okabe, Shintaro Makino, Kiyoko Kato, Kikumi Matsuoka, Hioyuki Seki, Satoru Takeda, The effect of progesterone on genes involved in preterm labor. , J Reprod Immunol, 10.1016/j.jri.2014.03.008, 104-105, 80-91, 2014.10, The decidua is known to be a major source of intrauterine PGF2α during late gestation and labor, and inflammatory cytokines, including IL-1β, IL-6, and IL-8, are elevated in spontaneous preterm deliveries. In the present study, to elucidate how progesterone blocks the pathways associated with preterm birth, we determined the effects of P4 on the expression of PTGS-2 and PTGFR mRNA in human decidua fibroblast cells, as well as the genes, using microarray analysis. Senescence was induced in primary cultured human decidual cells treated with IL-1β. The IL-1β treatment implicated by microarray analysis increased gene expression levels of PTGS-2, PTGFR, NFκ-B p65, IL-17, and IL-8. In contrast, P4+IL-1β decreased the expression levels of all of these genes in comparison to treatment with IL-1β alone (p<0.05). IL-1β also increased the proportion of SA-β-gal-positive cells. Treatment with IL-1β also increased the p21 protein level in comparison to cells treated either with the vehicle or P4. Neither the p21 protein level nor the number of SA-β-gal-positive cells was increased in normal endometrial glandular cells by IL-1β (p<0.05). Our studies demonstrated that P4 changes the level of gene expression in a manner that favors an anti-inflammatory milieu. Because IL-8 appears to be the cytokine whose expression is most significantly modulated by P4, further studies evaluating IL-8 as a therapeutic target are needed. .
37. Nurismangul Yusuf, Tetsunori Inagaki, Soshi Kusunoki, Hitomi Okabe, Izumi Yamada, Akemi Matsumoto, Yasuhisa Terao, Satoru Takeda, Kiyoko Kato, SPARC was overexpressed in human endometrial cancer stem-like cells and promoted migration activity.
, Gynecologic Oncology, 134, 2, 356-363, 2014.08, Objectives
We previously demonstrated that side-population (SP) cells found in human endometrial cancer tissue have features of cancer stem cells (CSCs). Endometrial cancer SP cells show enhanced migration, the potential to differentiate into the mesenchymal cell lineage, and they are associated with the epithelial–mesenchymal transition (EMT). In this study, we analyzed the expression and function of a specific protein, SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine) which we found to be up-regulated in endometrial cancer.

Methods
We performed microarray expression analysis to screen for up-regulated genes in CSCs using a set of RK12V-SP cells and -non-SP (NSP) cells. We used the MetaCore package to identify the Gene GO pathway MAPs associated with the up-regulated genes. Here, we investigated the expression and functions of SPARC, one of the genes up-regulated in endometrial CSCs.

We established SPARC-overexpressing cells by transfecting endometrial cancer cells (Ishikawa cells [IK-SPARC cells]). We characterized these cells' growth rate, tumorigenicity, migration and invasion activity. The levels and locations of SPARC protein expression in Hec1SP cells-derived tumors and endometrial cancer tissues were examined by immunohistochemistry.

Results
SPARC was detected by microarray expression analysis during screens for up-regulated genes in SP and NSP CSC. The level of SPARC expression was enhanced in Hec1 SP cells compared with that in Hec1 non-SP cells. SPARC enhanced fibronectin expression and promoted migration activity in IK cells. SPARC expression suppressed tumor growth but promoted formation of tumor stroma.

SPARC was expressed in endometrial cancer tissues, in particular, poorly differentiated endometrioid adenocarcinoma, clear and serous adenocarcinoma,but not in normal endometrial tissue.

Conclusion
This is the first report of overexpression of SPARC in endometrial cancer stem-like cells. SPARC expression is associated with cell migration and stroma formation.

Keywords
SPARC; Endometrial cancer; EMT; CSCs; Cell migration
.
38. Soshi Kusunoki, Kiyoko Kato, Kouichi Tabu, Tetsunori Inagaki, Hitomi Okabe, Hiroshi Kaneda, Shin Suga, Yasuhisa Terao, Tetsuya Taga, Satoru Takeda, The inhibitory effect of salinomycin on the proliferation, migration and invasion of human endometrial cancer stem-like cells, GYNECOLOGIC ONCOLOGY, 10.1016/j.ygyno.2013.03.005, 129, 3, 598-605, 2013.06, Goals: We previously demonstrated that side-population (SP) cells in human endometrial cancer cells (Hec1 cells) and in rat endometrial cells expressing oncogenic human K-Ras protein (RK12V cells) have features of cancer stem cells (CSCs). Hec1-SP cells showed enhanced migration and
the potential to differentiate into the mesenchymal cell lineage. In this study, we analyzed the association of the epithelial-mesenchymal transition (EMT) with the properties of these endometrial CSCs. We also assessed and the effects of salinomycin (a compound with EMT-specific toxicity) on the proliferative capacity, migration and invasiveness of these endometrial CSCs using Hec1-SP cells.
Method: We performed microarray expression analysis to screen for up-regulated genes in CSCs using a set of RK12V-SP cells and –non-SP(NSP) cells and used the Metacore package to identify the Gene GO pathway MAPs involved in the up-regulated genes. To analyze their association with EMT, the expression of several EMT associated genes in Hec1-SP cells was investigated by real time PCR and compared with that in Hec1-NSP cells. We assessed the expression of BAX, BCL2, LEF1, cyclinD and fibronectin by real time PCR. We also evaluated the viabilities, migration and invasive activities, and tumorigenicities of these SP cells and NSP cells in the presence or absence of salinomycin.
Results: We demonstrated that i) EMT processes were observed in both RK12V-SP cells and Hec1-SP cells, ii) the level of fibronectin was enhanced in Hec1-SP cells and salinomycin reduced the level of fibronectin expression, iii) salinomycin induced apoptosis and inhibited Wnt signaling, and iv) salinomycin inhibited the proliferation, migration, invasiveness and tumorigenicity of these SP cells.
Conclusion: This is the first report of an inhibitory effect of salinomycin on the properties of endometrial CSCs..
39. Tomoko Yoneda, Ayumi Kuboyama, Kiyoko Kato, Tatsuhiro Ogami, Kanako Okamoto, Toshiaki Saito, Norio Wake, Association of MDM2 SNP309 and TP53 Arg72Pro polymorphisms with risk of endometrial cancer, ONCOLOGY REPORTS, 10.3892/or.2013.2433, 30, 1, 25-34, 2013.07.
40. Kato K, Kuhara A, Yoneda T, Inoue T, Takao T, Ohgami T, Dan L, Kuboyama A, Kusunoki S, Takeda S, Wake N: , Sodium Butyrate inhibitis the Self-Renewal Capacity of Endometrial Tumor Side-Population Cells by Induction a DNA Damage Response.
, Mol Cancer Ther.
, 10, 8, 1-10, 2011.09.
41. Kato K, Takao T, Kuboyama A, Tanaka Y, Ohgami T, Yamaguchi S, Adachi S, Yoneda T, Ueoka Y, Kato K, Hayashi S, Asanoma K, Wake N: , Endometrial cancer side-population cells show prominent migration and have a potential to differentiate into the mesenchymal cell lineage. , Am J Pathol., 176, 1, 381-392, 2010.01.
42. Inoue T, Kato K, Kato H, Asanoma K, Kuboyama A, Ueoka Y, Yamaguchi S, Ohgami T, Wake N, Level of reactive oxygen species induced by p21Waf1/CIP1 is critical for the determination of cell fate. , Cancer Sci., 100, 7, 1275-1283, 2009.07.
43. Takahashi A, Kato K, Kuboyama A, Inoue T, Tanaka Y, Kuhara A, Kinoshita K, Takeda S, Wake N, Induction of senescence by progesterone receptor-B activation in response to cAMP in ovarian cancer cells. , Gynecol Oncol., 113, 2, 270-276, 2009.02.
44. Tanaka Y, Wake N, Kato K, Letter to Editor, Menopause, in press, 2009.05.
45. Inoue T, Kato K, Kato H, Asanoma K, Kuboyama A, Oogami T, Ueoka Y, Wake N, The level of reactive oxygen species induced by p21 WAF1/CIP1 is critical the determination of cell
fate
, Cancer Sci, in press, 2009.05.
46. Takahashi A, Kato K, Kuboyama A, Inoue T, Tanaka Y, Kuhara A, Kinoshita K, Takeda S, Wake N, Induction of senescence by progesterone receptor –B activation in response to cAMP in ovarian cancer
cells
, Gynecol Oncol, 113:270-276, 2009.05.
47. Tanaka Y , Kato K , Mibu R , Uchida S , Asanoma K , Hashimoto K , Nozaki M , Wake N, Medroxyprogesterone acetate inhibits proliferation of colon cancer cell lines by modulating cell
cycle-related protein expression
, Menopause, 15:442-453, 2008.05.
48. Kato K, Yoshimoto M, Kato K, Adachi S, Yamayoshi A, Arima T, Asanoma K, Kyo S, Nakahata T, Wake N, Characterization of side population cells (SP cells) in human normal endometrial cells
, Human Reproduction, 22:1214-23, 2007.04.
49. Ninomiya Y, Kato K, Takahashi A, Ueoka K, Kamikihara T, Arima T, Matsuda T,Kato H, Nishida J, Wake N,, K-Ras and H-Ras activation promote distinct consequences on endometrial cell survival., Cancer Research, 10.1158/0008-5472.CAN-3487-2, 64, 8, 2759-2765, 64, 2759-2765, 2004.04.
主要総説, 論評, 解説, 書評, 報告書等
1. 加藤聖子、中村雅史, 婦人科悪性腫瘍の発症リスクと予防法, 臨牀と研究98(8)74-81(970-7), 2021.08, ・婦人科がんの特徴・婦人科がんのリスクファクター・婦人科がんの遺伝・HBOC(遺伝性乳がん卵巣がん症候群)・ワクチンによる子宮頸がん予防・家族性婦人科がんの予防法・予防的卵巣切除の功罪・子宮体がんの早期発見法・婦人科がん予防法の展望.
2. 磯邉明子、蔵本和孝、友延尚子、河村圭子、濱田律雄、宮﨑順秀、江頭活子、城戸咲、加藤聖子, ARTにより妊娠成立後、帝王切開術で生児を獲得し得た総排泄腔遺残症術後患者の1例, 日本女性医学学会雑誌.28(4): 577-80, 2021.07, 総排泄腔遺残症は、尿道、膣、直腸が総排泄腔という共通管に合流し、共通管のみが会陰部に開口する女性特有の疾患であり、先天性難治性稀少泌尿生殖器疾患群の一つである。治療は出生後の外科的治療に開始するが、不妊治療や妊娠成立後の妊娠管理・分娩様式の選択に関して症例の報告は多くなく、確立した治療指針は未だない。今回われわれが経験した症例は、1歳時の腹仙骨会陰式肛門膣形成術、尿道形成術に始まり、17歳での内膜症に対する開腹術を経て28歳でAssisted Reproductive Technology(ART)により妊娠が成立した。妊娠初期に排尿障害増悪のため膀胱瘻の造設、妊娠中期から排便困難症状・早産リスク管理のため入院を要したが、妊娠を正期産時期まで継続、帝王切開分娩へと導き生児を得ることができた。稀少疾患であること、症例個々がvariationに富むことから問題点は症例ごとに異なるが、それぞれのステージでの問題点を認識し、複数科で適切な連携管理を行うことが肝要と考える。
キーワード:cloacal dysgenesis, assisted reproductive technology, pregnancy.
3. 加藤聖子, 生涯研修プログラム4:性分化(総論, 性同一性障害, 治療)治療, 日本産科婦人科学会雑誌. 71(11):2444-2447, 2019.11.
4. 加藤聖子, 性器の形態異常, 日本医事新報. 4966: 54-5, 2019.06, 胎生7週以降,Y染色体を持たない未分化生殖腺が卵巣に分化し,それに引き続き,胎生体腔上皮由来のミュラー管が発達し,胎生11週には,左右のミュラー管が癒合し,子宮と腟の上1/3に,融合しなかった部分は卵管に分化する。腟下部,尿道,膀胱は尿生殖洞から,小陰唇は総排泄腔ヒダから分化する。性器の形態異常はこの分化過程の異常である。
①頻度の高いものとして,尿生殖洞の分化異常により処女膜が開口していない処女膜閉鎖,ミュラー管の癒合不全である子宮・腟中隔,②比較的稀なものとして,ミュラー管の発生異常で子宮・腟を欠損しているMayer-Rokitansky-Küster-Hauser(MRKH)症候群,子宮頸部の無あるいは低形成,③希少疾患である尿直腸中隔の形成異常による総排泄腔遺残症,④先天性副腎過形成や後天的には副腎腫瘍により発生し,陰核が肥大する副腎性器症候群,⑤46XYの核型で,多くはアンドロゲン受容体の遺伝子異常によるアンドロゲン不応症,などがある。.
5. 矢幡秀昭、権丈洋徳、加藤聖子, 広汎子宮全摘出術の実際-九州大学, 産科と婦人科. 86(6):753-7, 2019.06, 広汎子宮全摘術は婦人科腫瘍医にとって1つの目標であり、婦人科腫瘍専門医取得のためにも15例の執刀が義務づけられている。九州大学でも諸先輩方の術式を伝承しつつも、パワーデバイスを中心とした手術器具の進歩やセンチネルリンパ節生検による合併症の低減などの工夫により、その術式も徐々に変化してきている。本稿ではわれわれが行っている腹式広汎子宮全摘術について手順とポイントを概説する。.
6. 城戸咲、加藤聖子, SLEの増悪, 臨床婦人科産科. 73(4)増刊号:318-23, 2019.04, 妊産褥婦の合併疾患への対処法 内分泌・自己免疫疾患.
7. Minami C, Tsunematsu R, Hiasa K, Egashira K, Kato K, Successful Surgical Treatment for Congenital Vaginal Agenesis Accompanied by Functional Uterus: A Report of Two Cases., Gynecol Minim Invasive Ther. 8(2): 76-9, 10.4103/GMIT.GMIT_124_18, 2019.04, We present two cases of congenital vaginal agenesis with functional uterine corpus, manifesting with periodic lower abdominal pain and hematometra in adolescence. Both patients were successfully treated with the creation of neovagina and neocanal structures to discharge menstrual blood; this may also facilitate the preservation of fertility. Both cases were characterized by degrees of congenital vaginal agenesis, whether short or completely absent, with no communication between the uterine cavity and external genitalia, as confirmed by physical examination and imaging. We surgically reconstructed a neovagina with the modified McIndoe's procedure, using an artificial skin graft, and canalized to the caudal portion of the uterine cavity. Although redilatation of the neocanal was required, no patient suffered severe infection in postoperative course and both now exhibit regular menstruation. Although hysterectomy has classically been the preferred treatment for such cases, recent technical progression enables treatment of such diseases with conservative and minimally invasive surgery, in a safe manner..
8. 詠田真由、甲斐翔太朗、中野嵩大、城戸咲、蜂須賀正紘、日高庸博、藤田恭之、江頭活子、加藤聖子, 総排泄腔遺残術後患者における分娩の1例, 福岡産科婦人科学会雑誌. 42(2): 23-27, 2018.12, 総排泄腔遺残は、女児の尿直腸中隔の形成異常により、尿道、膣、直腸の共通管のみが会陰に開口する疾患である。通常小児期から思春期にかけて外科治療が行われる。今回我々は総排泄腔遺残術後に自然妊娠が成立し、帝王切開分娩に至り、産褥期にも異常を認めなかった一例を経験したので報告する。症例は28歳、初産婦。出生時より総排泄腔遺残と診断され、複数回の手術を受けた。性交障害なく、27歳で自然妊娠が成立した。妊娠経過に異常はなく、軟産道強靭のため、経膣分娩は困難と判断し、妊娠38週に選択的帝王切開術を施行した。開腹時、腹膣内の癒着のため、解剖学的位置関係の同定が困難であった。剥離を進め、周囲臓器を同定し、合併症なく帝王切開術を施行した。術後経過に異常はなく、産褥5日目に児とともに退院した。産後を通して、悪露の排泄障害や手術後の感染徴候はなく経過した。産褥1か月後の診察でも異常を認めなかった。.
9. Morita A , Kido S, Hachisuga M , Nagata H , Hidaka N, Kato K, Twin pregnancy complicated by total placenta previa in a Fontan-palliated patient: A case report., Case Rep Womens Health, 10.1016/j.crwh.2018.e00085, 2018.10, We present a case of a twin pregnancy in a Fontan-palliated woman that was complicated by total placenta previa. The patient was diagnosed with tricuspid atresia type II, and underwent the Fontan operation at 11 years of age. At 32 years of age, she was shown to have a dichorionic diamniotic twin pregnancy. A placenta previa was also noted. At 26 weeks' gestation, she had difficulty breathing, cardiomegaly, and worsening mitral regurgitation. At 29 weeks' gestation, an emergency cesarean section was performed, as the patient had massive genital bleeding. A postoperative cardiac catheterization demonstrated a leak from the lateral tunnel to the atrium, which was considered a cause of hypoxemia during the peripartum period. The cardiac workload in a twin pregnancy is greater, which places a Fontan-palliated patient at increased risk. Careful follow-up monitoring with multidisciplinary expertise is recommended..
10. 横田奈津子、江頭活子、加藤聖子, 特集 産婦人科関連ホルモンの基礎を学びなおす
4.プロゲステロン受容体
, 産科と婦人科. 84(7): 798-803, 2018.06, プロゲステロン受容体(PR)は、核内受容体のうち、ステロイドホルモン受容体スーパーファミリーに属し、PR-AおよびPR-Bの2つのサブタイプが存在する。転写因子として機能し、おもに生殖器、乳腺、脳の中枢に発現し、生殖に重要な役割を果たしている。選択的プロゲステロン受容体修飾薬はわが国では未承認だが、子宮筋腫の治療薬として注目されている。.
11. 吉田祥子、加藤聖子, がん幹細胞研究の展望, 日本臨牀 増刊号 婦人科がん(第2版), 2018.03, 近年、正常組織と同様にがん組織にも幹細胞が存在ることが明らかとなり、難治性がんの原因とされている治療抵抗性、再発などにがん幹細胞が重要な役割を担っていると考えられている。がん幹細胞に対する治療が確立されれば、がんの根治へとつながる可能性がある。本稿ではがん幹細胞の概念とともに、がん幹細胞の治療標的としての現状と今後について述べる。.
12. 東島弘明、藤田恭之、佐藤由佳、城戸咲、加藤聖子, 胎児MRI検査が有用であった Potter sequence の1例, 福岡産科婦人科学会雑誌41(2):9-12, 2017.09, Potter sequenceは、羊水過少、肺低形成を来し予後不良な疾患であることから、その出生前診断は重要である。症例は27歳の初産婦。近医で妊娠19週4日に羊水過少を指摘され当院受診した。初診時の超音波断層法では羊水ポケット、AFIともに0cmであった。腎臓、膀胱は描出困難で、カラードプラ法においても腹部大動脈から分岐する腎動脈を同定できなかった。 Potter sequenceが疑われ、超音波診断の精度を上げるために人工羊水注入を試みたが、穿刺針を留置するスペースを得ることができず、人工羊水注入ができなかった。両側腎無形成の診断のために妊娠21週にMRI検査を施行したが胎児腎臓を確認することはできず、腎無形成に伴うPotter sequenceと診断した。本人、家族が人工妊娠中絶を希望され、妊娠21週4日に320gの男児を娩出した。児の肉眼所見では、折り重なった耳、耳介低位、足間接の拘縮、仙骨部の髄膜瘤を認めた。腹部は陥凹し、腹部超音波断層法では腎臓の描出は困難で、膀胱も認めなかった。剖検の同意は得られず、分娩後の絨毛染色体検査は46,XYの正常核型であった。本症例においては、超音波断層法に加えてMRI検査を行うことが、その周産期管理に有用であった。.
13. 八木 裕史、加藤 聖子, ヒトパピローマウイルスと子宮頸がん, 臨牀と研究. 95(2): 155-158, 2018.02, Harald zur Hausen博士らは, 1983年, 1984年に子宮頸癌の組織から16型, および18型ヒトパピローマウイルス(HPV)のDNAを発見した. その後の大規模な疫学調査や分子生物学的解析の結果, 90%以上の子宮頸癌組織では16型をはじめとする特定のHPV(高リスク型HPV)がコードする遺伝子E6, E7が高発現していることや, E6, E7遺伝子が子宮頸癌の発癌における中心的な役割を果たしていることなどが明らかとなった. HPVによる子宮頸癌の発生機構の解明は, 癌の予防, 治療戦略に大きな変化をもたらし, Harald zur Hausen博士に2008年ノーベル生理学・医学賞が授与された. 本稿では, HPV感染から子宮頸癌に至る分子機構, その分子機構を標的とした子宮頸癌の予防および治療戦略についての最近の知見を概説する..
14. 江頭 活子, 加藤 聖子, 総排泄腔遺残, 産科と婦人科, 2017.06, 総排泄腔遺残は女児にのみ発生する。尿道、膣、直腸が総排泄腔に開き、会陰に総排泄腔のみが開口している。総排泄腔の長さ、その他の要因により症状の重症度は多様である。
小児期には外科手術、その後、排尿、排便のケアが行われるが、思春期以降、子宮・腔留血症、月経困難症などが問題となり、産婦人科での診療が必要となる。その後の性機能の問題、妊娠、出産などに関しては産婦人科が治療の主体となるであろう。
総排泄腔の診断、手術、予後などについて当科で経験した症例を含めて記載した。.
15. 加藤 聖子, 婦人科がんの治療の現状と次世代への展望, 埼玉産科婦人科学会雑誌. 47(1): 27-31, 2017.03, 婦人科がんの治療において最近、新しい流れがみられる。
手術において、低侵襲である腹腔鏡手術が導入され、早期子宮体がんでは保険診療として、子宮頸癌の広汎子宮全摘術は高度先進医療として行われている。また、センチネルリンパ節生検を利用した縮小手術も臨床試験として行われている。子宮頸癌に対しては、妊孕性温存のための子宮頸部摘出術が選択肢の一つとして行われている。化学療法のプロトコール完遂率に影響する悪心・嘔吐に対して、我々は多施設共同研究を行い、中等度催吐性のTC療法において、高度催吐性抗癌剤と同様、アプレピタント・5HT₃受容体拮抗薬・デキサメソゾンの3剤が有効であることを明らかにした。
分子標的治療に重要なのが、バイオマーカーの同定である。我々は、子宮体癌細胞の腫瘍能獲得機構にはRas/Estrogen Receptor/MDM2/p53経路が、子宮体癌幹細胞の形質獲得のためには上皮間葉移行経路が重要であることを明らかにしてきた。最近、卵巣癌において三量体G蛋白Gα₁₂/₁₃が高発現しており、Hippo経路を介して増殖能に関与していることを報告した。
次世代への展望として、既存の抗がん剤や分子標的薬の耐性克服のための新規治療薬の開発が重要である。我々は転写因子Y-box protein 1 (YB-1)の発現を阻害する人工核酸YB-1アンチセンスを開発し、前臨床試験を行っている。.
16. 加藤 聖子, なぜ、女性のがんは増加しているのか?, 臨牀と研究 93(6): 769-773, 2016.06, 最近、増加しつつある女性のがんは乳がん、子宮体がん、卵巣がんおよび若年者の子宮頸がんである。子宮頸がんは性交渉により感染するヒトパピローマウイルスが関与することが明らかになっている。また、子宮体がんは、肥満・糖尿病・高血圧などの生活習慣病、乳がんは初産年齢が高い・出産時数が少ないことがリスクであり、初交年齢の若年化・食生活週間の欧米化・少子化・晩産化などの女性のライフスタイルの変化がこれらのがんの増加に関与していると言われている。本稿では、これらのがんの増加の理由についてメカニズムを含めて考察する。.
17. 加藤 聖子, 子宮内膜幹細胞と生殖医療, HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 23(2): 55-59, 2016.06, 幹細胞は自分と同じ細胞をつくる能力(自己複製能)とさまざまな細胞に分化する能力(多分化能)をもつ細胞と定義されている。子宮内膜は月経周期ごとに増殖と剥離を繰り返す再生能力の高い組織であり、世界中でさまざまな手法を用いて子宮内膜腺上皮や間質の幹細胞の同定・分離が試みられてきた。
本稿では、side population(SP)細胞や子宮内膜間葉系幹細胞の研究成果を中心に、その生物学的特性やマーカー、生殖医療への応用・展開について概説する。.
18. 加藤 聖子, 子宮体癌の発生・進展機構の解明と新規治療法の開発 がん幹細胞の観点から, 日本産科婦人科学会雑誌, 2015.09.
19. 米田智子, 加藤聖子, 和氣徳夫, ゲノム研究最前線―疾患ゲノム研究の現状と展望―産婦人科領域, 日本臨床社, 2009.06.
20. 加藤聖子, ここまできた分子標的治療 子宮体癌, 臨床婦人科産科, 2007.06.
主要学会発表等
1. 加藤聖子, 婦人科腫瘍の発生・進展機構の解明と新規治療法の開発をめざして, 第14回温知会サマークリニカルフォーラム, 2021.08.
2. 川上穣、加藤雅也、小野山一郎、友延寛、安武伸子、吉田祥子、小玉敬亮、八木裕史、安永昌史、大神達寛、奥川馨、淺野間和夫、矢幡秀昭、加藤聖子, 5-ヒドロキシメチルシトシン量の低下は子宮頸部上皮内腫瘍の進展と関係する, 第63回日本婦人科腫瘍学会学術講演会, 2021.07, 【緒言】DNAのメチル化は様々な癌腫で、癌細胞形質の獲得に寄与している。メチル化の指標である5-メチルシトシン(5mC)に関する研究は多いが、脱メチル化の過程でみられる5-ヒドロキシメチルシトシン(5hmC)の役割は明らかではない。今回我々は5hmCと子宮頚部上皮肉腫瘍(CIN)の関係に注目し研究を行った。
【方法】CINと子宮頸癌、計103例の臨床検体と、mouse embryonic fibroblast(MEF)やヒト子宮内膜癌細胞株HHUAを用いて5hmC量を免疫組織染色、ELISA法で調べた。
【結果】CINと子宮頸癌、計103例の臨床検体で5hmC量を測定すると、CIN2以下の症例に比べCIN3以上の症例では5hmC量が有意に低下していた。次にMEFでp53とRb1の発現を抑制すると、p53を抑制した細胞で5hmC量が低下した。HHUAでは、TP53を抑制すると5hmC量の低下に加えAPOBEC3B(A3B)の発現上昇を認め、反対にA3Bの抑制で5hmC量が回復した。また、前出の臨床検体で確認すると、CIN2以下の症例と比べ、CIN3の症例でA3Bの発現が高かった。
【結論】5hmC量はCIN2以下に比べCIN3以上の症例で低下していた。TP53機能低下によるA3Bの発現上昇でゲノム不安定性が増すため、ゲノム安定性のマーカーである5hmC量が低下し、遺伝子変異の蓄積とそれに伴う病変の進行が想定された。5hmC量の変化が、子宮頚部上皮肉腫瘍の進退を予測する指標となり得ると考えられた。.
3. 佐藤由佳、日高庸博、坂井淳彦、城戸咲、藤田恭之、加藤聖子, 子宮頸部摘出術後妊娠におけるプロゲステロン腟坐剤の早産予防効果の検証, 第57回日本周産期・新生児医学会学術集会, 2021.07, 【目的】子宮頚部摘出術(abdominal trachelectomy:AT)後妊娠は早産ハイリスクと認識されているが、有効な予防法は示されていない。一方、欧米において、流早産既往や頸管長短縮に伴う早産ハイリスク妊婦に対してはプロゲステロン製剤(vaginal progesterone:VP)による早産予防効果が実証されている。今回、AT後妊娠に対するVPの早産予防効果について検討した。
【方法】本研究はヒストリカルコントロールと比較した前方視介入試験で、所属機関の倫理委員会の了承を得たのちに2016年10月より開始した。介入群は、当科でATを施行した妊婦で本研究に対するインフォームド・コンセントを得たものとした。妊婦16+0~19+6週よりVP200mgを連日膣挿入し、33+6週に到達、分娩、前期破水もしくは子宮からの大量出血のいずれかで終了とした。対象群は2007年6月から2016年9月に当科で管理したAT後妊娠とし、後方視的に調査した。早期割合及び分娩週数を主要評価項目とした。
【結果】介入群は12例、対象群は19例であり、母体背景及び手術背景に差はなかった。早産割合は介入群で10/12例(83%)、対象群で11/19例(58%)、分娩週数の中央値(範囲)は介入群で33+6週(26+0-37+4週)、対象群で34+6週(23+5-37+5週)であり、ともに統計学的有意差はなかった。また、早産期前期破水は介入群で6/12例(50%)、対象群で8/19例(42%)であり、両群に差はなかった。
【結語】AT後妊娠においてプロゲステロン製剤による早産予防効果は示されなかった。.
4. 加藤聖子, 婦人科腫瘍分野における臨床と研究の新展開, 第149回東北連合産科婦人科学会 総会・学術講演会, 2021.06, 最近、がん診療の世界では、診断・治療の各分野においてめざましい変化が起きている。診断では様々な癌腫で従来の病理・画像検査だけではなく、The Cancer Genome Atlas(TCGA)を代表とする網羅的ゲノム解析による分類が予後に相関することが報告され、診断・治療法の選択にも影響を与えている。これにより平均的な患者のためにデザインされた従来型医療から、ヒトゲノム情報などから得られた、疾患への罹患性や薬物感受性等に関わる情報を基に個人に適した治療を提供する「個別化医療」や患者を”特定の疾患にかかりやすい集団(subpopulation)"に分類し、その集団ごとの治療法のみならず疾病予防を確立し、提供していく「精密医療」への移行がはじまっている。精密医療の検査として重要なのががん遺伝子パネル検査であり、2019年より「OncoGuide NCCオンコパネル」および「FoundationOne CDxがんゲノムプロファイル」が保険適用となり臨床の現場でもゲノム医療が現実化してきた。このがんゲノム医療を行うために現在、全国に12の中核拠点病院、33の拠点病院、180の連携病院を選定され体制が整いつつある。
婦人科腫瘍領域においては子宮体癌のTCGAの4つのサブタイプが報告され、このサブタイプ別に治療法を選択する臨床研究が欧米では開始されている。肺がんや消化器癌などに比べ婦人科腫瘍では保険適用のある薬剤はまだ少ないが、2018年に承認されたMSI検査は臓器横断的な免疫チェックポイント阻害剤の適応を決める初めてのコンパニオン診断薬となり子宮体癌においても使用可能となった。卵巣癌はここ数年で遺伝子検査や分子標的治療が最も取り入れられた婦人科腫瘍である。BRCA1・2遺伝子検査がPARP阻害剤のコンパニオン診断となり、最近ではHRD検査も行われるようになり、初回治療の選択肢にも用いられている。このような検査の拡がりにおり血液を使った検査では生殖細胞系列の遺伝子変異もわかるようになった。2020年4月から遺伝性乳がん卵巣がん症候群(HBOC)の既発症者に対するリスク低減乳房切除術(RRM)・乳房再建術ならびにリスク低減卵管卵巣摘出術(RRSO)が保険収載となり、今まで以上にHBOCやLynch症候群など遺伝性がんのカウンセリング体制も重要になってきている。今後、我々はがん患者さん本人だけではなく未発症の家族への対応も求められる。
PARP阻害剤の登場は劇的に無増悪生存期間を延長させたが、最終的な目標である生存率の改善に対しては、早期発見・残存病変なしの手術の遂行の他に、治療抵抗性・再発や転移に関与する遺伝子を同定してそれを標的とした新規治療法の開発などの基礎研究が必要である。以上の動きを踏まえて、本講演では、がんゲノム医療中核病院診療科としての当科の取り組み、臨床遺伝医療部との連携、PARP阻害剤や免疫チェックポイント阻害剤の使用経験に加えて、最近我々が同定した再発・転移・化学療法抵抗性に関与する遺伝子やその機能、新規治療法の開発を紹介する。.
5. 加藤聖子, 産婦人科における性分化疾患の治療, 第20回思春期診療研究会, 2021.04.
6. 加藤聖子, 産婦人科における総排泄腔遺残症の管理, 第121回日本外科学会定期学術集会, 2021.04, 総排泄腔遺残症は膀胱・尿道と直腸・肛門の分離過程が障害され尿道・膣・直腸が共通の総排泄腔に開き、会陰には総排泄腔のみが開口している。この遺残した総排泄腔は共通管とも呼ばれる。本邦での厚生労働科学研究費による難治性疾患政策研究事業における2014年の全国集計では、6万人から10万人の出生に1人の割合で発生しており、年間発生数は平均14.8人と報告される先天性難治性希少泌尿生殖器疾患の一つである。治療は新生児期に人工肛門造設が行われた後、共通管が3cm未満の場合、幼児期に一時的に膣・肛門形成を行う。二次性徴発来前後に置いて産婦人科を受信してもらい、FSH、エストラジールを測定する。共通管が3cm以上の場合は術後膣狭窄による月経血流出路障害を起こすことが多く、膣拡張を行う。また、外陰形成不全を合併することも多く、形成外科と一緒に外陰形成を行うこともある。しかし、多くの症例において膣形成後も膣狭窄による月経血流出路障害に関連する症状が認められる。成人症例にて結婚・妊娠・出産に至った症例はあるが、性交渉及び妊娠成立・維持の問題が継続している。また、当科ではこれまで2例の妊娠・分娩症例を経験している。総排泄腔遺残症術後の妊娠中の管理では、子宮奇形による早産傾向、腎機能障害に注意が必要である。また、小児期の間に複数回の手術を繰り返していることが多く、高度癒着に対し帝王切開時には他科との連携が必要になってくる。
総排泄腔遺残症の治療及び管理は、出生直後から小児期・思春期を経て成人期まで生涯にわたり続く。小児科・小児外科・産婦人科・泌尿器科・内科・形成外科の他、心理的なケア・サポートが必要な場合も多く、看護師や遺伝子異常を伴う場合は遺伝カウンセリングを含む多職種で行う必要があり、女性の一生のヘルスケアを扱う分野である産婦人科の重要な疾患の一つである。本発表では、これまでの当科の経験を提示し、この疾患の管理における外科をはじめとする他診療科や多職種との連携体制を考察したい。.
7. Hamada N, Kuramoto K, Tomonobe S, Kawamura K, Isobe A, Miyazaki M, Egashira K, Kato K, Germ cell-intrinsic effects of sex chromosomes on early oocyte differentiation, 第73回日本産科婦人科学会学術講演会, 2021.04, [Objective]Oogenesis is a highly sex-dependent differentiation process that commences at the mid-gestation stage. A set of sex chromosomes is required for gametogenesis in both males and females, as represented by sex chromosome disorders causing agametic phenotypes. Although studies using model animals have investigated the functional requirement of sex chromosomes, involvement of these chromosomes in gametogenesis remains elusive. Therefore, in this study, we used a novel culture system as a tool to gain insight into the germ cell-intrinsic role of sex chromosomes on oogenesis.
[Methods]Recently, we reported that oogenesis can be reconstituted in culture using mouse embryonic stem cells(mESCs). Here, we elicit a germ cell-intrinsic effect of sex chromosomes on oogenesis, using this novel culture system in which oocytes were induced from mESCs harboring XX, XO or XY.
[Results]Our results showed that oogenesis from XO and XY mESCs was severely disturbed due to defective processes such as delayed meiotic initiation/progression, aberrant gene expression and mispairing of homologous chromosomes. In addition, our results demonstrate that a Y-linked gene, Eif2s3y that promotes spermatogenesis, has conversely a negative impact on oogenesis. Interestingly, Eif2s3y, a Y-linked gene that promotes proliferation of spermatogonia, had an inhibitory effect on oogenesis.
[Conclusion]This study provides a culture system that serves as a useful model of sex reversal and contributes the concept of a substantial germ cell-intrinsic conflict between male and female gametogenesis. Further study using the culture system will reveal molecular insights into infertility with sex chromosome disorder(s)..
8. Asanoma K, Yagi H, Onoyama I, Yoshida S, Kodama K, Tomonobe H, Yasutake N, Yasunaga M, Ohgami T, Okugawa K, Yahata H, Kato K, BHLHE40 regulates glycolysis and oxidative phosphorylation in endometrial cancer cells, 第73回日本産科婦人科学会学術講演会, 2021.04, [Objective]Cancer cells are known to depend on glycolysis for energy production. However, regulatory mechanism of metabolism in cancer cells remains largely unknown. In this study, we examined regulation of glycolysis and oxidative phosphorylation(OXPHOS)by a tumor suppressive transcription factor, BHLHE40 in endometrial cancer cells. [Methods]We used HHUA and KLE cells to knockdown BHLHE40;and HEC-1 and Ishikawa cells to overexpress BHLHE40 to examine their cellular glycolysis and OXPHOS using a flux analyzer. The expression and activity of AMP-activated protein kinase, AMPK;lactate dehydrogenase A subunit, LDHA;and pyruvate dehydrogenase E1 subunit alpha 1, PDHA1 were examined by antibodies to detect total and phosphorylated forms of each protein.
[Results]Knockdown of BHLHE40 in the cancer cells resulted in upregulation of glycolysis accompanied with phosphorylation of LDHA Tyr10(activative phosphorylation), and downregulation of OXPHOS accompanied with phosphorylation of PDHA1 Ser293(inactivative phosphorylation). Remarkable suppression of phosphorylation of AMPKA Thr172(activative phosphorylation), but no change in AMPKB Ser182(activative phosphorylation)was observed. On the contrary, forced expression of BHLHE40 in the cancer cells exert the reverse effects.
[Conclusion]BHLHE40 is suggested to regulate the expression and activity of AMPK to control metabolic balance between glycolysis and OXPHOS in endometrial cancer cells. Understanding mechanism of energy production in cancer cells might lead to a new strategy to control development of endometrial cancer..
9. Onoyama I, Kato M, Kawakami M, Yoshida S, Kawamura K, Yagi H, Asanoma K, Yahata H, Kato K, Downregulation of 5-hydroxymethylcytosine is associated with the progression of cervical intraepithelial neoplasia, 第73回日本産科婦人科学会学術講演会, 2021.04, [Objective]Aberrant DNA methylation contributes to carcinogenesis in various cancers. Although 5-methylcytosine(5mC)has been analyzed intensively, the function of 5-hydroxymethylcytosine(5hmC)has not been clarified. We investigated the significance of 5hmC as a molecular biomarker for early diagnosis of cervical tumors.
[Methods]We performed immunohistochemistry(IHC)to characterize the level of 5hmC in 103 archived human cervical intraepithelial neoplasia(CIN)samples and cervical cancer specimens. Mouse embryonic fibroblasts(MEF)and the human cell line HHUA were also used to assess molecular basis of 5hmC level aberration.
[Results]The level of 5hmC was significantly decreased between CIN2 and CIN3. Next, we examined the effects of TP53 or RB1 knockdown in mouse embryonic fibroblasts(MEF), a model of normal cells with HPV infection, and observed 5hmC levels were reduced in Tp53-knockdown cells. In HHUA cells with a wild-type TP53 gene, apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide-like 3B(A3B)was induced after TP53-knockdown, and A3B knockdown recovered 5hmC levels. Moreover, IHC showed that expression levels of A3B in CIN3 were significantly higher than those in both normal epithelium and in CIN2.
[Conclusion]5hmC levels are decreased between CIN2 and CIN3 through the TP53-A3B pathway. Since A3B could impair genome stability, 5hmC loss might increase the chances of accumulating mutations and of progressing from CIN3 to cervical cancer. Thus, these epigenetic changes could predict whether CINs are progressing to cancer or disappearing..
10. 加藤 聖子, 子宮内膜の老化機構, 第4回日本子宮鏡研究会 学術講演会, 2021.03, 生殖医療の現場では、卵の質は悪くないのに妊娠に至らない原因不明の不妊症のケースに遭遇し、子宮内膜の機能不全による着床環境の障害が疑われる。加齢とともに不妊症の数が増加してくるが若い世代でも原因不明の不妊患者は一定の割合で存在する。我々は子宮内膜幹細胞維持機構と周囲微小環境(ニッチ)の破綻による幹細胞の劣化が細胞老化を誘導し、誘導された細胞老化には加齢による生物学的老化と年齢には依存しない機能的老化があると考え、着床における子宮内膜の果たす役割をマウスモデルとヒト子宮内膜を用いて解析した。
まず、加齢による老化の影響を明らかにするため、若年マウスと老齢マウスの子宮を比較し、網羅的解析により老化のマーカーと成り得る遺伝子を抽出し、ヒト子宮内膜を用いて加齢により発現が変化する遺伝子の同定を試みた。5週齢、8週齢、60週齢を超える野生型マウスから子宮を摘出し、total RNAを抽出しRNA-seqで網羅的に解析した。抽出した発現変動遺伝子について、検証実験として20歳代10例、40歳代10例のヒト子宮のサンプルを用いて、抽出した発現変動遺伝子の蛋白発現について組織免疫化学染色を用いて定量的に解析した。マウス子宮から抽出したtotal RNAのRNA-seq解析により、加齢により発現が増加する炎症に関連する遺伝子を3つ同定した。同時にパスウェイ解析を施行したところ、細胞分裂に関連する経路に関する遺伝子群の発現が加齢マウスにおいて減少していた。前述した3つの遺伝子がコードする蛋白は全て20歳代に比べて40歳代で子宮内膜腺上皮における発現が増加していた。次に機能的な原因を明らかにするため、不妊治療における採卵時(増殖期)に採取したヒト子宮内膜組織から分離した子宮内膜間質細胞を用いて、胚移植後に妊娠反応が陽性であった症例(妊娠群)と陰性であった症例(非妊娠群)において複数の細胞老化誘導のマーカー(SA-β-Gal染色,細胞周期解析,遺伝子発現,SASP因子)を解析した。妊娠群と非妊娠群の年齢を含めた患者背景は同等であった。非妊娠群の子宮内膜間質細胞では妊娠群と比較して細胞老化が顕著に誘導され、細胞老化関連遺伝子CDKN2A,CDKN1A and TP53mRNA発現が亢進していた。また、老化細胞から分泌されることが報告されているIL6,CXCL8,IL17A, and CCI.2の発現も亢進し、細胞周期ではG0/G1期の割合が増加した。さらに、組織幹細胞マーカーの遺伝子発現解析により非妊娠群の子宮内膜間質細胞では妊娠群と比較してABCG2およびALDH1の発現が低く、子宮内膜幹細胞の減少が示唆された。以上より、着床障害には、加齢による子宮内膜の細胞分裂経路の障害、機能的には子宮内膜間質の細胞老化やそれに伴う炎症性サイトカイン分泌が関与していることが示唆された。.
11. 加藤 聖子, 緊急避妊ピル@プレコンセプションケア 緊急避妊薬について考える~日本産科婦人科学会の立場から~, 第35回日本女性医学学会学術集会, 2020.11.
12. 加藤 聖子, 子宮内膜 老化のメカニズム, 第38回日本受精着床学会総会・学術講演会, 2020.10, 生殖医療の現場では、卵の質は悪くないのに妊娠に至らない原因不明の不妊症のケースに遭遇し、子宮内膜の機能不全による着床環境の生涯が疑われる。加齢とともに不妊症の数が増加してくるが若い世代でも原因不明の不妊患者は一定の割合で存在する。我々は子宮内膜幹細胞維持機構と周囲微小環境(ニッチ)の破綻による幹細胞の劣化が細胞老化を誘導し、誘導された細胞老化には加齢による生物学的老化と年齢には依存しない機能的老化があると考え、着床における子宮内膜の果たす役割をマウスモデルとヒト子宮内膜を用いて解析した。
まず、加齢による老化の影響を明らかにするため、若年マウスと老齢マウスの子宮を比較し、網羅的解析により老化のマーカーと成り得る遺伝子を抽出し、ヒト子宮内膜を用いて加齢により発現が変化する遺伝子の同定を試みた。5週齢、8週齢、60週齢を超える野生型マウスから子宮を摘出し、total RNAを抽出しRNA-seqで網羅的に解析した。抽出した発現変動遺伝子について、確証実験として20歳代10例、40歳代10例のヒト子宮のサンプルを用いて、抽出した発現変動遺伝子の蛋白発現について組織免疫化学染色を用いて定量的に解析した。マウス子宮から抽出したtotal RNAのRNA-seq解析により、加齢により発現が増加する炎症に関連する遺伝子を3つ同定した。同時にパスウェイ解析を施行したところ、細胞分裂に関連する経路に関する遺伝子群の発現が加齢マウスにおいて減少していた。前述した3つの遺伝子がコードする蛋白は全て20歳代に比べて40歳代で子宮内膜腺上皮における発現が増加していた。次に機能的な原因を明らかにするため、不妊治療における採卵時(増殖期)に採取したヒト子宮内膜組織から分離した子宮内膜間質細胞を用いて、胚移植後に妊娠反応が陽性であった症例(妊娠群)と陰性であった症例(非妊娠群)において複数の細胞老化誘導のマーカー(SA-β-Gal染色、細胞周期解析、遺伝子発現、SASP因子)を解析した。妊娠群と非妊娠群の年齢を含めた患者背景は同等であった。非妊娠群の子宮内膜間質細胞では妊娠群と比較して細胞老化が顕著に誘導され、細胞老化関連遺伝子CDKN2A,CDKN1A and TP53 mRNA発現が亢進していた。また、老化細胞から分泌されることが報告されているIL6,CXCL8,IL17A, and CCL2の発現も亢進し、細胞周期ではG0/G1期の割合が増加した。さらに、組織幹細胞マーカーの遺伝子発現解析により非妊娠群の子宮内膜間質細胞では妊娠群と比較して、ABCG2およびALDH1の発現が低く、子宮内膜幹細胞の減少が示唆された。以上より、着床障害には、加齢による子宮内膜の細胞分裂経路の障害、機能的には子宮内膜間質の細胞老化やそれに伴う炎症性カイトサイン分裂が関与していることが示唆された。.
13. 加藤 聖子, 子宮内膜 老化のメカニズム, 第38回日本受精着床学会総会・学術講演会, 2020.10, 生殖医療の現場では、卵の質は悪くないのに妊娠に至らない原因不明の不妊症のケースに遭遇し、子宮内膜の機能不全による着床環境の障害が疑われる。加齢とともに不妊症の数が増加してくるが若い年代でも原因不明の不妊患者は一定の割合で存在する。我々は子宮内膜幹細胞維持機構と周囲微小環境(ニッチ)の破綻による幹細胞の劣化が細胞老化を誘導し、誘導された細胞老化には加齢による生物学的老化と年齢には依存しない機能的老化があると考え、着床における子宮内膜の果たす役割をマウスモデルとヒト子宮内膜を用いて解析した。
まず、加齢による老化の影響を明らかにするため、若年マウスと老齢マウスの子宮を比較し、網羅的解析により老化のマーカーと成り得る遺伝子を抽出し、ヒト子宮内膜を用いて加齢により発現が変化する遺伝子の同定を試みた。5週齢、8週齢、60週齢を超える野生型マウスから子宮を摘出し、total RNAを抽出しRNA-seqで網羅的に解析した。抽出した発現変動遺伝子について、検証実験として20歳代10例、40歳代10例のヒト子宮のサンプルを用いて、抽出した発現変動遺伝子の蛋白発現について組織免疫化学染色を用いて定量的に解析した。マウス子宮から抽出したtotal RNAのRNA-seq解析により、加齢により発現が増加する炎症に関連する遺伝子を3つ同定した。同時にパスウエイ解析を施行したところ、細胞分裂に関連する経路に関する遺伝子群の発現が加齢マウスにおいて減少していた。前述した3つの遺伝子がコードする蛋白は全て20歳代に比べて40歳代で子宮内膜腺上皮における発現が増加していた。次に機能的な原因を明らかにするため、不妊治療における採卵時(増殖期)に採取したヒト子宮内膜組織から分離した子宮内膜間質細胞を用いて、胚移植後に妊娠反応が陽性であった症例(妊娠群)と陰性であった症例(非妊娠群)において複数の細胞老化誘導のマーカー(SA-β-Gal染色,細胞周期解析,遺伝子発現,SASP因子)を解析した。妊娠群と非妊娠群の年齢を含めた患者背景は同等であった。非妊娠群の子宮内膜間質細胞では妊娠群と比較して細胞老化が顕著に誘導され、細胞老化関連遺伝子CDKN2A, CDKN1A and TP53 mRNA発現が亢進していた。また、老化細胞から分泌されることが報告されているIL6 , CXCL8 , IL17A , and CCL2の発現も亢進し、細胞周期ではG0/G1期の割合が増加した。さらに、組織幹細胞マーカーの遺伝子発現解析により非妊娠群の子宮内膜間質細胞では妊娠群と比較してABCG2およびALDH1の発現が低く、子宮内膜幹細胞の減少が示唆された。以上より、着床障害には、加齢による子宮内膜の細胞分裂経路の障害、機能的には子宮内膜間質の細胞老化やそれに伴う炎症性サイトカイン分泌が関与していることが示唆された。.
14. 加藤 聖子, 体重が女性ヘルスケアに与える影響を考える, 第44回日本女性栄養・代謝学会学術集会, 2020.09, 年代毎の女性のヘルスケアを考える上で体重は重要なファクターである。体重の評価法にはBody Mass Index(BMI)が用いられる。日本肥満学会の定義ではBMI18.5未満が低体重(やせ)、25以上が肥満とされる。平成30年国民健康・栄養調査報告によるとやせの割合は男性3.7%、女性11.2%で女性の方が多く、特に20歳代女性のやせの割合は20.3%になっている。肥満の割合は男性32.2%、女性21.9%と男性の方が多いが、男性は30歳以降30%代であまり変化がないのに対し、女性は年代毎に増加し、20歳代では10.7%と低いが60歳代では27.5%となる。
各年代により体重と関連する疾患がある。若年者のやせは体重減少性続発性無月経の原因となる。そのメカニズムには代謝栄養やストレスに反応するCRH、キスペプチン、レプチンをはじめとする脳内神経ネットワークが作用しGnRHバルス分泌の低下により性線機能抑制が関与すると考えられている。また、Peak Bone Massも低下し、骨量減少、骨粗鬆症の原因となる。体重減少の理由は様々だが、神経性やせ症による摂食障害を伴う場合は、精神科や心理カウンセラーを交えたチーム医療が必要となってくる。このやせが妊娠期にも続く場合、低出生体重児の原因となり出征後の生活習慣病の増加をもたらすなど次世代への影響も知られている。中高年移行は肥満が影響する疾患が増えてくる。その代表的なものがメタボリックシンドロームや生活習慣病である。この病態には肥満により内臓脂肪蓄積が起こり、脂肪細胞から分泌されるアディポサイトカインプロファイルの異常、ホルモン分泌異常、遊離脂肪酸産生増加はインスリン抵抗性・耐糖能異常・脂質代謝異常・循環系異常を誘導する。
肥満により様々ながんの発生リスクが上昇することが報告されているが、その中には子宮体癌が含まれる。その病態には、脂肪細胞のアロマターゼ活性によりテストステロンから産生されるエストロゲンが関与している。また、エストロゲンレセプター(ER)はエストロゲンだけではなく癌遺伝子のRASシグナル刺激でも転写活性が起こることが知られており、エストロゲン依存性の子宮体癌の発癌機構にRASを介した経路は重要である。RASタンパクの作用発現にはコレステロールの中間代謝産物であるイソプレノイドの付加による翻訳語修飾が必要である(プレニル化)。コレステロール産生の代謝経路にあるHMG-CoA還元酵素の阻害剤(スタチン)はコレステロールを低下させる脂質異常症の治療薬であるが、イソプレノイド産生も阻害するため、RASのプレニル化も阻害する。最近スタチンのがん細胞増殖抑制作用が注目されている。スタチンは乳癌や子宮体癌の予後を改善することが報告されており、興味深い。
本講演では、女性の各ライフステージ疾患に肥満ややせが及ぼす影響をそのメカニズムとともに解説する。.
15. 加藤 聖子, 女性の一生を診る, 第34回日本女性医学学会学術集会, 2019.11, 産婦人科学は、卵の発生から始まり、胎児期・新生児期・思春期・生殖期・更年期・老年期を経て死を迎えるまで、「女性の一生を診る」学問である。産婦人科医専門医を取得するまでは、これら全ての年代にわたる疾患の知識・医療技術を学んでいるが、サブスペシャリティーと言われる専門医を取得後は、多くの産婦人科医が自分の専門領域以外の診療を受け持たなくなる傾向がある。しかし、患者の女性としての人生を考えると目の前の「病気」を診るだけでは十分ではなく、過去・未来を含めた時間軸で「人」を診ることが必要となってくる。こういう視点で、女性ヘルスケアを扱う専門領域が「女性医学」である。女性医学は診断・治療だけではなく予防医学・社会医学の側面も持つ。全てを産婦人科医だけではカバーすることは不可能で、他の領域の医師や看護師・助産師・薬剤師・保健師など多職種連携が必須となる。本講演では胎児期や新生児期に診断され、成人期までのフォローが必要な「ターナー症候群」「総排泄腔遺残症」を例に、多診療科連携による移行期医療について考える。
ターナー症候群は、性染色体異常症の一つでX染色体の1本の全欠失や短腕の欠失が起こる。染色体核型がXOとなった生殖細胞の機能異常のメカニズムは、本学会の教育講演を担当している林克彦教授らにより明らかにされつつある。胎児期には後頚部の皮膚のたるみ(胎児嚢胞性ヒグローマ)で見つかり、羊水検査で診断されることもある。
出生後は小児科で成長ホルモン投与や合併症のフォローを受けている。産婦人科では12~15 歳の間にエストロゲン少量療法を開始し、成人量0.72 mgにまで増量する。 Kaufmann 療法への移行は,上記の最大量,すなわち成人量で6 か月を経過するか,あるいは途中で消退出血が起こるか,いずれかの早い時点で行う。また、骨粗鬆症の予防を行うことも重要である。
総排泄腔遺残症は膀胱・尿道と直腸・肛門の分離過程が障害され尿道・腟・直腸が共通の総排泄腔に開き、会陰には総排泄腔のみが開口している。この遺残した総排泄腔は共通菅とも呼ばれる。治療は新生児期に人工肛門造設が行われた後、共通菅が3cm未満の場合、幼児期に一期的に腟・肛門形成を行う。二次性徴発来前後において産婦人科を受診してもらい、FSH、エストラジールを測定する。共通菅が3cm以上の場合は術後腟狭窄による月経血流出障害を起こすことが多く、腟拡張術を行う。また、外陰形成不全を合併することも多く、形成外科と一緒に外陰形成を行うこともある。
しかし、多くの症例において腟形成後も腟狭窄による月経血流出路障害に関連する症状が認められる。成人症例にて結婚に至った症例はあるが、性交渉及び妊娠成立・維持の問題が継続している。小児外科から産婦人科への移行期医療が重要である。.
16. 八木 裕史、小玉 敬亮、小野山 一郎、淺野間 和夫、加藤 聖子, 卵巣癌の進展におけるGα13シグナルの役割, 第78回日本癌学会学術総会, 2019.09.
17. 兼城 英輔、堀 絵美子、貴島 雅子、安武 伸子、小玉 敬亮、権丈 洋徳、八木 裕史、安永 昌史、大神 達寛、小野山 一郎、奥川 馨、浅野間 和夫、矢幡 秀昭、加藤 聖子, 当科における子宮頸癌に対する腹腔鏡下広汎子宮全摘術の治療成績, 第59回日本産科婦人科内視鏡学会学術講演会, 2019.09, 【目的】当科では2015年11月より腹腔鏡下広汎子宮全摘術(LRH)を臨床試験として開始し、2016年8月からは先端医療として、2018年4月からは保険診療として施行してきた。2018年10月に早期子宮頸癌患者を対象に低侵襲広汎子宮全摘術と閉腹広汎子宮全摘術(ARH)を行った症例を比較した海外での前向き試験(LACC trial)の結果が発表され、低侵襲手術群で閉腹手術群よりも局所再発が多く、無病生存率および全生存率が低かった。今回、当科で施行したLRH症例の治療成績について後方視的にARH症例と比較検討した。
【方法】2015年11月から2018年12月に当科でLRHを施行した子宮頸癌IB1期(組織型:扁平上皮癌、腺癌、腺扁平上皮癌)26例を対象とし、同時期に当院でARHを施行した子宮頸癌IB1期およびⅡA1期(組織型:扁平上皮癌、腺癌、腺扁平上皮癌)46症例と比較検討し、治療成績(再発の有無)について後方視的に検討した。LRH群は全例で腟カフを作成し、子宮マニュピュレーターは使用しなかった。統計学的手法としてKaplan-Meier法を用いた。
【成績】観察期間の中央値はそれぞれLRH群で19ヶ月(5-41ヶ月)、ARH群で26ヶ月(5-40ヶ月)で、LRH群には再発例はなく、ARH群の1例で術後10ヶ月目に腟断端再発を認めた。LRH群とARH群の間に再発率に差を認めなかった(P=0.46)。
【考察】短い期間の比較ではあるが、LRH群とARH群の再発率に差を認めず、ともに良好な治療成績であった。当科においては主要散布の防止の工夫をLRH群の全例に行っていることが、良好な治療成績に結びついた可能性が示唆された。.
18. 加藤聖子, 産婦人科をめぐる最新の話題, 山口産科婦人科学会・山口県産科婦人科医会特別講演, 2019.06, 近年、産婦人科医療をめぐっては、生殖内分泌・周産期・婦人科腫瘍のいずれの分野でも様々な課題がでてきている。まずは晩婚化・晩産化に伴う妊孕性低下があげられる。多くは卵の老化が原因と考えられているが、生殖補助医療の現場では受精卵の質は問題なくても、35歳を過ぎると妊娠率が低下することはよく知られた事実である。我々は着床の場である子宮内膜に着目した。子宮内膜の老化に焦点をあて、マウスを用いた加齢により変化する遺伝子同定の試みや、ヒト臨床検体を用いた着床不全の病態への子宮内膜の関与の研究を紹介する。晩産化に伴うもう一つの問題は合併症妊娠の増加である。この中でも妊娠高血圧症候群は全妊娠の5%をしめ、重篤になると母児共に生命を危うくする合併症を併発する。胎盤の形成不全が原因と考えられているが不明な点も多くその病態の解明は重要である。我々は妊娠高血圧症候群と正常妊娠の胎盤を用いて網羅的発現遺伝子解析や免疫染色を行い、妊娠高血圧症の胎盤は硬度が高く病理学的には線維化が起こっていることを明らかにした。本講演ではそのメカニズムを解析した研究を紹介する。また、婦人科腫瘍の分野では、若年子宮頸癌の増加が社会的問題である。妊孕性を温存する手術として現在多くの施設で子宮頸部摘出術(トラケレクトミー)が行われている。当教室ではこれまでに約200例のトラケレクトミーを経験している。我々は、予後、不妊治療の実際、妊娠管理の問題点、術後合併症などを解析し報告してきたので紹介する。以上、産婦人科医療をめぐる問題を、晩婚化・晩産化・若年子宮頸癌の増加を例に基礎研究・臨床研究の視点より考えていく。.
19. Kaoru Okugawa, Shusaku Inoue, Keisuke Kodama, Shinichiro Yamaguchi, Hironori Kenjo, Hiroshi Yagi, Tatsuhiro Ohgami, Masafumi Yasunaga, Ichirou Onoyama, Eisuke Kaneki, Hideaki Yahata, Kiyoko Kato, Safety evaluation of abdominal trachelectomy in patients with cervical cancer with tumors ≥2 cm:A single-institution, retrospective analysis, 第71回日本産科婦人科学会学術講演会, 2019.04, Purpose:For oncologic safety, vaginal radical trachelectomy is generally limited to patients with cervical cancer < 2 cm. However, inclusion criteria for abdominal trachelectomy are unclear. Our aim was to evaluate the safety of abdominal trachelectomy for cervical cancer 2 cm. Methods:Our institutional review board approved this clinical study, and informed consent was obtained from each patient. We began performing abdominal trachelectomy at our institution in 2005. The preoperative criteria consisted primarily of(1)stage IB1 or less advanced squamous cell cancer 3 cm(including stage IIA1 with slight vaginal involvement);or(2)adenocarcinoma/adenosquamous carcinoma 2 cm. If a positive sentinel lymph node or cervical margin was diagnosed intraoperatively by frozen section, trachelectomy was converted to hysterectomy. The medical records of these patients were reviewed retrospectively. Results:We attempted trachelectomy in 217 patients. Among 142 patients with tumors < 2 cm, trachelectomy was successful in 127, none of whom developed recurrence. Altogether, 29 pregnancies were achieved in 22 women with 15 infants delivered. For 75 patients with tumors 2 cm, trachelectomy was successful in 61. Among them, two developed recurrence, eight pregnancies were achieved in five women with five infants delivered. For 29 patients who could not undergo trachelectomy, 14 had tumors 2 cm, and 22 had vascular permeation.
Considerations & Conclusions:Intraoperative frozen sections of sentinel lymph nodes and cervical margins allowed us to perform trachelectomy safely even in patients with tumors 2 cm..
20. Hiroshi Yagi、Ichirou Onoyama、Kazuo Asanoma、Masafumi Yasunaga、Keisuke Kodama、Shusaku Inoue、Shinichiro Yamaguchi、Tatsuhiro Ohgami、Eisuke Kaneki、Kaoru Okugawa、Hideaki Yahata、Kiyoko Kato, GEP oncogene induces epithelial-mesenchymal transition in ovarian cancer through LATS1 proteolysis, 第71回日本産科婦人科学会学術講演会, 2019.04, Purpose:Cancer cells can co-opt the activity of G protein-coupled receptors(GPCRs)for their progression. Recent studies have revealed that overexpression of, or activating mutations in, GPCR-linked heterotrimeric G proteins, including GNAS, GNAQ, GNA12 and GNA13, play critical roles in the progression of human cancers. Among them, G α 13, encoded by the GEP oncogene, GNA13, has been implicated in the progression of various human cancers. However, our understanding of the function of G α 13 in cancer progression remains limited because of the lack of experimental systems that enable the
exclusive examination of G α 13 signaling. Here, we evaluated downstream targets of GEP oncogene that are implicated in ovarian cancer progression. Methods:To examine the effect of G α 13 activation on ovarian cancer cells, we employed constitutively active mutant of G α 13(G α 13QL)or synthetic biology approach using a mutant GPCR and chimeric G protein. Morphological change, protein expression profiles and intracellular signaling pathways were analyzed.
Results:Regarding both in cell morphology and protein expression profile, sustained activation of G α 13 induced epithelial-mesenchymal transition in ovarian cancer cells through down regulation of LATS1, a critical component of the Hippo signaling pathway. A synthetic biology approach revealed that G α 13-regulated phosphorylation of LATS1 at Serine 909 within its activation loop induced recruitment of the E3 ubiquitin ligase, ITCH, to trigger LATS1 degradation.
Considerations & Conclusions:Our findings uncover novel mechanisms through which G α 13 activation induces dysregulation of the Hippo signaling pathway, leading to aggressive cancer phenotypes, thereby identifying a potential target for preventing metastatic spread of ovarian cancer..
21. 加藤 聖子, 性分化疾患の治療, 第71回日本産科婦人科学会学術講演会, 2019.04, 性分化疾患の治療は、出生直後から小児期・思春期を経て成人期まで生涯にわたり続く。本講演では本疾患の内科的・外科的治療法を解説する。ターナー症候群は約2000人に1人の割合で発症し、低身長に加え心疾患などを併発し、小児科で成長ホルモン投与や合併症のフォローを受けている。産婦人科では身長が140cmに達した後、段階的にエストロゲンを投与し子宮の成熟を促し、骨粗鬆症の予防をする。完全型の表現型は女性型で、無月経で来院することが多い。精巣の腫瘍化、悪性化のリスクがあり、青年期に摘出術を行い、その後はエストロゲン補充療法や必要に応じて造腟術を行う。先天性副腎皮質過形成は常染色体劣性遺伝を示し、90%が21-水酸化酵素欠損症である。外性器の以上(陰核肥大・腟開口部狭窄)がみられ、陰核形成や腟形成が施行される。適切なグルココルチコイドが投与されていれば妊娠・分娩も可能であり、内分泌専門医との連携が必要である。総排泄腔遺残症は出生5万人に1人という稀な疾患である。尿道・腟・直腸が共通管に開き、会陰には総排泄口のみが開口している。幼児期に肛門形成・腟形成をされるが、腟狭窄のため思春期以降、子宮・腟留血症、月経困難症などが問題となり産婦人科の関与が必要になる。生命予後が改善され、結婚し挙児希望症例には排便・排尿機能だけでなく生殖機能の管理が重要で、月経血流出路や性交障害改善のため、腟拡張術や外陰形成術を行う。以上のように、小児科・小児外科・産婦人科・泌尿器科・内科・形成外科の他、心理的なケア・サポートが必要な場合も多く、遺伝子異常を伴う場合は遺伝カウンセリングを含む多職種で行う必要がある。.
22. 加藤聖子, 産婦人科医療をめぐる問題を基礎・臨床研究から考える, 慈恵医大産婦人科教室同窓会(妙手会)総会 学術講演会, 2018.12, 近年、産婦人科医療をめぐっては、生殖内分泌・周産期・婦人科腫瘍のいずれの分野でも様々な課題がでてきている。まずは晩婚化・晩産化に伴う妊孕性低下があげられる。多くは卵の老化が原因と考えられているが、生殖補助医療の現場では受精卵の質は問題なくても、35歳を過ぎると妊娠率が低下することはよく知られた事実である。我々は着床の場である子宮内膜に着目した。子宮内膜の老化に焦点をあて、マウスを用いた加齢により変化する遺伝子同定の試みや、ヒト臨床検体を用いた着床不全の病態への子宮内膜の関与の研究を紹介する。晩産化に伴うもう一つの問題は合併症妊娠の増加である。この中でも妊娠高血圧症候群は全妊娠の5%をしめ、重篤になると母児共に生命を危うくする合併症を併発する。胎盤の形成不全が原因と考えられているが不明な点も多くその病態の解明は重要である。我々は妊娠高血圧症候群と正常妊娠の胎盤を用いて網羅的発現遺伝子解析や免疫染色を行い、妊娠高血圧症の胎盤は硬度が高く病理学的には線維化が起こっていることを明らかにした。本講演ではそのメカニズムを解析した研究を紹介する。また、婦人科腫瘍の分野では、若年子宮頸癌の増加が社会的問題である。妊孕性を温存する手術として現在多くの施設で子宮頸部摘出術(トラケレクトミー)が行われている。当教室ではこれまでに200例以上のトラケレクトミーを経験している。我々は、予後、不妊治療の実際、妊娠管理の問題点、術後合併症などを解析し報告してきたので紹介する。以上、産婦人科医療をめぐる問題を、晩婚化・晩産化・若年子宮頸癌の増加を例に基礎研究・臨床研究の視点より考えていく。.
23. 矢幡秀昭、貴島雅子、井上修作、小玉敬亮、山口真一郎、権丈洋徳、八木裕史、安永昌史、大神達寛、小野山一郎、兼城英輔、奥川馨、加藤聖子, 早期子宮頸癌におけるセンチネルナビケーション手術の予後および合併症に関する解析, 第56回日本癌治療学会学術集会, 2018.10, background:To evaluate the prognostic outcome and surgical complications in patients with early-stage cervical cancer who underwent sentinel node navigation surgery(SNNS) for hysterectomy or trachelectomy. Methods:A total of 139 patients who underwent SNNS using 99m Tc phytate between 2009 and 2015 were evaluated. No further lymph node dissection was performed when intraoperative analysis of the sentinental lymph nodes (SLNs) was negative for metastasis. We compared the surgical complications between the SNNS group and 67 matched patients who underwent pelvic lymph node dissection (PLND) after SLN mapping between 2003 and 2008. We also examined the clinical outcomes in the SNNS group. Results: The mean number of detected SLNs was 2.5 per patient. Fourteen of the 139 patients in the SNNS group underwent PLND based on the intraoperative SLN results. The amount of blood loss, the operative time, and the number of perioperative complications were significantly less in the SNNS group than in the matched PLND group. There was no recurrence during a follow-up period ranging from 2 to 88 months(median, 40 months) in the SNNS group. Conclusions: Using SNNS for early-stage cervical cancer is safe and effective and does not increase the recurrence rate. A future multicenter trial is warranted. .
24. 加藤聖子, 婦人科腫瘍におけるゲノム医療の展開, 平成30年度第2回島根産科婦人科学会学術集会, 2018.09.
25. 加藤聖子, 婦人科腫瘍におけるゲノム医療の展開, 第145回東北連合産科婦人科学会総会・学術講演会, 2018.06.
26. 加藤 聖子, 女性ホルモンの発癌機構への関与~子宮体癌を中心に, 第91回日本内分泌学会学術総会, 2018.04.
27. 詠田真由、日浅佳奈、河村圭子、河村英彦、横田奈津子、江頭活子、加藤聖子、安田浩, 総排泄腔遺残術後の患者に対し、外陰形成術を施行した2症例, 第156回福岡産科婦人科学会, 2018.01.
28. 加藤 聖子, 子宮内膜と子宮体がんの幹細胞, 第1回がん三次元培養研究会, 2017.12, 近年、様々な成体組織や癌組織に自己複製能と多分化能を持つ幹細胞の存在が報告されている。組織および癌組織の幹細胞を同定する手段として、DNA結合色素Hoechst33342で細胞を染色し、UVで励起させた際、450/600nmの波長を暗く発現している細胞集団side population(以下SP細胞)を分離する方法が用いられている。
 子宮体癌は近年増加しており約8割はestrogenエストロゲン依存性である。我々は、正常子宮内膜にSP細胞が存在することを明らかにした。このSP細胞は、長期増殖能をもち、3次元培養にて腺管上皮様構造に分化するなど幹細胞様の性質を示した。ラット子宮内膜より分離したSP細胞とnon-SP細胞に変異性KRAS遺伝子を導入したところ、SP細胞に導入した時のみ継代的な腫瘍形成能を獲得し、Estrogen Receptor機能の亢進もみとめられた。この結果は子宮体癌発生機構への正常子宮内膜幹細胞の関与を示唆している。
 次に子宮体癌細胞株Hec1細胞からSP細胞を分離し、その生物学的特性を解析し、分化マーカー発現低下、長期増殖能、自己複製能、運動能亢進、造腫瘍能亢進に加え、腫瘍細胞だけではなく間質細胞への分化能を示すなどがん幹細胞様の性質を持つことを明らかにした。平滑筋への分化条件下で3次元培養を行ったところ、SP細胞はα-Smooth muscle actinを発現する細胞に分化した。SP細胞はnon-SP細胞に比べて、マイクロアレイのパスウェイ解析にて上皮間葉移行(EMT)に関与するシグナル伝達経路を構成する遺伝子群の発現が亢進していた。EMT関連遺伝子であるSPARC,fibtonectinの発現と運動能の亢進は正の相関を示した。現在、EMT関連遺伝子発現の細胞生物学的影響を解析中である。.
29. Onoyama I, Sonoda K, Mechael,R Green, Kato K, Poster Exhibition; Oncogenic BRAF promotes global DNA hypomethylation via upregulation of DNA demethylase TET3 level
, The 5th Biennial Meeting of Asian Society of Gynecologic Oncology (ASGO), 2017.11, Although a hallmark of human cancer genomes is global DNA hypomethylation accompanied by focal DNA hypermethylation, the basis of DNA hypomethylation remains to be determined. We investigated the mechanisms and
the biological significance of DNA hypomethylation in the process of carcinogenesis.
With the use of embryonic fibroblasts from oncogenic BrafV600E knock-in mice, we found that the expression of BrafV600E is sufficient to promote global DNA hypomethylation. DNA demethylase Tet3 is maintained at low level resulting from ubiquitination and degradation by SCF-type ubiquitin ligase SCF Fbxw7 in wild type mice. BrafV600E increased Tet3 protein levels via inhibition of Gsk3β、an inhibitor of Tet3 phosphorylation that is required for SCF Fbxw7-mediated ubiquitination. Consistent with these results, we found that the levels of TET3 and 5-hydroxymethylcytosine, an intermediate product of 5-methylcytosine demethylation, increased in human colorectal adenomas containing BRAFV600E. Conversely, we showed that knockdown of Tet3 decreased BrafV600E-induced lung tumorigenesis in mice.
Our results elucidate a mechanism of global DNA hypomethylation promoted by oncogenic BRAF and establish an essential role for TET3 at an early stage of oncogenesis.
.
30. Kodama K, Sonoda K, Kijima M, Yamaguchi S, Yagi H, Yasunaga M, Ogami T, Onoyama I, Kaneki E, Okugawa K, Kato K, Retrospective analysis of 14 leiomyosarcoma cases treated in our institution, The 5th Biennial Meeting of Asian Society of Gynecologic Oncology (ASGO), 2017.11, Background and Objectives: Uterine leiomyosarcoma is a highly aggresive and lethal disease. This malignancy remains the most common type of uterine sarcoma, affecting approximately 0.4/100,000 women per year. Our aim is to assess the treatment and prognosis of leiomysarcoma patients
Methods: We retrospectively analyzed the clinicopathological variables and prognosis in 14 patients who were treated at our institution.
Results: A total of 14 patients were trated at our institution between January 2008 and July 2017. The median patients age and observation period were 63 years(range, 35-83 years) and 17months(range, 5-75 months), respectively. The largest group of patients by tumor stage was IB(IB, n=8; IIB, n=1; IVB, n=3); the largest group by historogical subtype was conventional leiomyosarcoma(conventional, n=11; myxoid, n=2; epithelioid, n=1). We performed total abdominal hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy for all patients with additional operative procedure(e.g. tumor resection, lymphadenectomy) if necessary. Twelve patients received adjuvant chemotherapy consisting of docetaxel and gemcitabine. Ten patients experienced recurrence and multidisciplinary therapy was performed including tumor resection, chemotherapy, radiation and molecular-targetted agents. In observation period so far, 11 patients are alive (without disease, n=5; with disease, n=6).
Conclusions: Although uterine leiomyosarcoma is a lethal tumor, multidisciplinary therapy might be useful to control disease after recurrence. .
31. 兼城 英輔, 貴島 雅子, 小玉 敬亮, 山口 真一郎, 八木 裕史, 大神 達寛, 安永 昌史, 小野山 一郎, 権丈 洋徳, 奥川 馨, 矢幡 秀昭, 園田 顕三, 加藤 聖子, 胞状奇胎の搔爬術 - 再搔爬は必要?, 第35回日本絨毛性疾患研究会, 2017.11, 本邦では胞状奇胎除去術後の再搔爬が多くの施設で行われてきた。絨毛性疾患取り扱い規約ー第3版ーでも、「画像検査で胞状奇胎の遺残が疑われる場合は1週間後に再度子宮内容搔爬を施行し、胞状奇胎の遺残がないことを組織学的に確認することが望ましい」と記載されている。一方で、海外では胞状奇胎に対して通常1回の搔爬のみ行われている。奇胎除去後に続発性症を発症した場合に再搔爬は不要とする報告は存在するが、本邦で行われている胞状奇胎除去術より1週間目での再搔爬の有用性について検討した報告はない。当科で胞状奇胎除去術を施行した症例の後方視的解析をもとに再搔爬の必要性を検討した。.
32. 兼城 英輔, 奥川 馨, 矢幡 秀昭, 園田 顕三, 加来 恒壽, 加藤 聖子, 絨毛性疾患の病理診断と細胞像, 第56回日本臨床細胞学会秋期大会, 2017.11.
33. 加藤 聖子、小野山一郎、大神達寛、園田顕三, 子宮体癌発癌機構研究の新たな展開と分子標的治療薬の展望, 第55回日本癌治療学会学術集会, 2017.10.
34. 加藤 雅也, 小野山 一郎, 小玉 敬亮, 八木 裕史, 淺野間 和夫, 園田 顕三, 加藤 聖子, 子宮体癌におけるDUSP6 の発現は癌幹細胞形質維持に関わる, 第76回日本癌学会学術総会, 2017.09.
35. Kato K, Study of endometrial cell aging, The 22nd Seoul International Symposium, 2017.09.
36. 加藤 聖子, 産婦人科における幹細胞研究, 第4回新潟産婦人科シンポジウム, 2017.09.
37. 加藤 聖子, 子宮内膜をめぐる話題, 第63回愛媛県産婦人科医会学術集談会・第29回愛媛県産婦人科医会臨床集談会, 2017.05.
38. Kitade S, Onoyama I, Yagi H, Yoshida S, Kato M, Tsunematsu R, Asanoma K, Sonoda K, Kobayashi H, Hata K, Kiyoko Kato, FBXW7 is involved in the acquisition of the malignant phenotype in epithelial ovarian tumors.
, 第69回日本産科婦人科学会学術講演会, 2017.04, FBXW7 is a ubiquitin ligase that mediates ubiquitylation of oncoproteins, such as c-Myc, cyclin E, Notch and c-Jun. FBXW7 is a known tumor-suppressor gene, and mutations in FBXW7 have been reported in various human malignancies. In this study, we examined the sequences of the FBXW7 and p53 genes in 57 ovarian cancer clinical samples. Interestingly, we found no FBXW7 mutations associated with amino acid changes. We also investigated FBXW7 expression levels in 126 epithelial ovarian tumors. FBXW7 expression was negatively correlated with the malignant potential of ovarian tumors. That is to say, FBXW7 expression levels in ovarian cancer samples were significantly lower than those in borderline and benign tumors (P < 0.01). FBXW7 expression levels in serous carcinoma samples were the lowest among four major histological subtypes. In addition, p53-mutated ovarian cancer samples showed significantly lower levels of FBXW7 expression compared with p53 wild-type cancer samples (P < 0.001). DNA methylation arrays and bisulfite PCR sequencing experiments revealed that 5'-upstream regions of FBXW7 gene in p53-mutated samples were significantly higher methylated compared with those in p53 wild-type samples (P < 0.01). This data indicates that p53 mutations might suppress FBXW7 expression through DNA hypermethylation of FBXW7 5'-upstream regions. Thus, FBXW7 expression was downregulated in ovarian cancers, and was associated with p53 mutations and the DNA methylation status of the 5'-upstream regions of FBXW7..
39. Yagi H, Kodama K, Yasunaga M, Ogami T, Onoyama I, Asanoma K, Sonoda K, Kato K, The pivotal role of LATS1 in ovarian cancer progression.
, 第69回日本産科婦人科学会学術講演会, 2017.04.
40. Kiyoko Kato, Japan Society of Gynecologic Oncology guidelines 2013 for the treatment of uterine body neoplasms., 第54回日本癌治療学会学術総会, 2016.10.
41. 加藤 聖子, 子宮体癌の発生・進展機構の解明と新規治療法の開発―がん幹細胞の観点から―, 第67回日本産科婦人科学会学術講演会, 2015.04.
42. 加藤 聖子, 子宮体癌幹細胞を標的とした分子標的治療の開発, 第73回日本癌学会学術総会, 2014.09.
43. 加藤 聖子, 婦人科がん幹細胞を標的とした新規治療法の開発, 第32回日本ヒト細胞学会学術集会, 2014.08.
44. Hiroshi Yagi, Kenzo Sonoda, Hiroaki Kobayashi, Kiyoko Kato, IS Award Candiate:The role of GEP oncogenes, G12 and G13, in the progression of ovarian cancer.
, 第66回日本産科婦人科学会学術講演会, 2014.04.
45. KAZUO ASANOMA, Hiroaki Kobayashi, Norio Wake, Kiyoko Kato, Transcriptional factors, DEC1 and DEC2 cooperatively regulate epithelial-to-mesenchymal transition of uterine endometrial cancer cells.
, 第66回日本産科婦人科学会学術講演会, 2014.04.
46. 加藤聖子, 子宮内膜症発生・発癌メカニズムと薬物療法, 宮崎市郡産婦人科医会学術講演会, 2013.10.
47. 加藤聖子, Development of new cancer therapy by targeting endometrial cancer stem cells, 第72回日本癌学会学術総会, 2013.10.
48. 加藤聖子, 子宮内膜・体癌幹細胞の同定と生物学的特性の解析, 第13回日本内分泌学会九州地方会, 2013.08.
49. 加藤聖子, 子宮体がん幹細胞の生物学的特性の解析と新規治療法の開発, 第125回関東連合産科婦人科学会総会・学術総会, 2013.06.
50. 楠木総司, 加藤 聖子, 稲垣徹訓, 岡部瞳, 須賀新, 金田容秀, 寺尾泰久, 竹田省, 子宮体癌幹細胞のマーカーの同定, 第65回日本産科婦人科学会学術講演会, 2013.05.
51. 河野彩子, 加藤聖子, 稲垣徹訓, 楠木総司, 宮田知子, 竹田省, 秦健一郎, がん幹細胞形質獲得関連遺伝子の統合解析, 第65回日本産科婦人科学会学術講演会, 2013.05.
52. 加藤 聖子, 子宮内膜の機能とその異常, 北九州産婦人科医会・八幡産婦人科医会学術講演会, 2013.04.
53. 加藤聖子, 磯部明子, 松下幾恵, 恒松良祐, 岡本加奈子, 内田聡子, 和氣徳夫, ヒト正常子宮内膜stem like cellの同定と解析, 第53回日本生殖医学会総会, 2008.10.
54. Kato K, Wake N, Epithelial to mesenchymal transition is an important phenotype of
endometrial cancer stem-like cells
, 第67回日本癌学会学術総会, 2008.10.
55. 加藤聖子,高尾知佳,大神達寛,山口真一郎,米田智子,田中義弘,和氣徳夫, 子宮体癌細胞のstem like cellの同定と生物学的特性の解析, 第49回日本臨床細胞学会総会(春季大会), 2008.06.
56. Kiyoko Kato, Tomoka Takao, Yoshihiro Tanaka, Tatsuhiro Oogami, Tomoko Yoneda,Norio Wake, Endometrial side population cells show characteristics of cancer stem-like cells, 第60回日本産科婦人科学会学術講演会, 2008.04.
57. Kiyoko Kato,Norio Wake, Endometrial cancer side population cells show the phenotype of cancer stem-like cell, 第66回日本癌学会学術総会, 2007.10.
58. 加藤聖子,大神達寛,山口真一郎,米田智子,浅野間和夫,和氣徳夫, 子宮体癌細胞のstem like cellの同定と生物学的特性の解析
, 第59回日本産科婦人科学会学術講演会, 2007.04.
59. 加藤聖子, 子宮体癌細胞のside population細胞の解析, 第65回日本癌学会学術総会, 2006.09.
60. 加藤聖子, 子宮内膜発癌機構におけるstem-like-cellの関与, 子宮内膜疾患研究会, 2006.05.
61. 大神達寛、加藤聖子、山口真一郎、浅野間和夫、和氣徳夫, 婦人科癌細胞に対するMithramycin Aの増殖抑制効果, 第58回日本産科婦人科学会学術講演会, 2006.04.
62. 加藤聖子, エストロゲン依存性腫瘍の発癌機構の解明と治療法の開発, 第23回日本絨毛性疾患研究会, 2005.10.
63. 加藤聖子、一戸晶元、須賀新、山吉麻子、有馬隆博、和氣徳夫, 子宮内膜・子宮体癌幹細胞の同定, 第57回日本産婦人科学会学術講演会, 2005.04.
特許出願・取得
特許出願件数  1件
特許登録件数  0件
学会活動
所属学会名
日本産科婦人科学会
日本癌学会
日本婦人科腫瘍学会
日本産婦人科乳腺医学会
日本女性栄養・代謝学会(旧:日本産科婦人科栄養・代謝研究会)
婦人科悪性腫瘍研究機構(JGOG)
日本妊娠高血圧症学会
日本臨床細胞学会
日本胎盤学会
日本サイトメトリー学会
日本IVF学会
日本女性医学学会
日本生殖内分泌学会
日本産科婦人科内視鏡学会
日本癌治療学会
日本組織培養学会
日本内分泌学会
日本周産期・新生児医学会
日本産婦人科手術学会
日本血栓止血学会
日本女医会
福岡母性衛生学会
American Society for Biochemistry and Molecular Biology
学協会役員等への就任
2019.06~2023.06, 日本産科婦人科学会, 副理事長.
2013.06~2023.06, 日本産科婦人科学会, 理事.
2011.06~2012.07, 日本産科婦人科学会, 代議員.
2012.01~2022.12, 日本癌学会, 評議員.
2014.07~2020.06, 日本婦人科腫瘍学会, 理事.
2013.07~2014.06, 日本婦人科腫瘍学会, 代議員.
2020.07~2022.07, 日本婦人科腫瘍学会, 理事.
2014.03~2022.03, 日本産婦人科乳腺医学会, 理事.
2006.04~2014.03, 日本産婦人科乳腺医学会, 評議員.
2012.08~2022.09, 日本女性栄養・代謝学会, 理事.
2012.09~2019.06, 日本妊娠高血圧学会, 理事.
2019.07~2023.06, 日本妊娠高血圧学会, 代議員.
2014.04~2023.03, 日本サイトメトリー学会, 理事.
2014.04~2023.03, 日本胎盤学会, 理事.
2020.04~2023.03, 日本胎盤学会, 評議員.
2017.11~2021.11, 日本女性医学学会, 副理事長.
2015.11~2021.11, 日本女性医学学会, 理事.
2013.10~2015.10, 日本女性医学学会, 代議員.
2014.12~2016.10, 日本IVF学会, 理事.
2015.08~2021.07, 日本癌治療学会, 代議員.
2015.06, Asia and Oceania Federation of Obstetrics and Gynecology.
2015.08, 九州内視鏡下外科手術研究会, 世話人.
2016.02~2020.02, 福岡市性感染症(STD)研究会, 顧問.
2012.10~2023.03, 福岡母性衛生学会, 理事.
2012.08~2023.03, 福岡県産婦人科医会, 理事.
2016.04~2022.03, 産婦人科漢方研究会, 常任世話人.
2017.04~2022.05, 婦人科がんバイオマーカー研究会, 理事.
2016.07~2024.08, 公益財団法人佐賀国際重粒子線がん治療財団, 九州国際重粒子線がん治療センター重粒子腺がん治療婦人科腫瘍検討班班長.
2018.06~2023.06, 公益財団法人ふくおか公衆衛生推進機構(旧 公益財団法人福岡県すこやか健康事業団), 理事.
学会大会・会議・シンポジウム等における役割
2021.09.19~2021.09.19, 第27回出生前から小児期にわたるゲノム医療フォーラム, 学会長.
2021.09.22~2021.09.22, 女性婦人科医による 30分 Online Lunch Time Seminar, 座長.
2021.09.05~2021.09.05, 第40回日本産婦人科漢方研究会学術集会, 座長; 優秀演題賞ノミネート講演.
2021.08.28~2021.08.28, The 31th FUKUOKA INTERNATIIONAL SYMPOSIUM ON PEDIATRIC/MATERNAL-CHILD HEALTH RESEARCH, Co-chairperson.
2021.07.31~2021.07.31, 第25回生殖医学フォーラム, 学会長.
2021.07.16~2021.07.18, 第63回日本婦人科腫瘍学会学術講演会, 座長:シンポジウム1.
2021.07.04~2021.07.04, Vaccine Confidence Online Symposium 2021, 座長:第1部、第2部.
2021.06.29~2021.06.29, Ovarian Cancer Expert Web Seminar, 座長:講演2.
2021.06.16~2021.06.16, がんゲノム医療カンファレンス on Gynecologic Cancer, 総括.
2021.05.31~2021.06.07, 第78回九州連合産科婦人科学会・第72回九州ブロック産婦人科医会, 座長:スポンサードシンポジウム『HPV ワクチンこれからを考える』.
2021.04.22~2021.04.25, 第73回日本産科婦人科学会学術講演会, 座長:女性ヘルスケア委員会企画 OC・LEP ガイドライン2020年度版解説.
2021.04.22~2021.04.25, 第73回日本産科婦人科学会学術講演会, 座長:ランチョンセミナー16: 婦人科がんサバイバーへのHRT ~ current concept and future directions ~.
2021.04.22~2021.04.25, 第73回日本産科婦人科学会学術講演会, 座長:日本産科婦人科学会 日本女性医学学会 日本生殖内分泌学会 日本周産期・新生児医学会 日本婦人科腫瘍学会 合同企画: わが国における産婦人科臨床研究の現状と展望.
2021.04.22~2021.04.25, 第73回日本産科婦人科学会学術講演会, 座長:会長講演.
2021.03.13~2021.03.14, 第27回日本産婦人科乳腺医学会, 座長.
2021.02.24~2021.02.24, 九州プロゲスチンWebセミナー, 座長.
2021.02.18~2021.02.18, 卵巣がん治療オンラインカンファレンス, 座長:講演1,2.
2021.01.29~2021.02.11, 第62回日本婦人科腫瘍学会学術講演会, 座長:招待講演P.
2021.01.29~2021.02.11, 第62回日本婦人科腫瘍学会学術講演会, 座長:共催セミナー17.
2021.01.27~2021.01.27, 第4回九州大学漢方教育・診療研究会学術講演会, 座長:特別講演Ⅱ.
2021.01.23~2021.02.26, 第13回日本ロボット外科学会学術集会, 座長:シンポジウム6.
2020.12.14~2020.12.28, 第60回日本産科婦人科内視鏡学会学術講演会, 座長.
2020.12.07~2020.12.07, 婦人科癌分子標的治療Webセミナー, 司会.
2020.11.21~2020.11.22, 第35回日本女性医学学会学術集会, 座長.
2020.11.02~2020.11.02, Scientific Exchange Meeting (SEM) for Ovarian Cancer in Kyushu, 座長.
2020.10.22~2020.10.24, 第58回日本癌治療学会学術集会, 座長.
2020.10.15~2020.10.15, 卵巣がん治療オンラインカンファレンス, 座長.
2020.02.14~2020.02.14, WEB シンポジウム 中高年の「女性ヘルスケア」をトータルに考える, 座長.
2020.02.06~2020.02.06, Gynecologic Oncologist Seminar, 総合司会.
2019.11.29~2019.11.30, 第27回日本胎盤学会学術集会, 座長:一般演題 7 胎盤の臨床4/症例.
2019.11.07~2019.11.07, 九州大学病院 きらめきプロジェクト 第10回講演会, 座長:講演.
2019.11.02~2019.11.03, 第34回日本女性医学学会学術集会, 座長:シンポジウム2(基調講演).
2019.11.02~2019.11.03, 第34回日本女性医学学会学術集会, 学会長.
2019.10.27~2019.10.27, 第26回出生前から小児期にわたるゲノム医療フォーラム, 座長:特別講演.
2019.10.27~2019.10.27, 第26回出生前から小児期にわたるゲノム医療フォーラム, 学会長.
2019.10.24~2019.10.26, 第57回日本癌治療学会学術集会, 座長:一般ポスター.
2019.10.19~2019.10.19, 第66回福岡周産期懇話会, 座長:特別講演.
2019.10.08~2019.10.08, 卵巣癌治療学術講演会, 座長:講演・特別講演.
2019.10.05~2019.10.06, 第22回日本IVF学会学術集会, 座長:セッション.
2019.09.26~2019.09.28, 第78回日本癌学会学術総会, 座長:Symposia on Specific Tumors .
2019.09.01~2019.09.01, 第39回産婦人科漢方研究会学術集会, 座長:優秀演題賞ノミネート講演.
2019.08.05~2019.08.05, VTE Forum in 九州, 座長:特別講演.
2019.07.12~2019.07.12, 婦人科癌分子標的治療セミナー, 座長:特別講演2.
2019.07.07~2019.07.07, 第21回産婦人科MEセミナー(西日本), プランナー.
2019.07.06~2019.07.07, 第18回日本婦人科がん分子標的研究会, 座長:特別講演6.
2019.07.04~2019.07.06, 第61回日本婦人科腫瘍学会学術講演会, 座長:口演International Session3 Ovary.
2019.06.13~2019.06.13, 九州産婦人科勉強会, 座長:講演1,2 .
2019.06.07~2019.06.07, HBOC Scientific Exchange Meeting 2019 in Fukuoka, 総合座長.
2019.05.18~2019.05.19, 第76回九州連合産科婦人科学会・第70回九州ブロック産婦人科医会, 座長:ランチョンセミナー.
2019.04.11~2019.04.14, 第71回日本産科婦人科学会学術講演会, Chair:International Session Workshop 7.
2019.04.03~2019.04.03, Ovarian Cancer Symposium in Fukuoka, 座長.
2019.03.16~2019.03.16, 福岡県女性ヘルスケア講演会, 座長:特別講演.
2019.03.07~2019.03.07, 福岡周産期低ホスファターゼ症カンファランス, 座長:教育講演.
2019.03.02~2019.03.03, 第33回日本助産学会学術集会, 座長:教育講演3.
2019.02.22~2019.02.22, 福岡女性医療懇話会, 座長:特別講演.
2019.01.19~2019.01.20, 第40回日本エンドメトリオーシス学会, 座長.
2018.11.10~2018.11.10, 第5回新潟産婦人科シンポジウム, 座長:第2群.
2018.11.03~2018.11.04, 第33回日本女性医学学会学術集会, 座長:会長講演.
2018.11.03~2018.11.04, 第33回日本女性医学学会学術集会, 座長:シンポジウム1 .
2018.10.27~2018.10.27, 第34回日本小児外科学会秋季シンポジウム, 座長 Chairmanship.
2018.10.18~2018.10.19, 第56回日本癌治療学会学術集会, モデレーター:卵巣癌(ポスター発表).
2018.10.13~2018.10.13, Ovarian Cancer Scientific Exchange Meeting 2018, 座長:Session1.
2018.09.27~2018.09.29, 第77回日本癌学会学術総会, 座長:基礎医学者のための臨床講座 婦人科がん.
2018.09.21~2018.09.24, 24thIFPA 2018 Tokyo (International Federation of Placenta Associations), Moderator:Luncheon Seminar 2.
2018.09.14~2018.09.16, 第60回日本婦人科腫瘍学会学術講演会, Chair:Symposium 1.
2018.09.02~2018.09.02, The 29thFUKUOKA INTERNATIIONAL SYMPOSIUM ON PEDIATRIC/MATERNAL-CHILD HEALTH RESEARCH, Chairperson:Guest Lectures.
2018.09.02~2018.09.02, The 29thFUKUOKA INTERNATIIONAL SYMPOSIUM ON PEDIATRIC/MATERNAL-CHILD HEALTH RESEARCH, Chairperson:Session1.
2018.09.02~2018.09.02, The 29thFUKUOKA INTERNATIIONAL SYMPOSIUM ON PEDIATRIC/MATERNAL-CHILD HEALTH RESEARCH, Chairperson (Organized).
2018.08.26~2018.08.26, 第38回産婦人科漢方研究会学術集会, 座長(Chairmanship).
2018.07.24~2018.07.24, リムパーザ発売記念講演会 福岡, 座長(Chairmanship).
2018.07.10~2018.07.10, 婦人科癌分子標的治療セミナー, 座長(Chairmanship).
2018.07.01~2018.07.01, 第27回福岡母性衛生学会学術集会, 座長 (Chairmanship).
2018.07.01~2018.07.01, 第27回福岡母性衛生学会 学術集会, 学会長.
2018.06.29~2018.06.30, 第15回日本婦人科がん会議, 座長 (Chairmanship).
2018.06.21~2018.06.23, 第43回日本外科系連合学会学術集会, 座長 (Chairmanship).
2018.06.14~2018.06.14, 福岡女性医療フォーラム2018, 座長 (Chairmanship).
2018.05.10~2018.05.13, 第70回日本産科婦人科学会学術講演会, 座長 (Chairmanship).
2018.05.08~2018.05.08, 平成30年度第1回福岡県産婦人科医会 福岡ブロック会学術講演会, 座長 (Chairmanship).
2018.04.26~2018.04.28, 第91回日本内分泌学会学術総会, 座長 (Chairmanship).
2018.04.15~2018.04.15, 第75回九州・沖縄生殖医学会, 座長 (Chairmanship).
2018.03.17~2018.03.17, 第23回日本女性医学学会ワークショップ, 座長 (Chairmanship).
2018.03.11~2018.03.11, 第24回日本産婦人科乳腺医学会, 座長.
2018.03.11~2018.03.11, 第24回日本産婦人科乳腺医学会, 学会長.
2018.03.09~2018.03.09, 九州大学産婦人科勉強会, 座長 (Chairmanship).
2017.11.10~2017.11.11, 第27回日本乳癌検診学会学術総会, 座長(Chairmanship).
2018.02.02~2018.02.02, 第20回産婦人科MEセミナー(西日本), プランナー.
2018.02.02~2018.02.02, 第25回福岡生殖医学懇話会, 座長(Chairmanship).
2018.01.26~2018.01.26, 婦人科癌分子標的治療セミナー, 座長(Chairmanship).
2018.01.17~2018.01.17, 福岡がん・生殖医療症例検討会, 座長(Chairmanship).
2017.11.30~2017.12.02, The 5th Biennial Meeting of Asian Society of Gynecologic Oncology (ASGO) , 座長(Chairmanship).
2017.11.24~2017.11.25, 第25回日本胎盤学会学術集会, 座長(Chairmanship).
2017.11.19~2017.11.19, 学術講演会 これからの流産手術を考える-リスク回避と妊孕性の観点から-, 座長(Chairmanship).
2017.11.18~2017.11.19, 第56回日本臨床細胞学会秋期大会, 座長(Chairmanship).
2017.11.06~2017.11.06, VTE連携セミナー, 座長(Chairmanship).
2017.11.04~2017.11.05, 第32回日本女性医学学会学術集会, 座長(Chairmanship).
2017.10.18~2017.10.19, AOGIN 2017 Tokyo Meeting, 座長(Chairmanship).
2017.10.13~2017.10.13, 福岡女性医療懇話会, 座長(Chairmanship).
2017.09.26~2017.09.26, HBOC Scientific Exchange Meeting in Fukuoka, 座長(Chairmanship).
2017.09.22~2017.09.23, 第38回日本妊娠高血圧学会総会・学術講演会, 座長(Chairmanship).
2017.09.15~2017.09.15, 福岡婦人科サルコーマ研究会, 座長(Chairmanship).
2017.08.27~2017.08.27, The 28thFUKUOKA INTERNATIIONAL SYMPOSIUM ON PEDIATRIC/MATERNAL-CHILD HEALTH RESEARCH, 座長(Chairmanship).
2017.07.27~2017.07.29, 第59回日本婦人科腫瘍学会学術講演会, 座長(Chairmanship).
2017.07.04~2017.07.04, 福岡産婦人科勤務医会, 座長(Chairmanship).
2017.06.10~2017.06.11, 第27回日本サイトメトリー学会学術集会, 座長(Chairmanship).
2017.04.21~2017.04.21, 福岡婦人科セミナー, 座長(Chairmanship).
2017.03.17~2017.03.17, 九州大学産婦人科勉強会, 座長(Chairmanship).
2017.03.15~2017.03.15, 福岡女性医療フォーラム2017, 座長(Chairmanship).
2017.01.24~2017.01.24, 婦人科癌分子標的治療セミナー, 座長(Chairmanship).
2017.01.22~2017.01.22, 第154回福岡産科婦人科学会, 座長(Chairmanship).
2016.12.03~2016.12.03, 第3回日本婦人科腫瘍学会研修会, 座長(Chairmanship).
2016.11.25~2016.11.26, 第24回日本胎盤学会学術集会, 座長(Chairmanship).
2016.11.17~2016.11.17, Fukuokaエンドメトリオーシス研究会, 座長(Chairmanship).
2016.11.12~2016.11.13, 第43回日本産婦人科医会学術集会, 座長(Chairmanship).
2016.11.05~2016.11.06, 第31回日本女性医学学会学術集会, 座長(Chairmanship).
2016.10.25~2016.10.25, Scientific Exchage Meeting in 福岡, 座長(Chairmanship).
2016.10.06~2016.10.08, 第75回日本癌学会学術総会, 座長(Chairmanship).
2016.09.25~2016.09.25, 第153回福岡産科婦人科学会, 座長(Chairmanship).
2016.09.04~2016.09.04, 第36回産婦人科漢方研究会学術集会, 座長(Chairmanship).
2016.09.01~2016.09.02, 第40回日本産科婦人科栄養・代謝研究会, 座長(Chairmanship).
2016.08.28~2016.08.28, The 27thFUKUOKA INTERNATIIONAL SYMPOSIUM ON PEDIATRIC/MATERNAL-CHILD HEALTH RESEARCH, 座長(Chairmanship).
2016.07.23~2016.07.24, 第26回日本サイトメトリー学会学術集会, 座長(Chairmanship).
2016.07.19~2016.07.19, 婦人科癌分子標的治療セミナー, 座長(Chairmanship).
2016.07.08~2016.07.10, 第58回日本婦人科腫瘍学会学術講演会, 座長(Chairmanship).
2016.07.05~2016.07.05, 福岡産婦人科勤務医会(火曜会), 座長(Chairmanship).
2016.05.24~2016.05.26, 第53回日本小児外科学会学術集会, 司会(Moderator).
2016.05.21~2016.05.22, 第73回九州連合産科婦人科学会・第67回九州ブロック産婦人科医会, 座長(Chairmanship).
2016.04.21~2016.04.24, 第68回日本産科婦人科学会学術講演会, 座長(Chairmanship).
2016.04.21~2016.04.24, 第68回日本産科婦人科学会学術講演会, 会長特別企画:Stump the Professors~教授陣と知恵くらべ~ :教授陣.
2016.03.10~2016.03.10, 静脈血栓塞栓連携セミナー, 座長(Chairmanship).
2016.03.05~2016.03.06, The 55thAnnual Congress & The 5th International Symposium of Taiwan Association of Obstetrics and Gynecology, 座長(Chairmanship).
2016.02.16~2016.02.16, 福岡産婦人科セミナー, 座長(Chairmanship).
2016.01.29~2016.01.29, 九州大学産婦人科研究会, 座長(Chairmanship).
2016.01.24~2016.01.24, 第152回福岡産科婦人科学会, 座長(Chairmanship).
2016.01.23~2016.01.24, 第37回日本エンドメトリオーシス学会, 座長(Chairmanship).
2015.11.28~2015.11.29, 第38回日本産婦人科手術学会, 座長(Chairmanship).
2015.11.05~2015.11.06, 第33回日本絨毛性疾患研究会, 座長(Chairmanship).
2015.10.08~2015.10.10, 第74回日本癌学会学術総会, 座長(Chairmanship).
2015.10.03~2015.10.03, 第22回遺伝性疾患に関する出生前診断研究会, 座長(Chairmanship).
2015.09.06~2015.09.06, The 26thFUKUOKA INTERNATIIONAL SYMPOSIUM ON PEDIATRIC/MATERNAL-CHILD HEALTH RESEARCH.
2015.09.10~2015.09.12, 第55回日本産科婦人科内視鏡学会学術講演会, 座長(Chairmanship).
2015.08.07~2015.08.09, 第57回日本婦人科腫瘍学会学術講演会, 座長(Chairmanship).
2015.07.10~2015.07.12, 第51回日本周産期・新生児医学会学術集会, 座長(Chairmanship).
2015.07.04~2015.07.04, 第2回卵巣癌分子標的治療セミナー, 座長(Chairmanship).
2015.06.24~2015.06.24, 女性の健康寿命を考える会, 座長(Chairmanship).
2015.06.06~2015.06.07, 第72回九州連合産科婦人科学会・第66回九州ブロック産婦人科医会, 座長(Chairmanship).
2015.03.01~2015.03.01, 第21回日本産科婦人科乳腺医学会, 座長(Chairmanship).
2015.02.21~2015.02.21, 第3回婦人科がんバイオマーカー研究会学術集会, 座長(Chairmanship).
2015.02.12~2015.02.12, 九州大学産婦人科研究会, 座長(Chairmanship).
2015.02.01~2015.02.01, 第150回福岡産科婦人科学会, 座長(Chairmanship).
2014.12.08~2014.12.08, 女性アスリート診療のための講習会, 座長(Chairmanship).
2014.12.06~2014.12.06, 第1回日本婦人科腫瘍学会研修会, 座長(Chairmanship).
2014.12.03~2014.12.03, 九州HPVセミナー2014, 座長(Chairmanship).
2014.12.02~2014.12.02, 福岡産婦人科セミナー, 座長(Chairmanship).
2014.11.21~2014.11.21, 卵巣癌分子標的治療セミナー, 座長(Chairmanship).
2014.10.31~2014.10.31, 第41回福岡周産期懇話会, 座長(Chairmanship).
2014.10.03~2014.10.04, 第22回日本胎盤学会学術集会, 座長(Chairmanship).
2014.09.25~2014.09.27, 第73回日本癌学会学術総会, 座長(Chairmanship).
2014.08.30~2014.08.31, 第32回日本ヒト細胞学会学術集会, 座長(Chairmanship).
2014.07.31~2014.07.31, 福岡産婦人科セミナー, 座長(Chairmanship).
2014.07.17~2014.07.19, 第56回日本婦人科腫瘍学会学術講演会, 座長(Chairmanship).
2014.06.19~2014.06.19, Dinagest研究会, 開会の挨拶.
2014.05.24~2014.05.25, 第71回九州連合産科婦人科学会・第65回九州ブロック産婦人科医会 ワークショップ, 座長(Chairmanship).
2014.04.18~2014.04.20, 第66回日本産科婦人科学会学術講演会 ランチョンセミナー「マイクロ波子宮内膜アブレーションの基礎とoffice gynecology での実際」, 座長(Chairmanship).
2014.04.18~2014.04.20, 第66回日本産科婦人科学会学術講演会 シンポジウム(腫瘍)「難治性卵巣癌の克服を目指して」, 座長(Chairmanship).
2013.08.31~2013.08.31, 第24回福岡国際母子総合研究シンポジウム(FISP/M), 座長(Chairmanship).
2014.02.23~2014.02.23, 第16回産婦人科MEセミナー(西日本), プランナー.
2014.02.22~2014.02.22, 第6回日本ロボット外科学会, 座長(Chairmanship).
2014.02.07~2014.02.08, 日本周産期・新生児医学会学術集会 第32回周産期学シンポジウム, 座長(Chairmanship).
2014.01.25~2014.01.26, 第35回日本エンドメトリオーシス学会, 座長(Chairmanship).
2013.10.25~2013.10.26, 第21回日本胎盤学会学術集会・第31回日本絨毛性疾患研究会, 座長(Chairmanship).
2013.09.27~2013.09.27, 第36回福岡周産期懇話会, 座長(Chairmanship).
2012.09.01~2013.09.01, 第33回産婦人科漢方研究会学術集会, 座長(Chairmanship).
2013.08.29~2013.08.30, 第37回日本産科婦人科栄養・代謝研究会, 座長(Chairmanship).
2013.06.22~2013.06.23, 第23回日本サイトメトリー学会学術集会, 座長(Chairmanship).
2013.05.10~2013.05.12, 第65回日本産科婦人科学会学術講演会, 座長(Chairmanship).
2013.04.19~2013.04.19, 福岡県再発卵巣癌化学療法学術講演会, 座長(Chairmanship).
2008.04, 第60回日本産科婦人科学会学術講演会, 座長(Chairmanship).
2003.06, 日本婦人科腫瘍学会, コメンテーター.
2017.02.26~2017.02.26, 第19回産婦人科MEセミナー, プランナー.
2016.07.23~2016.07.24, 第26回日本サイトメトリー学会学術集会, 学会長.
2016.02.07~2016.02.07, 第18回産婦人科MEセミナー(西日本), プランナー.
2015.10.03~2015.10.03, 第22回遺伝性疾患に関する出生前診断研究会, 学会長.
2015.06.06~2015.06.07, 第72回九州連合産科婦人科学会・第66回九州ブロック産婦人科医会, 会長.
2015.02.21~2015.02.21, 第3回婦人科がんバイオマーカー研究会学術集会, 会長.
2015.02.08~2015.02.08, 第17回産婦人科MEセミナー(西日本), プランナー.
2013.08.31~2013.08.31, 第24回福岡国際母子総合研究シンポジウム(FISPM)・第11回市民公開講座[産科婦人科], 開催.
学会誌・雑誌・著書の編集への参加状況
2019.01, Cancer Science, 国内, 編集委員.
2015.06, The Journal of Obstetrics & Gynecology Research, 国内, Editor-in-Chief.
2015.01, 女性と健康の百科事典(Women and Health 2nd Edition), 国内, 編集幹事.
2012.04, International Journal of Clinical Oncology(IJCO:日本癌治療学会), 国内, 編集委員.
2010.04~2013.03, The Journal of Obstetrics & Gynecology Research(日本産科婦人科学会英文雑誌), 国内, 編集委員.
学術論文等の審査
年度 外国語雑誌査読論文数 日本語雑誌査読論文数 国際会議録査読論文数 国内会議録査読論文数 合計
2015年度      
2014年度      
2013年度      
2008年度      
2003年度      
2002年度      
2001年度      
その他の研究活動
海外渡航状況, 海外での教育研究歴
The Radisson Hotel, Nepal, 2018.06~2018.06.
受賞
The FIGO Awards in Recognition of Female Obstetricians/Gynaecologists, FIGO(International Federation of Gynecology and Obstetrics, 2021.08.
高得点演題グットプレゼンテーション賞, 日本産科婦人科学会総会, 2007.04.
婦人科骨粗鬆症研究会学術集会奨励賞, 婦人科骨粗鬆症研究会, 2006.11.
国際ソロプチミストMD奨励賞, 公益財団法人ソロプチミスト日本財団, 1999.05.
日本医師会医学研究助成, 日本医師会, 1998.10.
研究資金
科学研究費補助金の採択状況(文部科学省、日本学術振興会)
2005年度~2007年度, 基盤研究(B), 代表, 子宮体癌の発癌機構の解明と治療法の開発(エストロゲン依存性腫瘍としての性質の解析と癌幹細胞の同定).
科学研究費補助金の採択状況(文部科学省、日本学術振興会以外)
2018年度~2020年度, 厚生労働科学研究費補助金 (厚生労働省), 分担, 小児期から移行期・成人期を包括する希少難治性慢性消化器疾患の医療政策に関する研究.
共同研究、受託研究(競争的資金を除く)の受入状況
2020.05~2022.06, 代表, キイトルーダ点滴静注 使用成績調査(結腸・直腸癌以外のMSI-High固形癌).
寄附金の受入状況
2020年度, ゼリア新薬工業株式会社, 奨学寄附金/研究課題「子宮内膜老化機構の解明」.
2020年度, 武田薬品工業株式会社, 奨学寄附金/研究課題「婦人科癌の進展における三量体GタンパクGα₁₃の機能解析」.
2020年度, 第一三共株式会社, 奨学寄附金/研究課題「子宮体癌細胞の上皮間葉移行・浸潤能と代謝調整機構との関係性の解明」.
2020年度, 中外製薬株式会社, 奨学寄附金/研究課題「子宮体癌細胞の上皮間葉移行・浸潤能と代謝調節機構との関係性の解明」.
2020年度, 株式会社ツムラ, 奨学寄附金/研究課題「卵巣癌の発生機構の解明」.
2020年度, あすか製薬株式会社, 奨学寄附金/研究課題「婦人科疾患の新規治療法の開発」.
2020年度, 科研製薬株式会社, 奨学寄附金/研究課題「婦人科悪性腫瘍手術患者の術後静脈血栓症の予知マーカーの同定」.
2019年度, 株式会社ツムラ, 奨学寄附金/研究課題「卵巣癌の発生機構の解明」.
2019年度, 武田薬品工業株式会社, 奨学寄附金/研究課題「婦人科がんの発生・進展におけるDUSP6の関与」.
2019年度, 第一三共株式会社, 奨学寄附金/研究課題「婦人科腫瘍の転移能獲得機構におけるDUSP6の役割」.
2019年度, あすか製薬株式会社, 奨学寄附金/研究課題「産婦人科病の新規治療法の開発」.
2019年度, バイエル薬品株式会社, 奨学寄附金/研究課題「子宮体がん・卵巣がんにおけるDUSP6遺伝子の機能解析」.
2019年度, 中外製薬株式会社, 奨学寄附金/研究課題「婦人科がんの転移・浸潤機構の解明」.
2019年度, ファイザー株式会社, 奨学寄附金/研究課題
1)婦人科腫瘍の発生・進展機構に関する基礎的研究と新規治療法の開発に関する研究活動
2)生殖機能向上の基礎的研究と発生異常の解析に関する研究活動
3)がんゲノム医療と出生前診断への体制の確立.
2019年度, 大鵬薬品工業株式会社, 奨学寄附金/研究課題「子宮体癌幹細胞分離法の開発」.
2019年度, 公益財団法人日母おぎゃー献金基金, おぎゃー献金研究費助成金「孤発性の重症胎児発育不全とその胎盤におけるミトコンドリア異常との関係に関する研究」.
2018年度, エーザイ株式会社, 奨学寄附金/研究課題「子宮体癌細胞における細胞外基質蛋白SPARCの機能解析」.
2018年度, あすか製薬株式会社, 学術研究助成費/研究課題「産婦人科病の新規治療法の開発」.
2018年度, 塩野義製薬株式会社, 奨学寄附金/研究課題「 胎盤の線維化に着目した妊娠高血圧症候群の病態解明に関する研究」「子宮内膜の老化に関与する遺伝子の同定」.
2019年度, 武田薬品工業株式会社, 研究支援/研究課題「婦人科がん幹細胞のバイオマーカーの探索と機能解析」.
2018年度, 株式会社ツムラ, 研究助成金/研究課題「卵巣癌の発生機構の解明」.
2018年度, MSD株式会社, 奨学寄附金/研究課題「がん幹細胞維持機構の解明」.
2018年度, 中外製薬株式会社, 奨学寄附金/研究課題「婦人科がん発生機構の解明」.
2018年度, 大鵬薬品工業株式会社, 奨学寄附金/研究課題「子宮体癌におけるDUSP6遺伝子の機能解析」.
2018年度, 公益財団法人日母おぎゃー献金基金, おぎゃー献金研究助成金
「孤発性の重症胎児発育不全とその胎盤におけるミトコンドリア異常との関係に関する研究」.
2017年度, あすか製薬株式会社, 研究助成金/「婦人科がんの病態解明・治療法の開発」.
2017年度, 塩野義製薬株式会社, 奨学寄附金/研究課題「妊娠高血圧症候群の病態解明に関する研究」「着床不全の病態解明に関する研究」.
2017年度, 武田薬品工業株式会社, 研究支援/研究課題「婦人科がん幹細胞同定・分離の試み」.
2017年度, 第一三共株式会社, 奨学寄附金/研究課題「婦人科悪性腫瘍周術期における静脈血栓症とD dimer値およびプロテインS活性の関連に関する研究」.
2017年度, MSD株式会社, 奨学寄附金/研究課題「がん幹細胞獲得に関与する遺伝子の同定」.
2017年度, エーザイ株式会社, 奨学寄附金/研究課題「子宮体がん幹細胞同定・分離の試み」
.
2017年度, 協和発酵キリン株式会社, 奨学寄附金/研究課題「がん幹細胞の分離法の開発」.
2017年度, 株式会社ツムラ, 研究助成金/研究課題「卵巣癌の発生機構の解明」.
2017年度, 中外製薬株式会社, 奨学寄附金/研究課題「婦人科がんの発生・進展機構の解明」.
2016年度, 科研製薬株式会社, 奨学寄附金.
2016年度, 塩野義製薬株式会社, 奨学寄附金.
2016年度, 日本イーライリリー株式会社, 奨学寄附金.
2016年度, 武田薬品工業株式会社, 奨学寄附金.
2016年度, MSD株式会社, 奨学寄附金.
2016年度, バイエル薬品株式会社, 奨学寄附金.
2016年度, 中外製薬株式会社, 奨学寄附金.
2016年度, 株式会社ツムラ, 奨学寄附金.
2015年度, 小野薬品工業株式会社, 寄附金「子宮内膜幹細胞と着床との関連」.
2015年度, 塩野義製薬株式会社, 寄附金.
2015年度, 株式会社ツムラ, 寄附金.
2015年度, MSD株式会社, 奨学寄付(学術研究支援)「子宮体がん幹細胞自己複製能の分子機構の解明」.
2015年度, 中外製薬株式会社, 寄附金・研究活動への支援「婦人科がんの進展機構に関する基礎的研究活動」.
2015年度, あすか製薬株式会社, 奨学寄附金.
2015年度, シーメンス・ジャパン株式会社, 奨学寄附金「VTによる胎盤の硬さと発育の相関に関する研究」.
2014年度, 武田薬品工業株式会社, 奨学寄附金「婦人科腫瘍発生機序の解明」.
2014年度, 塩野義製薬株式会社, 寄附金「ターゲット・プロテオーム解析による子宮体癌治療標的分子の同定」.
2014年度, 中外製薬株式会社, 奨学寄附「婦人科がん幹細胞の生物学的特性の解析」.
2014年度, 日本イーライリリー株式会社, 教育・研究助成「子宮体癌細胞の生物学的特性における細胞外基質蛋白SPARCの役割の解析」.
2014年度, 株式会社ツムラ, 寄附金「卵巣癌の発生機構の解明」.
2014年度, あすか製薬株式会社, 奨学寄附金.
2014年度, エーザイ株式会社, 寄附金.
2014年度, ハーゼスト株式会社, 寄附金.
2014年度, 科研製薬株式会社, 寄附金.
2014年度, サノフィ株式会社, 寄附金「婦人科がん幹細胞を標的とした治療開発」.
学内資金・基金等への採択状況
2016年度~2021年度, 運営費交付金・機能強化経費, 代表, 「アジア地域における受胎成長発達医学の高度先端医療・先制医療開発及びグローバル人材育成」.

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